Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf.
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- Ángela Navarrete Rey
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1 Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf. Tratamiento con Erbium YAG Láser Prof. Dr. M. A. Marini, Dra. A. de Baldrich, Dra. C. I. Simionato y col. Act Terap Dermatol 2005; 28: 402 MINICASOS TERAPÉUTICOS Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf. Tratamiento con Erbium YAG Láser Prof. Dr. Mario A. Marini*, Dra. Alejandra de Baldrich**, Dra. Carina I. Simionato**, Prof. Dr. José G. Casas***, Dr. Andrés Bosaleh****, Dr. Francisco Errea***** * PROFESOR TITULAR DE DERMATOLOGÍA. UBA -. JEFE DEL SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. ** MÉDICOS DERMATÓLOGOS. SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. *** PROFESOR TITULAR DE PATOLOGÍA.UBA. JEFE DEL SERVICIO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA. **** FELLOWSHIP DEL SERVICIO DE PATOLOGÍA. ***** JEFE DEL SERVICIO DE CIRUGÍA PLÁSTICA. HOSPITAL BRITÁNICO DE BUENOS AIRES. BUENOS AIRES. ARGENTINA. RESUMEN RESUMO SUMMARY La enfermedad de Darier-White (EDW) es un desorden autosómico dominante, que presenta a nivel cutáneo pápulas hiperqueratósicas localizadas preferentemente en áreas intertriginosas, seborreicas y en cuero cabelludo, así como lesiones palmoplantares, además de afectar mucosas y uñas. En la acroqueratosis verruciforme de Hopf (AVH) se encuentran lesiones papuloides en dorso de manos y queratosis puntiformes en palmas y plantas, indistinguibles clínicamente de la EDW cuando se localizan en esas áreas. Se presentan 2 pacientes con estas entidades y se señala, en una de ellas, la regresión parcial de sus lesiones coincidentemente con la menopausia. Se plantea una alternativa terapéutica con Erbium YAG láser para las lesiones fijas, recalcitrantes, crónicas y pruriginosas. Palabras clave: enfermedad de Darier-White, acroqueratosis verruciforme de Hopf, terapéutica, láseres, erbium yag láser. A doença de Darier-White (EDW) é uma desordem autossômica dominante, que apresenta a nível cutâneo pápulas hiperqueratósicas localizadas preferencialmente em áreas intertriginosas, seborreicas e em couro cabeludo, assim como lesões palmoplantares, além de afetar mucosas e unhas. Na acroceratose verruciforme de Hopf (AVH) encontram-se lesões papuloides em dorso de mãos e queratose puntiformes em palmas e plantas, indistinguíveis clinicamente da EDW/ quando se localizam nessas áreas. Apresentam-se 2 pacientes com estas entidades e se assinala, numa delas, a regressão parcial de suas lesões coincidentemente com a menopausa. Propõe-se uma alternativa terapêutica com erbium YAG laser para as lesões fixas, recalcitrantes, crônicas e pruriginosas. Palavras chave: doença de Darier- White, acroceratose verruciforme de Hopf, terapêutica, lasers, erbium yag laser. Darier-White Disease (DWD) is an autosomal dominant disorder with hiperkeratotic papules in seborrheic and intertrigenous areas. Lesions can develop on the scalp, palms, soles, and in the nails too. Acrokeratosis Verruciformis (Hopf) usually develops papules on the dorsa of the hands and feet, and punctate keratosis on the palms and soles, which are clinically indistinguishable from those of DWD mentioned previously. We present two patients with both diseases and we point out the partial involution of lesions during menopause in one of the cases. We recommend an optional therapeutic treatment for chronic, itchy, recalcitrant lesions with the YAG laser (Erbium). Key words: Darier-White Disease, Acrokeratosis verruciformis, therapy, lasers, Yag laser erbium.
2 INTRODUCCIÓN La enfermedad de Darier-White (EDW) lleva el nombre de los dos autores que la describieron en forma independiente en ,2. Por otra parte, en el año 1930, G. Hopf publicó un cuadro que denominó acroqueratosis verruciforme (AVH) y lo definió como una nueva entidad, que no correspondía a ninguna de las "queratosis" hasta entonces conocidas 3. Ambos desórdenes comparten varias características: la transmisión del defecto en forma autosómica dominante, la mutación del mismo gen (ATP2A2), el compromiso de las uñas, las pápulas verruciformes y la queratodermia palmoplantar, como rasgos casi constantes en ambas dermatosis; por lo que se las correlaciona, considerándolas variantes clínicas de una misma entidad 4,5,6. El propósito de este trabajo, es mostrar 2 pacientes con EDW y AVH, con regresión parcial de sus lesiones de EDW en una de ellas, coincidentemente con la menopausia, y ofrecer un tratamiento alternativo para determinadas manifestaciones clínicas recalcitrantes, fijas, con signosintomatología importante y de evolución crónica, que no respondieron a ninguna terapéutica. Casos Clínicos caso 1: Mujer de 63 años de edad. Antecedentes familiares: ignora si hubo lesiones cutáneas en sus antepasados y tiene sus dos hijas con enfermedad de Darier-White. Antecedentes de enfermedad actual: Comenzó a partir de los dos años de edad con lesiones papuloides en cuero cabelludo que con los años adquirieron superficie áspera. Estas lesiones progresaron formando placas cubiertas por escamocostras grasosas en la zona frontal, retroauricular y temporal, que con el Foto 2: Histopatología: Marcada hiperqueratosis asociada a hipergranulosis, papilomatosis y acantosis suprabasal con celulas disqueratósicas Foto 1: Caso 1: Pretratamiento. tiempo se hicieron hiperqueratósicas, acompañadas de prurito y excoriaciones por acción del rascado. Durante la adolescencia se expandieron a tórax anterior y zonas mamarias. Refiere exacerbaciones tanto estivales, con eritema y prurito como durante la época menstrual. En zona dorso lumbar media desarrolló pápulas hiperqueratósicas, de aspecto sucio, muy pruriginosas, que se agminaban en una placa con disposición romboidal. Durante la juventud, presentó en dorso de manos lesiones papuloides, de color piel normal o ligeramente parduscas y en ambas palmas hiperqueratosis con un patrón puntiforme, que interrumpían los dermatoglifos en zona de pulpejos. Las uñas adoptaron estriaciones longitudinales blancas y rojas con desaparición de la lúnula, fragilidad con rotura en "V" del borde libre de la uña e hiperqueratosis subungular de algunos dedos. La mucosa bucal nunca estuvo afectada. Después de la menopausia se constató la involución casi total de las lesiones cutáneas de cabeza, cuello y tórax. Enfermedad actual: elementos papuloides hiperqueratósicos y escamocostrosos de disposición romboidal en zona dorso lumbar (Foto 1), muy pruriginosos; lesiones papuloides en dorso de manos y palmas. Estudios complementarios: Biopsia de piel de tronco: diagnóstico: Enfermedad de Darier-White. (Foto 2) Foto 3: Caso 1: Postratamiento.
3 MINICASOS TERAPÉUTICOS Biopsia de piel de dorso de mano: Acroqueratosis coexistente con rasgos de enfermedad de Darier. Diagnóstico: Enfermedad de Darier- White y Acroqueratosis Verruciforme de Hopf. Tratamiento: Cremas polivalentes y emolientes con queratolíticos suaves. Se le indicó durante 2003, tratamiento de las lesiones recalcitrantes lumbosacras, pruriginosas, con Erbium YAG láser, 9 joules por cm 2, 4 pases, con muy buena evolución: mejoría clínica de las lesiones y desaparición de la molesta sintomatología. (Foto 3) caso 2: LR, 28 años, sexo femenino. Hija del caso 1. Antecedentes familiares: Madre y hermana con la misma genodermatosis. Antecedentes de enfermedad actual: Comenzó en la adolescencia con lesiones papuloides y verrugosas confluentes en zona frontal, temporal y retroauricular que progresaron extendiéndose a tronco, hasta adoptar la configuración actual. En los veranos, con el calor o el sol, las lesiones queratósicas de las zonas intertriginosas presentaban eritema, prurito y una secreción maloliente, que perturbaban su actividad diaria. Enfermedad actual: En el examen físico presenta en área de implantación pilosa frontal, temporal y retroauricular lesiones papuloides y verrugosas que se funden en placas, cubiertas por escamocostras pardoamarillentas, láminas de aspecto grasoso. Estos elementos también están presentes en región supraclavicular, submamaria, abdominal, inguinal y dorsolumbar. En la franja que va desde los pliegues submamarios hasta el abdomen medio, los elementos papuloides adoptan un aspecto hipertrófico con eritema, escamocostras amarillentas y excoriaciones por rascado. (Foto 4) En manos las lesiones son papuloides, pequeñas, sin escamas, comprometen el dorso de los dedos y del metacarpo. Las palmas exhiben hiperqueratosis punteada y las uñas líneas blancas y rojas longitudinales adyacentes, con el típico aspecto de bandera, con ausencia de lúnula, rotura del borde libre de uña en "V" e hiperqueratosis subungular. No hay lesiones mucosas. Estudios complementarios: Biopsia de piel: Se observa piel con acantosis, hiperqueratosis con paraqueratosis focal en columnas con cuerpos apoptóticos, cuerpos redondos y extensas áreas de acantólisis. Diagnóstico: Enfermedad de Darier- White. Tratamiento: La paciente fue tratada con cremas polivalentes, antibióticos orales y acitretín, obteniendo resultados favorables temporarios. Se propone tratamiento con Erbium Yag láser de los elementos pruriginosos en pliegues submamarios, que suelen impetiginizarse y son de gran preocupación para la paciente, a una intensidad de 9 joules por cm 2, 4 a 5 pases. Presentó dolor y supuración de las lesiones durante el proceso reparativo post láser, sin remisión de las lesiones. (Foto 5) COMENTARIOS Se ha discutido si la EDW y la AV son enfermedades separadas o forman parte de un mismo proceso patológico 7, 8, 9. Así como existen familias con un pedigree de manifestaciones exclusivas de AV, se encuentran también otras, cuya cronología muestra que clínicamente evolucionan de la AV a la EDW 7, 8, 9, 10. Foto 4: Caso 2: Pretratamiento. Foto 5: Caso 2: Postratamiento.
4 Es llamativo que las series de EDW pura, presenten lesiones papuloides verrugosas acrales indistinguibles clínica e histológicamente de la AV 4. La EDW tiene una prevalencia estimada en 1/ a 1/ de la población en USA y 1/ a 1/ en Reino Unido 11,12, y compromete por igual a ambos sexos 13. En la AVH las mujeres son afectadas 2 veces más frecuentemente que los hombres 14. La edad de aparición de ambas patologías es a partir de la primera o segunda década de la vida, aunque existen casos desde el nacimiento o durante los primeros meses de vida 11,12,14. Si bien hay pacientes con EDW esporádicos que representan mutaciones nuevas, el patrón de herencia es autosómico dominante sin saltear generaciones 11. Existe variación en el fenotipo entre y dentro de cada generación familiar, siendo imposible predecir la severidad de la enfermedad en cada integrante de la familia. Meyer y Niedelman, en 1947 y en 1962, demostraron el patrón autosómico dominante de la AVH 15, 16. La EDW está relacionada con el cromosoma 12 q , sin evidencia de heterogeneidad de locus. Se han estudiado familias de pacientes con esta enfermedad, llegándose a reducir a 1cM (entre D12S1339 y D12S2263) el tamaño de la región crítica para la enfermedad de Darier. Se han identificado 12 genes en esta zona. Uno de ellos, el ATP2A2 codifica el SERCA2 (Sarco endoplasmic reticulum Ca2- ATPASA isoform 2), una bomba que tiene la función primordial de dar señales de calcio intracelular. El ATP2A2 se expresa en los queratinocitos y se ha encontrado mutado en pacientes con EDW esporádica y heredada. Junto con el SERCA1 y el SERCA3 (codificados por el ATP2A1 y el ATP2A3) la bomba SERCA acopla la hidrólisis del ATP con el transporte de calcio a través de las membranas. Mantiene bajo el calcio citosólico transportando el Ca2 del citosol a la luz del retículo sarcoendoplásmico. El calcio citosólico tiene un importante papel en el desarrollo de las uniones epiteliales y en la diferenciación celular. La unión de los desmosomas en células epiteliales "in vitro", se inicia con un aumento del Ca2 extracelular pero las variaciones del Ca2 intracelular también serían importantes en la adhesión celular. Se especula que en los pacientes con EDW se expresarían señales de calcio alteradas en las células epidérmicas a partir de oscilaciones del calcio citosólico. Esto gatillaría una cascada de eventos que involucrarían a la fosforilación de proteínas blanco, la regulación de la transcripción genética o el transporte de proteínas desmosómicas, que daría lugar a una unión desmosómica dañada o un anclaje alterado de filamentos de citoqueratina en la placa desmosómica 5, 17. Dhitavat y col. 6 demostraron que un varón con historia familiar de 6 generaciones con AV (y sin manifestaciones de EDW) presentaba una mutación (missence) del gen ATP2A2 que codifica la bomba SERCA2, hecho ya comprobado en la EDW. Postularon que la EDW y la AV serían alelos. Las manifestaciones clínicas de la EDW se caracterizan por una erupción papulosa, queratósica, pruriginosa, de distribución simétrica en regiones seborreicas de tronco, cuero cabelludo, pliegues nasolabiales, frente, cuello, fosa supraclavicular y pabellones auriculares. Pocos pacientes refieren dolor sobre las mismas. Las lesiones pueden agruparse, formando placas que se cubren de escamocostras, con aspecto sucio y de color amarilllo a pardo. En los pliegues axilares, submamarios y especialmente en región inguinal, las placas suelen confluir formando masas verrugosas hipertróficas, de olor desagradable y son pruriginosas, generalmente secundarios a sobreinfección bacteriana, observándose esta complicación en particular durante los meses de verano 4, 18. También se han presentado pacientes de EDW con lesiones hemorrágicas acrales y otros con manifestaciones vesicoampollares 4, 19, 20. Desde que en el año 1906 se describió la forma localizada de EDW, se han publicado formas zosteriformes, lineales, segmentarias, unilaterales e incluso nevo acantolítico disqueratósico (nevo epidérmico) 21. Actualmente predomina la idea de que el término de nevo epidérmico debe ser reemplazado ante la evidencia de un mosaicismo genético. Se ha propuesto el concepto de EDW segmentaria a las manifestaciones que siguen las líneas de Blaschko 22, 23, 24, 25. Las uñas están afectadas casi constantemente, observándose estrías longitudinales rojas y blancas desde la matriz cruzando la lúnula, desaparición de la lúnula, fragilidad, hiperqueratosis subungular, surcos longitudinales y la característica rotura del borde libre de la uña en "V" 18. Las lesiones se exacerban con el calor, el estrés, la falta de higiene, la exposición solar y se comprobó el aumento de las áreas afectadas con altas dosis de UVB 26. En la serie de 163 pacientes de EDW, Burger y Wilkinson 12, observaron que luego de los 50 años de edad, la enfermedad fluctuaba en severidad, 31% informó mejoría y un 38% empeoró con el transcurso del tiempo. La influencia hormonal es notoria en nuestro caso 1, donde después de la menopausia gran parte de las lesiones remitieron. Numerosos estudios clínicos han comunicado la asociación de la EDW con varias patologías neuropsiquiátri-
5 MINICASOS TERAPÉUTICOS cas, que incluyen trastornos del carácter, esquizofrenia, desórdenes bipolares, epilepsia, encefalopatía lenta progresiva y retardo mental 17, 27, 28. También está señalado el compromiso ocular en algunos pacientes, observándose queratinización focal del limbo conjuntival y engrosamiento difuso de la membrana basal del epitelio corneal 29. En el otro polo del espectro, la AVH se expresa con múltiples pápulas pequeñas, ligeramente castañas, que simulan verrugas planas, asintomáticas, que se disponen en mosaico y exageran el cuadriculado normal de la piel. Tiene una distribución simétrica, compromete principalmente dorso de manos y pies, y puede afectar también dedos, antebrazos, muñecas, y piernas 14. En la zona palmar y plantar se describen como un punteado blanquecino, asintomático. Las uñas están frecuentemente afectadas, con adelgazamiento de la lámina, hiperqueratosis subungueal, paroniquia, estriaciones longitudinales y fragilidad 15. Desde el punto de vista histopatológico, los rasgos típicos de la EDW consisten en disqueratosis con formación de cuerpos redondos y granos, acantólisis suprabasal con producción de lagunas y proliferación de papilas en su interior (vellosidades), además de papilomatosis, hiperqueratosis y acantosis 30. En la AVH encontramos hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis. Ligera papilomatosis, asociada a elevaciones circunscripta de la epidermis semejando "capiteles de iglesias" 30. En relación al tratamiento, los principios básicos son la observación estricta de una buena higiene personal, evitar los factores agravantes, como la exposición solar y la transpiración excesiva; implementar el uso de protectores solares, emolientes y vestimenta de algodón. Con respecto al manejo de los pacientes con enfermedad de severidad media, los retinoides tópicos son una alternativa terapéutica, estando limitado su uso por la irritación local que suelen producir. Los corticoides tópicos de baja y moderada potencia asociados o no a antibióticos, pueden controlar las lesiones inflamadas, pero el impacto del uso prolongado de los mismos en el sitio de aplicación es relativamente desalentador. La crioterapia y el 5-fluoruracilo al 1% local son recomendados para aquellas lesiones que no se encuentran inflamadas. Por otro lado, el calcipotriol tópico no ha mostrado buenos resultados terapéuticos 31. En caso de sobreinfecciones, son útiles en esos períodos, las sustancias antisépticas como el agua blanca (subacetato de plomo al 2%), las cremas polivalentes y los antibióticos sistémicos como la cefalexina para mejorar el cuadro infeccioso, el prurito y el olor característico de las lesiones infectadas, sin cambiar el curso de la enfermedad 4. Sin embargo, aquellos pacientes con enfermedad severa, necesitan de tratamientos sistémicos. El acitretrín y la isotretinoína suelen usarse con buenos resultados transitorios. La dosis recomendada es de 0,5 a 1 mg/kg de peso, durante varios meses para observar resultados satisfactorios. La mejoría en el olor característico de las lesiones que presentan estos pacientes, se debería tanto a la reducción de la queratinización como a un cambio concomitante en la flora bacteriana. El uso de estas drogas se encuentra limitado por su toxicidad, pudiendose observar efectos adversos como el desarrollo de hiperostosis, y su conocido potencial teratogénico 31, 32. Es necesario el monitoreo hematológico y radiográfico antes y durante el tratamiento y el control anticonceptivo. Para las lesiones de EDW en donde los folículos pilosos son rudimentarios se ha visto buen resultado con el uso de la dermabrasión 33. La ciclosporina a una dosis de 3 mg/kg de peso al día, ha mostrado mejorar el cuadro de eccematización de la enfermedad de EDW que no había respondido a tratamientos tópicos y sistémicos 34. Existen otros pacientes tratados con terapia fotodinámica, con ácido 5 aminolevulínico con resultados variables 35. El Erbium YAG láser mostró ser eficaz por su alta selectividad, aún en áreas críticas del cuerpo donde la dermabrasión puede ser imposible de realizar o donde el daño térmico del láser de CO2 o la electrodisecación, tienen un alto riesgo de formación de cicatrices hipertróficas. Cabe destacar, que no se ha visto el desarrollo de queloides con el tratamiento con Erbium YAG láser 36, 37. Nuestras dos pacientes recibieron la misma terapéutica con Erbium YAG láser a 9 joules por cm 2 (4-5 pases). La primera de ellas (caso 1), recibió dicha dosis por presentar lesiones dorso lumbares muy pruriginosas, escamocostrosas, hipertróficas. Tuvo buena tolerancia al tratamiento, no acusó dolor ni tuvo complicaciones en el postoperatorio. Se obtuvieron buenos resultados, disminuyeron las lesiones papuloides costrosas y remitió el prurito en la zona, sin recidivas en los controles subsiguientes, a casi 2 años de seguimiento. La segunda paciente (hija de la anterior), recibió el tratamiento en un brote supurativo de sus lesiones submamarias. A pesar de indicarse cobertura antibiótica tuvo dolor y molestias posteriores al tratamiento, cicatrización prolongada, supuración y pobre resultado terapéutico. Se concluye que el tratamiento con Erbium YAG láser es efectivo en aquellas lesiones fijas, crónicas, recalcitrantes, con buena respuesta sintomática y aceptables resultados cosméticos y no así en aquellas con exacerbación aguda, pápulopustulosa tal como ocurrió en nuestro caso dos.
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