Que consideraciones hemos de tener en cuenta en el tratamiento del linfoma de Hodgkin en los niños y adolescentes?

Transcripción

1 Que consideraciones hemos de tener en cuenta en el tratamiento del linfoma de Hodgkin en los niños y adolescentes? I ZBRIO TXTXIPIA l Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia clonal derivada de los linfocitos B del centro germinal que afecta a los ganglios linfáticos y al sistema linfático. s uno de los tumores con mayor tasa de curación en la infancia y adolescencia, con una supervivencia estimada a los 5 años del 95% que disminuye con el tiempo debido a mortalidad tardía secundaria a complicaciones derivadas del tratamiento. PIDMIOLOGÍA La incidencia de casos/ habitantes/año. Tiene una distribución por edades bimodal. l primer pico ocurre entorno a los 20 años y el segundo en pacientes mayores de 50 años de edad. n los países desarrollados, el pico inicial ocurre antes de la adolescencia. s más frecuente en varones salvo en niños de entre en la cual existe una ligero predominio de mujeres. Supone un 6% de los cánceres de la infancia, siendo la incidencia mayor entre adolescentes de entre años (29 casos por millón de habitantes/año). Si comparamos la incidencia infantil respecto a la de los adolescentes, los niños con edades entre 10-14, 5-9 y 0-4 años, tienen una incidencia tres, ocho y treinta veces menor respecto a la incidencia en adolescentes. MANIFSTACIONS CLINICAS l 80% de los pacientes presentan adenopatías laterocervicales o supraclaviculares indoloras. l 75% de los adolescentes o jóvenes adultos tienen afectación mediastínica; en cambio sólo el 35% de los niños tiene afectación mediastínica, que puede ser asintomática o provocar tos, disnea u ortopnea. ntorno al 15-20% presentan afectación extranodal a distancia, siendo los órganos más frecuentemente afectos el pulmón, hígado, hueso y médula ósea. Algunos pacientes (25%) presentan síntomas constitucionales que incluyen fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, anorexia y prurito. Factores pronósticos: Los siguientes factores pre-tratamiento han mostrado pronóstico adverso en más de un estudio: nfermedad avanzada Síntomas B nfermedad Bulky Afectación extranodal levación de VSG Leucocitosis ( 11.5 x 10^9/L) Anemia (Hb<11 g/dl) Varón La respuesta precoz al tratamiento tiene valor pronóstico y se está estudiando dentro de ensayos clínicos. l PT se está empleando como método de evaluación de dicha respuesta en niños. CLASIFICACIÓN La clasificación de la OMS divide el LH en 2 tipos: LH clásico (95% de los

2 casos) y el LH de predominio linfocítico nodular (5% de los casos). l LH clásico incluye los subtipos: esclerosis nodular (60-70%), celularidad mixta (20-30%), depleción linfoide (< 1%) y rico en linfocitos (5%). l tipo esclerosis nodular supone un 55% del LH en niños. La celularidad mixta es más frecuente en niños que en adolescentes y adultos (20% en niños menores de 10 a). n el LH clásico las células tumorales son las células de Reed-Sternberg (RS) y sus variantes (célula de Hodgkin y célula lacunar) y suponen una minoría (1% de la celularidad total) dentro de un fondo celular inflamatorio no tumoral constituido por linfocitos, histiocitos, eosinófilos y células plasmáticas. La célula de RS ha perdido la mayoría de los marcadores B (CD20, CD79a, CD45) y expresan CD30+ y CD15+. n el LH de predominio linfocítico nodular (LHPLN) la célula tumoral es la célula L-H, mononuclear, con un núcleo lobulado (popcorn cell) con fenotipo de células B de centro germinal. xpresa CD20, CD79a, bcl-6 y CD45, pero no CD15 ni CD30. Los pacientes pediátricos (<20a) con LHPLN tienen mejor pronóstico que los pacientes adultos. Las recaídas tardías a >10a son frecuentes. La mortalidad tardía en este subtipo suele ser debida a complicaciones del tratamiento y segundas neoplasias. Por ello en este subtipo es especialmente importante adecuar el tratamiento de QT y RT. DIAGNOSTICO Y STADIAJ Anamnesis (síntomas sistémicos): Se consideran síntomas B (tienen valor pronóstico): fiebre >38ºC, pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses, sudoración nocturna. Se consideran síntomas constitucionales sin valor pronóstico: prurito, dolor a nivel de adenopatías inducida por el alcohol. xamen físico: examen de todos los territorios ganglionares (incluido anillo de Waldeyer) studios de Laboratorio: Hemograma, VSG, PCR, bioquímica hepática, función renal y LDH Pruebas de imagen: Rx de Tórax, TAC y PT Históricamente la enfermedad tipo Bulky, especialmente el Bulky mediastínico, se incorpora como factor pronóstico de cara al tratamiento y se asocia a un mayor riesgo de recaída local. La definición de Bulky varía en el tiempo y según los protocolos empleados. n los protocolos norteamericanos la Rx de Tórax se sigue empleando, ya que la definición de Bulky se basa en una masa que engloba >33% del diámetro transverso del mediastino. n cambio el uronet-pediatric Lymphoma Group define la masa mediastínica por TAC cuando la masa es 200 ml. La Guía de imagen en linfomas malignos (Lugano 2014) define Bulky, cuando la masa es 10cm por TAC. La afectación Bulky periférica (no mediastínica) se define en los protocolos Norteamericanos como una masa 6cm y en los uropeos como un volumen >200mL. A diferencia del Bulky mediastínico, la afectación Bulky en otras localizaciones no se ha empleado para estratificar el tratamiento. La afectación linfomatosa por TAC se considera cuando existen adenopatías >2 cm en niños. Las adenopatías entre 1-2cm se consideran linfomatosas cuando son parte de un conglomerado

3 adenopático o muestran captación por PT. l PT/TAC es recomendable al diagnóstico como estudio de extensión. Modifica el estadio en un 15-20% de los casos, con impacto en el tratamiento en el 5-15% de los casos. Tiene una sensibilidad y especificidad del 96.9 y 99.7%, respectivamente con ciertas limitaciones en niños debido al rebote tímico que puede aparecer tras el tratamiento y a la captación en tejidos normales (grasa parda y musculatura cervical). Siempre que sea posible el diagnóstico se debe de basar en una biopsia de una adenopatía. La biopsia con aguja gruesa guiada por imagen puede ser útil en aquellos casos de ausencia de adenopatías periféricas biopsiables (adenopatías intratorácicas, intraabominales). La afectación de médula ósea (MO) es bastante infrecuente en niños. Un meta análisis reciente muestra un alta sensibilidad (96.9%) y especificidad (99.7%) para detectar afectación de MO por PT/TAC y por tanto muchos grupos emplean el PT/TAC como método de estadiaje, obviando la realización de una maniobra cruenta como la biopsia de MO. l estadiaje se basa en la Clasificación de Ann Arbor. STRATIFICACIÓN D RISGO: Tras el diagnóstico y estadiaje, los pacientes se clasifican en diferentes grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de pacientes en riesgo bajo, intermedio o alto varía según los diferentes grupos pediátricos (Figura 1). Figura 1.stratificación de Riesgo Grupo de estudio Riesgo IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB AHOD Bajo COG AHOD Intermedio X X AHD Alto TG1 - Bajo uronet-phl-c1* TG2 - Intermedio TG3 - Alto TL1 - Bajo uronet-phl-c2 TL2 - Intermedio TL3 - Alto Pediatric Hodgkin Consortium HOD99/HOD08 - Bajo <3ns

4 HOD05 - Intermedio mx mx HOD99/HLHR13 - Alto Figura 1. Variaciones en la estratificación de riesgo entre los grupos y protocolos pediátricos de LH., extensión extranodal ; X, enfermedad bulky (periférico >6 cm y bulky mediastínico); mx, bulky mediastínico ( 0.33 del ratio mediastínico/torácico); ns, nodal site; TG, treatment group; TL, treatment level;, risk factors: velocidad de sedimentación globular(vsg) 30 mm/h y/o bulky 200 ml. (*) uronet-phl-c1 2012: Low-risk (TG1) pacientes con VSG 30 mm/h y/o bulky 200 ml se trataban en TG2 (intermediate risk) TRATAMINTO Recientemente los protocolos pediátricos y de adolescentes utilizan combinaciones diferentes a la de ABVD empleada en los adultos y buscan obviar la RT en aquellos pacientes de bajo riesgo y con respuesta precoz al tratamiento. Para reducir la toxicidad gonadal y aumentar la actividad antineoplásica, algunos regímenes incorporan etopósido y ciclofosfamida en vez de procarbacina y bleomicina (regímenes ABV-PC y DBV). l objetivo es emplear dosis acumuladas menores de antraciclinas, alquilantes y bleomicina y por tanto disminuir la incidencia de complicaciones tardías sin comprometer la supervivencia. Los efectos tardíos más prevalentes y temidos son el cáncer de mama en mujeres y la cardiotoxicidad. No existen estudios prospectivos que comparen la eficacia y toxicidad de los protocolos pediátricos respecto a los protocolos de adultos. n general los protocolos pediátricos emplean dosis y campos menores de RT (15-25 Gy e involved or node field). Conclusiones: Los protocolos pediátricos y de adolescentes abordan el tratamiento de pacientes <25 años con Linfoma de Hodkgin con el objetivo de adaptar el tratamiento al riesgo: o Disminuyendo el tratamiento en aquellos pacientes con respuesta precoz o Omitiendo la radioterapia l objetivo es emplear dosis acumuladas menores de quimioterapia y radioterapia y por tanto disminuir la incidencia de complicaciones tardías sin comprometer la supervivencia. BIBLIOGRAFIA 1- National Cancer Institute. Childhood Hodgkin Lymphoma treatment for health professionals (PDQ) Mauz-Körholz C et al. Pediatric Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2015(27): Hudson MM et al. Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 2012;58(3): Muller et al. Adolescent Hodgkin lymphoma: are treatment results more favorable with pediatric than with adult regimens? J Pediatr Hematol Oncol.2011;33(2)e60-

5 e63 5- Tebbi CK et al. Response-dependent and reduced treatment in lower risk Hodgkin lymphoma in children and adolescents, results of P9426: a report from the Children s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2012(7): Friedman et al. Dose intensive reponse-based chemotherapy and radiation therapy for children and adolescents with newly diagnosed intermediate-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children s Oncology Group Study AHOD0031. J Clin oncol 2014(32): NG AK et al. Current survivorship recommendations for patients with Hodgkin lymphoma: focus on late effects. Blood 2014(124):