Modelación de los tiempos de supervivencia en pacientes con leucemia

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1 Tlamati Sabiduría, Volumen 7 Número Especial 2 (2016) 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 21 y 23 de septiembre 2016 Memorias Modelación de los tiempos de supervivencia en pacientes con leucemia Eduardo Pérez Castro (Becario) Unidad Académica de Matemáticas de la UAGro Programa Delfín laloperezcastro@gmail.com Área en la que participa: I Físico-Matemáticas y ciencias de la tierra Dra. Angélica Hernández Quintero (Asesor) Profesor-Investigador del Departamento de Estadística de la Universidad Autónoma de Aguascalientes angelica.hernandez.q@gmail.com Resumen Se realizó un análisis estadístico para analizar los tiempos de supervivencia en pacientes con leucemia de los Estados Unidos. Se estudió los registros de la base SEER la cual comprende información entre los años El objetivo fue analizar si las variables raza, sexo, grado del cáncer y grupos de edad influyen en los tiempos de supervivencia de los pacientes. El análisis incluye estimaciones de la función de supervivencia por el estimador KaplanMeier, comparación de las curvas de supervivencia mediante el test de log-rank, ajustes de modelos paramétricos y obtención del mejor modelo semiparamétrico de riesgos proporcionales (Modelo de Cox). El análisis estadístico se realizó en el software R y se utilizó un nivel de significancia del 5% para obtener las conclusiones correspondientes. Como resultado del análisis se encontró que, si existe diferencia en los tiempos de supervivencia respecto a las variables, sexo, grado del cáncer y grupos de edad, siendo los hombres los que tienen menor supervivencia con respecto a las mujeres. Con respecto a la variable grado, los pacientes con grado I son los que sobreviven más tiempo con respecto a los otros grados. Finalmente, para la variable grupo de edad los pacientes con edad entre 0-15 años son los que sobreviven más tiempo. Los modelos más adecuados para ajustar los tiempos de supervivencia fueron el modelo log-normal, log-logístico y el modelo Gompertz, y el modelo de riesgos proporcionales de Cox se ajusta mejor con las variables explicativas sexo, edad y grado del cáncer. Palabras Clave:Análisis de supervivencia, estimador Kaplan-Meier, modelos paramétricos, modelo de Cox, leucemia.

2 Introducción 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 La leucemia es un cáncer de las células sanguíneas, la mayoría de las células de la sangre se forman en la médula ósea. En el caso de la leucemia, las células sanguíneas inmaduras se vuelven cancerosas. Estas células no funcionan como deberían y congestionan a las células sanguíneas sanas en la médula ósea. La leucemia, es el segundo cáncer de la sangre más común después del linfoma. De acuerdo a los últimos reportes del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI, por sus siglas en ingles), este año, se calcula que se diagnosticará de Leucemia Mieloide Aguda (AML) a 19,950 personas de todas las edades (11,130 hombres, y 8,820 mujeres) en los Estados Unidos. Se calcula que este año se producirán 10,430 muertes (5,950 hombres, y 4,480 mujeres) por AML. En las ciencias de la salud como la medicina, interesa saber qué factores influyen en función del tiempo, en la ocurrencia de un determinado acontecimiento como es la muerte. En este artículo se aplicó la Teoría del Análisis de Supervivencia, analizando una base de datos con registros de pacientes con leucemia de los Estados Unidos (base SEER, [4]). Para ello, se estudia el tiempo que transcurre desde el primer diagnóstico de cáncer de leucemia y la muerte del paciente. Materiales y Métodos Elementos dela Teoría del Análisis de Supervivencia El análisis de supervivencia tiene como objeto de estudio el tiempo de seguimiento hasta la ocurrencia de un evento de interés y cobra vital importancia cuando existen observaciones censuradas [2]. Existen varios tipos de censuras: por la derecha, por la izquierda y por intervalos, para más detalle ver [1]. Para este análisis, trabajaremos con la censura más común, la censura aleatoria por la derecha, la cual es definida cuando sólo se sabe que el individuo siguió vivo hasta cierto tiempo, y no se tiene información del paciente entonces su tiempo de ocurrencia es mayor que el tiempo de censura (el último tiempo en que se le vio con vida). Definiciones básicas En esta sección se explicarán las definiciones más importantes en la literatura del Análisis de Supervivencia, las cuales fueron tomadas de [1]. Función de supervivencia y fuerza de mortalidad Defínase T como el tiempo de supervivencia de un individuo, el cual es una variable aleatoria continua y positiva que se encuentra asociada con el tiempo que transcurre desde el tiempo de origen hasta la ocurrencia del evento.supóngase que la variable aleatoria T tiene una función de distribución, F T (t) y una función de densidad f T (t).la función de distribución de T está definida por:

3 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) t F T (t) = P[T t] = f(u)du, 0 que representa la probabilidad de que el evento de interés ocurra antes del tiempo t. La función de supervivencia se define como la probabilidad de que el evento ocurra después de un tiempo t, es decir: S T (t) = P[T > t] = 1 F T (t) (1) Otra interpretación de (1) es que representa la proporción de individuos que continúa con vida al tiempo t. La función de supervivencia es una función monótona decreciente con respecto al tiempo y presenta las siguientes propiedades: S T (t) = 1, t = 0, S T (t) = 0, t. La fuerza de mortalidad, representa la tasa instantánea de mortalidad para un individuo que sobrevive al tiempo t y se define de la siguiente manera. λ T (t) = lim [P[t T < t + t T t] ] = f(t) t 0 S(t) La función anterior también es denominada tasa de mortalidad, tasa instantánea de muerte, función de riesgo. Dicha función puede ser creciente, decreciente, constante, o ser combinación de las anteriores. Cabe mencionar que la fuerza de mortalidad no es una probabilidad, es una función del tiempo. Una función es fuerza de mortalidad si y solo si satisfacen las siguientes propiedades: 1. λ T (x) 0, x, 2. λ T (x)dx = 0 Estimador de Kaplan y Meier El estimador Kaplan Meier es un estimador no paramétrico de la función de supervivencia, su construcción es de la siguiente manera: supóngase que existen n individuos en la muestra con tiempos de supervivencia t 1,, t n, respectivamente. Algunas de estas observaciones pueden ser censuradas por la derecha y es posible que existan observaciones con el mismo tiempo de supervivencia. Supóngase además que existen r tiempos de muerte distintos con r n. La manera de obtener el estimador Kaplan Meier es la siguiente, primero se ordenan los distintos tiempos de muerte en forma ascendente, t 1,, t n, el j-ésimo tiempo de muerte ordenado t

4 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 se denotará por t (j) paraj = 1,, r. Éstos r tiempos definen los intervalos de tiempo [0, t (1) ), [t (1), t (2) ),, [ t (r 1), t (r) ) donde [t (j), t (j+1) ) denotará al j-ésimo intervalo. Defínase n j : el número de individuos que se encuentran con vida justo antes del tiempo t (j) incluyendo los que están por morir en este tiempo. d j : el número de muertes al tiempo t (j), note que 0 d j n j. Por lo tanto, el estimador de Kaplan-Meier de la función de supervivencia está dado por: Test de log-rank S K M (t) = ( n i d i ) n i j i=1 t [t (j), t (j+1) ) Conocido también en la literatura como test de Mantel y Haenszel, es una prueba no paramétrica que permite estudiar la comparación de tiempos de supervivencia entre dos grupos, su construcción se basa en considerar los tiempos de supervivencia entre dos grupos por separados. Denótese por Grupo I y Grupo II a los dos grupos respectivamente, y por t 1, t 2,, t r a los r tiempos de muerte distintos y ordenados de forma ascendente registrados en ambos grupos. Para cadat j se denota pord 1j, d 2j, n 1j y n 2j, como el número de muertes registradas al tiempot j y como el número de individuos en riesgo de morir justo antes del tiempot j, del Grupo I y del Grupo II, respectivamente. Por tanto, se tiene un total ded j = d 1j + d 2j muertes y un total den j = n 1j + n 2j individuos en riesgo al instantet j. Toda esta información puede ser capturada en una tabla de contingencia de tamaño 2 2, la tabla de contingencia correspondiente al instantet j queda definida como se muestra en la tabla siguiente. Grupo No. de muertes al instante t j No. de sobrevivientes después de t j No. de individuos en riesgo justo antes de t j I d 1j n 1j d 1j n 1j II d 2j n 2j d 2j n 2j Total d j n j d j n j La hipótesis nula correspondientes es,h 0 : S Grupo I (t) = S Grupo II (t),. La idea para contrastar está hipótesis nula es considerar las discrepancias entre el número de muertes en cada grupo con respecto al número de muertes esperado bajo la hipótesis nulah 0, para cada instante de tiempot j, j = 1,, r. En general si se tienen K grupos, la hipótesis nula se define la hipótesis nula como: H 0 : S Grupo I (t) = S Grupo II (t) = S Grupo III (t) = = S Grupo K (t) y a la hipótesis alternativa de la siguiente manera: H a : S Grupo i (t) S Grupo j (t), para algún i j. En ambos casos se rechaza H 0 si el valor p α, donde α denota el nivel de significancia.

5 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) Modelos paramétricos comunes En este apartado se muestran los modelos paramétricos más utilizados en la teoría del Análisis de Supervivencia (ver tabla 1), para más detalle consultar [1]. Distribución Función de riesgoh(t) Función de supervivencias(t) Función de densidadf(t) Exponencial γ > 0 t 0 Weibull α, γ > 0 t 0 Log-normal μ R, σ > 0 t 0 Log-logístico α, γ > 0 t 0 Gompertz θ, α > 0 t 0 γ exp[ γt] γexp[ γt] αγ(γt) α 1 exp( γα α ) αγt α 1 exp{ (γα) α } f(t) S(t) 1 Φ ( In(t) μ ) σ φ( In (t) μ αγt α 1 1 αγt α γt α 1 + γt α [1 + γt α ] 2 θe αt exp [ θ α (1 eαt )] θe αt exp [ θ α (1 eαt )] Tabla 1: Función de riesgo, función de supervivencia y función de densidad de modelos paramétricos del análisis de supervivencia más utilizados. La estimación de parámetros se realiza a través del método de máxima verosimilitud, donde la función de verosimilitud para n observaciones independientes es, L n (θ) = n i=1 {f(y i )} i {S(Y i )} 1 i, donde i = 1(T C) denota el indicador de censura, C es la variable aleatoria asociada a la censura y Y = min(t i, C i ). Modelo de Cox El modelo de Cox (1972) es el modelo de regresión más usado para datos de supervivencia en el área de la medicina. En el modelo de Cox, el riesgo para el i-ésimo individuo se define mediante la siguiente expresión: t σ ) λ(t; Z i (t)) = λ 0 (t)e βʼz i (t) (2) donde Z i (t) es el vector de covariables para i-ésimo individuo en el tiempo t. El modelo (2) se denomina un modelo semiparamétrico debido a que incluye una parte paramétrica y otra parte no paramétrica. La parte paramétrica es r i (t) = e βʼz i (t), es llamada puntaje de riesgo (risk escores), y β es llamado el vector de parámetros de regresión.

6 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 La parte no paramétrica es λ 0 (t) que es llamada función de riesgo base, es una función arbitraria y no especificada. El modelo de regresión Cox se llama también modelo de riesgos proporcionales debido a que el cociente entre el riesgo para dos sujetos con el mismo vector de covariables es constante en el tiempo, es decir: METODOLOGÍA λ(t; Z i (t)) λ (t; Z j (t)) = λ 0(t)eβʼZi(t) eβʼzi(t) λ 0 (t)e = βʼz j (t) e βʼz j (t) La finalidad de este estudio es modelar los tiempos de supervivencia en pacientes con leucemia, los cuales solo han presentado una sola vez la enfermedad. Se realizó un estudio longitudinal a una base de datos proporcionada porthesurveillance, Epidemiology, and EndResults (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, la cual comprende registros de pacientes entre los años 1972 y 2012, constituida por 367,088 registros y 134 variables. La base de datos que se analizó considera todos los registros de los pacientes de las áreas geográficas que se muestran en la Figura 1. De los registros de la base SEER se eliminaron los pacientes sin información suficiente y con 2 o más recurrencias del cáncer. Figura 1: Área geográfica SEER Las variables consideradas para este estudio fueron: Variable Edad Raza Sexo del paciente Descripción Edad del paciente en años al diagnóstico de la enfermedad, en nuestro caso se clasificaron en 5 grupos. 1: 0-15 años, 2:16-30 años, 3:31-45 años, 4: años, 5: 60 años y más 1: raza blanca, 2: raza negra 1: hombres, 2: mujeres

7 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) Grado de diferenciación del cáncer Grado I Diferenciado, Grado II Moderadamente diferenciado Grado III Poco diferenciado Grado IV Indiferenciado. Tabla 2: Variables de estudio Los datos fueron procesados y analizados a través de R commander versión utilizando la paquetería survival. Se predefinió un valor de significanciaα = El análisis de supervivencia se realizó mediante estadística no paramétrica, a través del estimador Kaplan Meier para calcular la probabilidad de supervivencia y graficar las curvas. Posteriormente, las curvas de supervivencia fueron comparadas mediante el test Log-Rank, se ajustaron los modelos paramétricos más comunes en el análisis de supervivencia (exponencial, log-normal, Weibull, log-logístico, Gompertz) y para el ajuste del modelo de Cox, las variables de tipo cualitativo se transformaron en variables de tipo dummy, una vez transformadas las variables, se ajustó el modelo con el método de eliminación hacia atrás y validando los supuestos. Resultados La base final consistió en 18,095 registros de pacientes, con la cual se procedió a realizar el análisis respecto a cada una de las variables de interés: raza, sexo, grado y grupo de edad. I.- Raza La distribución de registros respecto a la variable raza se muestra en la tabla 3. Blanca Raza Negra Tabla 3: Distribución por raza Estimación de las curvas de supervivencia vía Kaplan-Meier para la variable raza Primeramente, se realizaron las curvas de supervivencia para ver el comportamiento de los tiempos de supervivencia encada raza. En el gráfico 2 puede observarse que la curva de supervivencia de los pacientes de raza blanca (Raza I) está por debajo de la curva de los pacientes de raza negra(raza II) a partir de los años de supervivencia, lo cual indicaría que los pacientes de raza blanca son los que sobreviven menos al cáncer de leucemia. Las curvas generadas fueron comparadas mediante el test de Log-Rank y como el valor p valor = > 0.05 se concluyó que las curvas de supervivencia son estadísticamente iguales. Funcion de supervivencia por raza Probabilidad de supervivencia RAZA I RAZA II Meses de supervivencia

8 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 Gráfico 2: Curvas de supervivencia por razas Algunos de los valores obtenidos del estimador Kaplan Meier con su respectivo intervalo de confianza y error estándar para el caso de la raza blanca puede verse en la tabla 4. Tabla 4: Resúmenes estadísticos para la variable raza blanca La tabla 4 incluye la siguiente información: time número de meses de seguimiento n. risk número de individuos en riesgo antes del tiempo n.event número de muertos al tiempo Survival probabilidad de que un individuo sobreviva por un número de meses mayor al tiempo std. err error estándar de la supervivencia lower95% CI límite de confianza inferior del 95% para la supervivencia upper 95% CI límite de confianza superior del 95% para la supervivencia La tabla 4 presenta los valores de la función de supervivencia utilizando el estimador Kaplan-Meier. Se observa que a los años la probabilidad de sobrevivir es de 0.80 y para los años es de Además, también puede verse que el 75% de los pacientes con leucemia sobrevive aproximadamente hasta los 1.25 años y el 50% logra sobrevivir hasta 7.5 años, el 27%

9 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) sobrevive más de años. El tiempo de supervivencia media para los pacientes de raza blanca se ubicó en años con un error estándar de 0.15 años. En lo que respecta a la raza negra se comprobó a través del test de log-rank, que no existe diferencia estadística con la curva de supervivencia de la raza blanca, por lo tanto se puede concluir que la raza no influye estadísticamente en la supervivencia de los pacientes. II.- SEXO La distribución de registros para la variable género se muestran en la tabla siguiente Sexo Masculino Femenino Tabla 5: Distribución por sexo Se generaron las curvas de supervivencia utilizando el estimador Kaplan-Meier, gráfico 3.Puede observarse que las mujeres sobreviven más tiempo que los hombres, las curvas a través de log-rank fueron comparadas y como p valor < 0.05, las curvasson estadísticamente diferentes, por lo tanto el sexo es un factor para la supervivencia en pacientes con leucemia. Funcion de supervivencia por sexo Probabilidad de supervivencia MASCULINO FEMENINO Meses de supervivencia Grafico 3: Curvas de supervivencia por sexo De los valores obtenidos con el estimador Kaplan Meier se obtuvo que 75% de los pacientes del sexo masculino con leucemia sobrevive hasta 1.25 años y el 26% sobrevive más de años. El tiempo de supervivencia media se ubicó en 6.25 años con un error estándar de 0.20 años.

10 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 Para el sexo femenino, se observó que 75% de los pacientes con leucemia sobrevive hasta 1.66 años, el 50% sobrevive hasta 8.083, el 29% sobrevive más de años. El tiempo de supervivencia media se ubicó en 8 años con un error estándar de años. Con este análisis se concluye que los pacientes del sexo femenino sobreviven más tiempo que los pacientes del sexo masculino. III.-GRADOS La distribución de los registros de los pacientes por grados del cáncer se muestra en la tabla siguiente Grado del cáncer Grado I Grado II Grado III Grado IV Tabla 6: Distribución por grado del cáncer Las curvas de supervivencia para cada grado obtenidas a través del estimador Kaplan- Meier se muestra en la Gráfico 4. Del gráfico 4 se observan que las curvas de los pacientes con grado I y II son los que tienen más probabilidades de supervivencia. Grafica 4: Curvas de supervivencia por grado del cáncer Las curvas de supervivencia mediante el test de log Rank fueron comparadas, donde se encontró que las curvas de supervivencia de los pacientes con grado de cáncer I y II son estadísticamente iguales con p valor = 0.272, en cambio los demás pares de curvas (I y III, I y IV,, III y IV) son estadísticamente distintas con p valor = 0.

11 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) En la tabla 7 se muestran los cuartiles para los cuales, los pacientes han experimentado la muerte, respecto a los distintos grados. Por ejemplo, para el grado I el 25% de los pacientes han fallecido antes de los 3.58 años una vez diagnosticado el cáncer, el 50% ha fallecido antes de los años y el 75% ha fallecido antes de los Grado 25% 50% 75% Media de supervivencia(e.e) I (0.33 años) II (0.38 años) III (0.19 años) IV (0.38 años) Tabla 7: Resumen estadístico para el tiempo de supervivencia (años), cuartiles, media y error estándar de la media (e.e) IV.-GRUPOS DE EDAD La distribución de los registros de los pacientes por grupos de edad se muestra en la tabla 8, y las curvas de supervivencia vía Kaplan Meierson presentadas en el gráfico 5. Del gráfico 5 se observa que los pacientes con mayor probabilidad de supervivencia son los de 0-15 años y años, en cambio los que tienen menor supervivencia son los pacientes de 61 años en adelante. Grupos de edad 0-15 años años y más Tabla 8: Distribución por grupos de edad Funcion de supervivencia por grupos de edad Probabilidad de supervivencia I II III IV V Meses de supervivencia Grafico 5: Curvas de supervivencia por grupos de edad A través Log-Rank se hizo la comparación de las curvas de supervivencia, donde se encontró que las curvas de supervivencia de los grupos de edad I - II y III - II son estadísticamente iguales con p valor = y p valor = calculados respectivamente, en cambio los demás pares de grupos de edad son estadísticamente diferentes con p valor < 0.05 calculado.

12 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 En la tabla 9 se muestran los cuartiles en el cual los pacientes han experimentado la muerte, respecto a los distintos grupos de edad. Por ejemplo, para el grupo de edad de años el 25% de los pacientes han fallecido antes de los 2.75 años una vez diagnosticado el cáncer, el 50% ha fallecido antes de los 10 años. Obsérvese que existen grupos de edad en los que no se han alcanzado estos valores. Grupo de edad 25% 50% 75% Media de supervivencia (e.e) 0-15 años (0.94 años) años (0.68 años) años (0.40 años) años (0.27 años) 61 años y más (0.19 años) Tabla 9: Resumen estadístico para el tiempo de supervivencia (años), cuartiles, media y error estándar de la media (e.e) Selección de modelos paramétricos Si se asume que la variable aleatoria T, que cuantifica el tiempo desde el origen hasta la ocurrencia de un evento sigue una determinada distribución se puede cuantificar las probabilidades de sobrevivir a un determinado tiempo t. Anteriormente, se definieron los modelos paramétricos más usados en la literatura del análisis de supervivencia. Con los datos de estudio se ajustaron los modelos para cada clasificación mencionada anteriormente, la tabla 10 muestra los estimadores de los parámetros para cada modelo y en el gráfico 6 se muestra las curvas de supervivencia para cada modelo ajustado para cada variable de estudio. Visualmente, el mejor modelo paramétrico para ajustar los datos será aquel cuya curva de supervivencia se parezca más al estimador Kaplan Meier o el que presente una relación lineal. Ajuste de modelos paramétricos Modelo Exponencial Modelo Weibull S^ t Kaplan-Meier exponencial Weibull log-normal log-logísitco Gompertz tiempo(meses) S^ t 1 1 S^ t 1 1 S^ t t Modelo Log-normal log t Modelo gamma S^ t log log S^ t S^ t 1 1 S^ t log t Modelo log-logísitico log t Modelo gamma t t 1 3

13 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) Gráfico 6: Ajustes del modelo paramétrico generaly linealización de modelos Categoría Modelos o modelo que Parámetros estimados mejor se ajusta General Modelo log-logístico Modelo Gompertz σ = 2.16 ; μ = 4.56 γ = 0.78 ; α = ρ 1 = 0.010; ρ 2 = Raza blanca Modelo log-logístico Modelo Gompertz σ = 2.16 ; μ = 4.55 γ = 0.78 ; α = ρ 1 = 0.010; ρ 2 = Raza negra Modelo Gompertz ρ 1 = 0.010; ρ 2 = Sexo masculino Modelo log-logístico Modelo Gompertz σ = 2.14 ; μ = 4.44 γ = 0.79 ; α = ρ 1 = 0.011; ρ 2 = Sexo femenino Pacientes con grado de cáncer I Modelo log-logístico Modelo log-logístico Modelo Gompertz σ = 2.17 ; μ = 4.69 γ = 0.78 ; α = σ = 1.89 ; μ = 4.93 γ = 0.95 ; α = ρ 1 = 0.005; ρ 2 = Pacientes con grado de cáncer II Modelo Gompertz ρ 1 = 0.009; ρ 2 = Pacientes con grado de cáncer III Modelo Gompertz ρ 1 = 0.01; ρ 2 = σ = 2.08 ; μ = 4.43 Pacientes con grado de cáncer IV Modelo Gompertz ρ 1 = 0.032; ρ 2 = Pacientes con edad entre 0-15 Modelo Gompertz ρ 1 = 0.034; ρ 2 = años Pacientes con edad entre años Modelo Gompertz ρ 1 = 0.02; ρ 2 = σ = 3.06; μ = 5.45 Pacientes con edad entre años Pacientes con edad entre años Pacientes con edad de 61 años en adelante Modelo log-logístico Modelo Gompertz σ = 2.45; μ = 5.13 γ = 0.69 ; α = ρ 1 = 0.007; ρ 2 = σ = 2.07; μ = 4.90 Modelo Weibull γ = 0.67; α = Tabla 10: Ajustes de modelos paramétricos Ajuste del modelo de riesgos proporcionales de Cox El modelo de Cox que mejor se ajusta para los datos de registros de pacientes con leucemia se puede ver en la tabla 11 siguiente. Tabla 11: Estimación de parámetros del modelo de Cox

14 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Acapulco, Guerrero 21, 22 y 23 de septiembre 2016 Observamos que el modelo es significativo para las variables pronósticos (sexo, edad, grado), para un 5% de nivel de significancia, debido a que los p-valores calculados son menores que Para el test de puntaje, test de razón de verosimilitud y el test de Wald se obtuvo un p valor de 0.00, por lo cual concluimos que el modelo es significativo por cualquiera de los tres criterios.en el gráfico 6, puede verse que el estimador Kaplan-Meier está por encima por el gráfico del ajuste del modelo comparacion de Cox. del ajuste del modelo de Cox con el estimad de K-M Supervivencia Ajuste por Cox Estimador de KM Meses Gráfico 6: Comparación del ajuste del modelo de Cox y estimador de Kaplan Meier En la tabla 11, puede verse que el exponencial de coeficiente estimado para la edad (V4), es de Así por cada año que aumenta la edad del paciente, el riesgo de morir por leucemia es de veces la edad menor. Por ser una variable continua, la interpretación puede hacerse, para un periodo distinto de tamaño utilizando a (cβ ), en vez de β, donde c es el número de años contenidos en el período. Por ejemplo, si tomamos períodos de 15 años el riesgo de morir por leucemia es 1.11 = exp( ) veces la edad de la menor. La interpretación para el sexo (V15), es análoga a la de la edad, para el exponencial del coeficiente estimado fue de 0.82, para en este caso la interpretación es de la siguiente manera, los hombres tienen 0.82 veces riesgo de morir que las mujeres. Lospacientes del grado II (V16), tienen 2.53 de riesgo de morir que los pacientes del grado I, para los del grado III (V17) tiene 2.38 riesgo de morir más que los pacientes del grado I y los pacientes del grado IV(V18),tienen 1.80 riesgo de morirmás que los pacientes del grado I. Discusión y conclusiones Sin lugar a dudad el Análisis de supervivencia constituye una herramienta poderosa para el análisis de datos en ciencias de la salud como la medicina, pero sin embargo puede ser aplicada

15 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) en otras disciplinas en donde se quiera determinar las funciones del tiempo transcurrido desde un instante de inicio del seguimiento de un conjunto de individuos hasta la ocurrencia de un evento de interés. El presente trabajo incluye el ajuste y selección de modelos paramétricos para cada categoría mencionada anteriormente, pero aún falta quedarnos con el mejor modelo que se adecue a los datos, esto sería un trabajo a futuro, buscar una metodología estadística que seleccione el mejor. Se concluye que el modelo de Cox que se presenta es adecuado ya que cumple con los supuestos, los cuales fueron validados mediante los criterios de test de puntaje, test de razón de verosimilitud y el test de Wald, aunque también se puede validar mediante pruebas visuales, residuos martingalas, residuos Schoenfeld. El sexo, la edad y el grado son factores pronósticos para la leucemia, en cambio la raza no lo es. El análisis se hizo a través de R commander, pero también se puede hacer en otros softwares como SPSS, STATA, S-PLUS por mencionar algunos. Agradecimientos Agradezco al Programa Delfín y a la Universidad Autónoma de Guerrero por otorgarme la beca y así realizar mi primer verano de investigación científica, también quiero agradecer infinitamente a la Dra. Angélica Hernández Quintero del departamento de estadística de la Universidad Autónoma de Aguascalientes por haberme aceptado en su proyecto de investigación, me llevo la satisfacción de haber aumentado las ganas por querer aprender y descubrir más acerca de esta maravillosa ciencia que lleva por nombre ESTADISTÍSTICA y sobre todo agradecer a esos maestros que con paciencia y entusiasmo enseñan lo teórico y práctico de esta misma. Referencias [1] Hernández, A. (2012). Introducción a la inferencia estadística para datos de supervivencia. México: Editorial académica española. [2]Borges, Rafael E. (2005). Análisis de supervivencia aplicado a diálisis peritoneal (DPA). Revista Colombiana de Estadística, 28: pp [3] Instituto Nacional del Cáncer (NationalCancerInstitute, NCI): Lo que usted necesita saber sobre: Leucemia: Disponible en: [4] (S/a). (S/f).NATIONAL CANCER INSTITUTE: Survillance, Epidemiology, and End Results Program. Extraído de [5] R Development Core Team (2015). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN , URL