Estadística Computacional. M. González

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1 Estadística Computacional M. González Facultad de Medicina. Universidad de Extremadura M. González (UEx) Estadística Computacional 1 / 23

2 Índice Modelos Lineales Generalizados Bioensayos: Modelos Dosis-Respuesta Modelo Probit. Modelo Logit. Modelo Log-Log Complementario. Regresión Logística Análisis de Supervivencia Funciones de Supervivencia y de Riesgo. Estimación de la Función de Supervivencia. Método de Tablas de Vida. Método de Kaplan-Meier. Comparación de Curvas de Supervivencia. M. González (UEx) Estadística Computacional 2 / 23

3 Modelos Lineales Generalizados Variable Respuesta: Y Variables Regresoras: X 1, X 2,..., X k Distribución de Probabilidad Variable Respuesta: Modelo Lineal: Distribución Normal Modelo Lineal Generalizado: Distribución de la Familia Exponencial (Binomial, Poisson, Normal, Exponencial,...) Relación Variable Respuesta - Variables Regresoras: Modelo Lineal: E[Y X 1 = x 1,..., X k = x k ] = β 0 + β 1 x β k x k Modelo Lineal Generalizado: g(e[y X 1 = x 1,..., X k = x k ]) = β 0 + β 1 x β k x k g Función de Enlace (Link Function) M. González (UEx) Estadística Computacional 3 / 23

4 Modelos Lineales Generalizados: Ejemplo Tendencia de la mortalidad: Para poblaciones grandes la probabilidad de que un individuo elegido al azar muera de una enfermedad dada en un instante determinado es pequeña. Si suponemos que la muerte de diferentes individuos son sucesos independientes, entonces el número de muertos, Y, durante un período de tiempo fijo puede ser modelizado por una distribución de Poisson f λ (y) = λy e λ y! y = 0, 1,... siendo λ el número medio de muertos por período de tiempo. La tendencia de la mortalidad puede ser modelizada tomando v.a. independientes Y 1,..., Y n que sean el número de muertes ocurridas en intervalos de tiempos sucesivos numerados por i = 1,..., n. Sea λ i = E[Y i ], i = 1,..., n. M. González (UEx) Estadística Computacional 4 / 23

5 Modelos Lineales Generalizados: Ejemplo Tendencia de la mortalidad: El número de muertes por Sida en Australia en períodos de tres meses entre 1983 y 1986 aparecen en la siguiente tabla y el siguiente gráfico: i y i Numero de muertes por Sida Periodos de 3 meses: Ene Mar 1983 a Abr Jun 1986 M. González (UEx) Estadística Computacional 5 / 23

6 Modelos Lineales Generalizados: Ejemplo Tendencia de la mortalidad: El número de muertes por Sida en Australia en períodos de tres meses entre 1983 y 1986 aparecen en la siguiente tabla y el siguiente gráfico: Numero de muertes por Sida Periodos de 3 meses: Ene Mar 1983 a Abr Jun 1986 Modelo: basado en la distribución de Poisson con λ i = γi θ, donde γ y θ son parámetros a ser estimados. Modelo lineal generalizado: función de enlace es g(λ i ) = log λ i = log γ + θ log i y por tanto x i = (log i), i = 1,..., n, y β 0 = log γ y β 1 = θ. M. González (UEx) Estadística Computacional 6 / 23

7 Modelos Lineales Generalizados: Inferencia Variable Respuesta: Y Variables Regresoras: X 1, X 2,..., X k Datos: Y X 1 X 2... X k Y 1 x 11 x x 1k Y 2 x 21 x x 2k Y n x n1 x n2... x nk Estimación: parámetros β 0... β k Método de Máxima Verosimilitud. Test de Hipótesis: Bondad de Ajuste: adecuación del modelo Basado en el Estadístico Deviance, D. Si el modelo es adecuado, D χ 2 (n k). Parámetros del modelo: H 0 : β i = 0 Basado en el Estadístico de Wald. M. González (UEx) Estadística Computacional 7 / 23

8 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Variable Respuesta Dicotómica: Y = 1 si ocurre un determinado suceso; Y = 0 si no ocurre dicho suceso. Y sigue una distribución de Bernoulli Suceso = muerte, curación, enfermedad,... Variable Regresora: X = dosis de una sustancia. E[Y X = x] = p x prob. de que ocurra el suceso cuando se administra una dosis x p x = F(β 0 + β 1 x) F 1 (p x ) = β 0 + β 1 x Modelo Lineal Generalizado con Función de Enlace g(x) = F 1 (x) M. González (UEx) Estadística Computacional 8 / 23

9 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Variable Respuesta Dicotómica: Y Variable Regresora: X = dosis de una sustancia. p x = F(β 0 + β 1 x) F 1 (p x ) = β 0 + β 1 x Modelo Probit F(x) = φ(x) Función de Distribución de una Normal Estándar. Función de Enlace: g(x) = φ 1 (x) Modelo: p x = φ(β 0 + β 1 x) M. González (UEx) Estadística Computacional 9 / 23

10 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Variable Respuesta Dicotómica: Y Modelo Logit p x = F(β 0 + β 1 x) 1 F(x) = Función de 1 + exp( x) Distribución Logística. ( ) x Función de Enlace: g(x) = log 1 x Función Logit Modelo: 1 p x = ( 1 + exp( (β ) 0 + β 1 x)) px log = β 0 + β 1 x 1 p x Variable Regresora: X = dosis de una sustancia. F 1 (p x ) = β 0 + β 1 x M. González (UEx) Estadística Computacional 10 / 23

11 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Variable Respuesta Dicotómica: Y Modelo Logit p x = F(β 0 + β 1 x) 1 F(x) = Función de 1 + exp( x) Distribución Logística. ( ) x Función de Enlace: g(x) = log 1 x Función Logit Modelo: 1 p x = ( 1 + exp( (β ) 0 + β 1 x)) px log = β 0 + β 1 x 1 p x Variable Regresora: X = dosis de una sustancia. F 1 (p x ) = β 0 + β 1 x M. González (UEx) Estadística Computacional 11 / 23

12 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Variable Respuesta Dicotómica: Y p x = F(β 0 + β 1 x) Modelo Log-Log Complementario F(x) = 1 exp( exp(x)) Función de Enlace: g(x) = log( log(1 x)) Función Log-Log Complemetario Modelo: p x = 1 exp( exp(β 0 + β 1 x)) log( log(1 p x )) = β 0 + β 1 x Se utiliza cuando la probabilidad del suceso es muy pequeña o muy grande. Variable Regresora: X = dosis de una sustancia. F 1 (p x ) = β 0 + β 1 x M. González (UEx) Estadística Computacional 12 / 23

13 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Ejemplo Los siguientes datos corresponden un experimento efectuado con una serie de grupos de ratas que fueron expuestas a diferentes niveles de concentración de ETU (Ethylene thiourea) observándose el número de ratas que desarrollaron tumores tiroideos (Graham et al. (1975)). Datos: Dosis Muestra Tumor M. González (UEx) Estadística Computacional 13 / 23

14 Modelos Lineales Generalizados: Bioensayos Modelos Dosis-Respuesta: Ejemplo Los siguientes datos corresponden un experimento efectuado con una serie de grupos de ratas que fueron expuestas a diferentes niveles de concentración de ETU (Ethylene thiourea) observándose el número de ratas que desarrollaron tumores tiroideos (Graham et al. (1975)). Datos: Dosis Muestra Tumor M. González (UEx) Estadística Computacional 14 / 23

15 Modelos Lineales Generalizados: Regresión Logísitca Variable Respuesta Dicotómica: Y = 1 si ocurre un determinado suceso; Y = 0 si no ocurre dicho suceso. Y sigue una distribución de Bernoulli. Variables Regresoras: X 1,..., X k. X = (X 1,..., X k ) x = (x 1,..., x k ) E[Y X = x] = p x prob. de que ocurra el suceso cuando X = x p x = ( ) 1 px log = β 0 +β 1 x β k x k 1 + exp( (β 0 + β 1 x β k x k )) 1 p x p x 1 p x = exp(β 0 + β 1 x β k x k ) M. González (UEx) Estadística Computacional 15 / 23

16 Análisis de Supervivencia Modelo Probabilístico Modelizar el tiempo que transcurre hasta que se produce un determinado evento. T tiempo que tarda en producirse el evento. (si el evento es la muerte, T será el tiempo de vida o supervivencia del paciente) T es una variable aleatoria no negativa, habitualmente continua. Su distribución de probabilidad no se ajusta a una normal salvo en casos excepcionales. Sus distribuciones de probabilidad más frecuentes son la exponencial, la Weibull, la gamma o la log-normal. M. González (UEx) Estadística Computacional 16 / 23

17 Análisis de Supervivencia Función de Supervivencia La Función de Supervivencia, S(t), se define como S(t) = P(T > t), t 0 Intuitivamente S(t) representa la probabilidad de que un paciente sobreviva más de un tiempo t. Si F(t) es la función de distribución de T entonces S(t) = 1 F(t) y por tanto: S(t) es decreciente. La velocidad a la que decrezca en un instante indica el riesgo de que el paciente muera en ese instante de tiempo. Si f (t) es la función de densidad de la variable aleatoria T, entonces f (t) = ds(t) dt M. González (UEx) Estadística Computacional 17 / 23

18 Análisis de Supervivencia Función Hazard o de Riesgo La Función Hazard o de Riesgo se define como P(t < T t + s T > t) h(t) = lim = f (t) log[s(t)] = d, t 0 s 0 + s S(t) dt Intuitivamente h(t) se interpreta como el riesgo de que un paciente que ha vivido un tiempo superior a t muera en un instante inmediatamente posterior a t. La gráfica de la función h(t) puede tener muchas formas, ya que su única restricción es ser no negativa: Si h(t) creciente significaría que el riesgo aumenta con el paso del tiempo. Si h(t) es decreciente, significaría que los pacientes sufren un riesgo mayor de morir al inicio y este va disminuyendo conforme avanza el tiempo (trasplantes). Si h(t) tiene forma de bañera (decreciente en los primeros instantes del seguimiento, constante después y finalmente creciente) esto significaría que en un período inicial el riesgo de muerte es alto, tras lo cual este riesgo se estabiliza para crecer finalmente cuando se produce el envejecimiento. M. González (UEx) Estadística Computacional 18 / 23

19 Análisis de Supervivencia Modelo Estadístico Los individuos son sometidos a un seguimiento a lo largo del tiempo hasta que se produzca determinado evento. Ha de existir un punto de comienzo del seguimiento bien definido (operación quirúrgica, iniciación del tratamiento, etc.) El evento al que se debe llegar debe estar también claramente definido (muerte, recaída de la enfermedad, etc.) La entrada de nuevos individuos en el estudio puede tener lugar en cualquier instante dentro del periodo de seguimiento, iniciado a partir de la primera entrada en el estudio. M. González (UEx) Estadística Computacional 19 / 23

20 Análisis de Supervivencia Modelo Estadístico El seguimiento de los individuos no siempre es posible llevarlo a cabo hasta que se produzca el evento. Puede ocurrir que se pierda algún individuo durante el seguimiento por alguna razón ajena al experimento (pacientes que hayan dejado de acudir a los controles, etc.). que el seguimiento concluya antes de que algunos individuos hayan alcanzado el evento. Los individuos que se encuentren en alguna de estas dos situaciones diremos que han sido censurados. Podemos llevar a cabo el análisis de supervivencia aunque algunos individuos hayan sido censurados. M. González (UEx) Estadística Computacional 20 / 23

21 Análisis de Supervivencia Estimación de la Curva de Supervivencia: Tablas de Vida Tiempo de Observación: dividido en intervalos I 1,..., I N, con I k = (t k 1, t k], k = 1,..., N (t 0 = 0) Consideramos n individuos incluidos en el estudio. n k = número de individuos que no han desaparecido del sistema al comienzo del intervalo I k, i.e. inmediatamente después del instante t k 1. d k = número de individuos que han sufrido el evento en el intervalo I k. c k = número de individuos censurados en el intervalo I k p k = P(T > t k T > t k 1) =probabilidad de que un individuo que ha sobrevivido al instante t k 1, sobreviva un tiempo superior a t k p k = Probabilidad de sobrevivir al instante t k nk dk ck/2 n k c k/2, k = 1,..., N k Ŝ(0) = 1, Ŝ(t k) = p i, i=1 k = 1,..., N M. González (UEx) Estadística Computacional 21 / 23

22 Análisis de Supervivencia Estimación de la Curva de Supervivencia: Kaplan-Meier Utiliza los tiempos exactos donde se han producido los eventos: t 1 < t 2 <... < t N n k = número de individuos en riesgo de sufrir el evento en el instante inmediatamente anterior a t k. d k = número de eventos ocurridos en el instante t k. P(T t k T > t k 1 ) =probabilidad de que un individuo que ha sobrevivido hasta el instante inmediatamente anterior al t k sufra el evento en el instante t k Estimador de Kaplan-Meier: P(T t k T > t k 1 ) = d k n k, k = 1,..., N (t 0 = 0) Ŝ(t) = 1 si 0 t < t 1 i Ŝ(t) = (1 d k /n k ) si t i t < t i+1 i = 1,..., N k=1 M. González (UEx) Estadística Computacional 22 / 23

23 Análisis de supervivencia Comparación de Curvas de Supervivencia Para comparar las curvas de supervivencia de dos grupos de pacientes, planteamos el contraste de hipótesis H 0 : H 1 : S 1 (t) = S 2 (t) S 1 (t) S 2 (t) o equivalentemente H 0 : H 1 : h 1 (t) = h 2 (t) h 1 (t) h 2 (t) Para resolverlo se utiliza el test log-rank, cuyo valor experimental se basa en las diferencias entre el número de muertes observadas en cada grupo (O) y el número de muertes que cabría esperar (E) si no hubiera diferencias entre dichos grupos, todo ello en los tiempos donde se ha producido el seguimiento. Este valor experimental se compara con un valor teórico de una distribución chi cuadrado con un grado de libertad. M. González (UEx) Estadística Computacional 23 / 23