Bolilla Nº 8 Carcinogenesis

Transcripción

1 Bolilla Nº 8 Carcinogenesis

2 Patología Celular Respuesta Adaptativa a la lesión es que si se elimina el estímulo toda alteración del crecimiento celular vuelve a lo normal. Respuestas Adaptativas Reversibles : atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia. Ciertos estímulos producen cambios en el material genético que origina una alteración permanente del patrón de crecimiento celular normal. Las células así alteradas no responden normalmente a las señales que controlan el crecimiento celular, proliferan excesivamente de un modo irregular hasta formar un bulto o masa tisular denominada NEOPLASIA.

3 NEOPLASIA: Literalmente significa nuevo crecimiento ; es el crecimiento celular producido por el desequilibrio entre producción celular y la perdida. Es autónomo o casi, persiste después de eliminado el estímulo ; tiene un índice proliferativo aumentado y acción deletérea. Es una enfermedad intracelular, se inician nuevas clases de células que conservan sus características anormales a través de sucesivas generaciones. ONCOLOGIA: del griego oncos tumor. Estudio de clínico de los tumores o neoplasias. TUMOR debe ser diferenciado de TUMEFACCIÓN CANCER: designa a las neoplasias malignas. Probablemente deriva de Kankros cangrejo, porque el tumor se adhiere a todo lo que agarra con la misma obstinación que un cangrejo.

4 CARCINOMA: neoplasia maligna de origen epitelial. SARCOMA: del griego Sarco (carnoso, pulposo). Similar a la carne de pescado, de escaso estroma y de consistencia blanda. Excrecencia carnosa. Neoplasia maligna origen mesenquimático (Conectivo: sangre, hueso, cartílago y músculo). CORISTOMA o HETEROTOPIA: resto ectópico de tejido normal. Ej. Gránulos de Fordyce. HAMARTOMA: nódulo semejante a un tumor compuesto por tejidos entremezclados propios o no del órgano en que asientan, tienen rasgos que lo asemejan a una neoplasia sin serlo. Ej. Odontomas Complejo

5 DEFINICIÓN Es una masa anormal de tejido, cuyo crecimiento supera al de los tejidos normales, no esta coordinado con él; y persiste despues de la interrupción del estímulo que desencadenó el cambio. Willis. Robins 6ta Ed.

6 Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer Actualmente se contempla al Cáncer como enfermedad del ciclo celular. La célula, organismo vivo en evolución y en equilibrio a veces inestable, depende de múltiples factores. La célula puede encontrarse en estado de reposo o quiescencia, de proliferación, de diferenciación, de senescencia o de muerte celular. El equilibrio entre los mitógenos y los nutrientes, es el que determina que una célula capaz de entrar en ciclo celular (premitótica) esté en un estado de reposo o quiescencia (conocida como fase G0) o entre en una fase del ciclo conocida como G1 y atraviese el punto a partir del cual está inevitablemente conducida a la multiplicación.

7 Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer Existen fuerzas contrapuestas que se oponen a la entrada de la célula en el ciclo: sustancias antimitóticas, factores de diferenciación y la inhibición por contacto celular. Por tanto, dependiendo del equilibrio de estos factores, la célula puede encontrarse en un estado de quiescencia, proliferación o de diferenciación terminal (lo que conocemos como célula postmitótica irreversible). En estado de diferenciación terminal, es totalmente madura y apta para sus funciones, pero ha perdido la facultad de división.

8 Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer Existen fuerzas contrapuestas que se oponen a la entrada de la célula en el ciclo: sustancias antimitóticas, factores de diferenciación y la inhibición por contacto celular. Por tanto, dependiendo del equilibrio de estos factores, la célula puede encontrarse en un estado de quiescencia, proliferación o de diferenciación terminal (lo que conocemos como célula postmitótica irreversible). En estado de diferenciación terminal, es totalmente madura y apta para sus funciones, pero ha perdido la facultad de división.

9 Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer Deben existir mecanismos para mantener la población en condiciones estrictas de funcionalidad, es decir, debe existir un mecanismo de muerte celular. Para detectar daños en el material genético que pueden resultar dañinos. El daño irreversible en la secuencia de DNA son situaciones que detecta la proteína p53 y que conducen a muerte celular por apoptosis. Reloj biológico que detecta un subgrupo célular que tuvieron excesivo número de duplicaciones del material genético y pueden tenerlo dañado. Este reloj biológico es la longitud telomérica.

10 Enfermedad del Ciclo Celular = Cáncer Sólo cuando el telómero alcanza una longitud crítica, la célula entrará en el programa de muerte celular programada, a no ser que reactive la enzima telomerasa. Cuando se producen mutaciones que bloquean los mecanismos de senescencia, las células continúan dividiéndose y la erosión de los telómeros persiste. Este fenómeno da lugar en último término a la activación de la enzima telomerasa, la cual es responsable del crecimiento sostenido de la mayoría de los tumores humanos. De hecho, más del 90% de las neoplasias en humanos presentan activación de dicha enzima.

11 Ciclo de la Célula Síntesis del DNA S G2 G0 G1 M Células descansando

12 La base del cancer es celular, sí una célula decide detenerse en el crecimiento NO es significativo, pero si una célula decide continuar creciendo en forma incontrolada el efecto ES serio y puede ser fatal. Las celulas tumorales tienen similares características genéticas y bioquímicas; o el mismo tipo de estructura. Los tumores son generalmente considerados de originarse de una célula y por lo tanto MONOCLONAL. Pero tienen heterogenicidad (poblaciones celulares diferentes) Generalmente el Cancer presenta sintomas tardíos en relación a la historia biológica del tumor, va creciendo y hasta da metastasis pero no tiene tamaño para dar síntomas. Hay un rango de cambio neoplásico con características benignas en un extremo y malignas en el otro.

13 Presentan cambios en el material genético Proliferación controlada por genes específicos que la regulan. Además, mensajeros químicos-citoquinas relacionadas en la comunicación célula-célula, factores de crecimiento y hormonas. Una alteración permanente del patrón de crecimiento No responden a los controles normales del crecimiento celular. Se comportan como parásitos. Tienen cierto grado de autonomía.

14 Carcinogénesis Es una serie de acontecimientos biológicos que acompañan el desarrollo de una neoplasia. El cáncer es causado por mutaciones genéticas que provocan un descontrol del crecimiento. Esta lesión genética ocurre en fases e interactúa con otros procesos durante años.

15 Carcinogénesis Experimental Los modelos experimentales de carcinogénesis y sistemas de cultivo tisular han aportado mucha información. Desde exposición a Carcinógenos hay un periodo de latencia antes de que aparezca la neoplasia. Se cree que las células quedan predeterminadas, y requieren 2da circunstancia para que cambios genéticos-moleculares se expresen como Neoplasia.

16 Carcinogénesis Experimental Fases: Iniciación: acontecimiento que altera el genoma. Promoción: acontecimiento que causa proliferación de la célula transformada y da lugar a la neoplasia. Progresión: nuevas mutaciones genéticas, con aparición de subclones de células neoplásicas

17 Agentes Asociados con Neoplasias Ca de Pulmón y tabaco Ca de Vejiga y trabajo en industria del caucho Ca de Hígado y virus de la hepatitis B Ca de Tiroides y exposición de radiaciones ionizantes Ca de Cérvix de útero y HPV La identificación de estos factores de riesgos ha permitido llevar a cabo experimentos sobre la transformación neoplásica

18 Carcinógenos Químicos Hidrocarburos policíclicos en alquitranes en humo de tabaco causa Ca de pulmón. Aminas aromáticas (industria caucho o colorante) se activan en hígado y secretan por orina. Afectan urotelio generan Cáncer. Nitrosaminas (nitritos y nitratos) en dieta se transforman en nitrosaminas por bacterias intestinales. Se cree producen Ca de estómago y del tracto gastrointestinal. Agentes alquilantes (ej:ciclofosfamida- antineoplásico) se unen a ADN y son mutágenos directos. Son inmunosupresores. En quimioterapia de Ca pueden curar un tumor pero predisponen a desarrollar otro.

19 Carcinógenos Físicos Radiaciones Ionizantes (radioisotopos del aire, aparatos de radiología, explosiones atómicas) generá lesiones de ADN y mutaciónes. Exposición Material radiactivo: Inhalación de polvo o gas radiactivo. Ej: radón Ca de pulmón. Ingestión de Yodo radiactivo. Ej: Ca de tiroides Metales radiactivos en Hueso: Tumores óseos y médula Exposición repetida a rayos X. Riesgo Tumor de médula ósea y piel. Rayos UV de luz solar. Riesgo de melanoma Asbesto (amianto) riesgo de Mesotelioma Maligno Pleura o peritoneo

20 Carcinógenos Virales Virus responsables neoplasias experimentales, inferimos que virus similares estarían implicados en humanos. Sin embargo son pocos los virus hasta hoy relacionados Epstein-Barr Linfoma de Burkitt, Ca Nasofaríngeo, Linfomas de Hepatitis B Papilomavirus Humano Células B y Enf. de Hodking Ca Hepatocelular Ca de cervix, Ca cutáneo

21 Agentes Biológicos A veces hormonas son causas o favorecen el crecimiento tumoral Estrógenos estimulan proliferación del tejido mamario y endometrial, predisponen a Ca. Dependen de ella para su crecimiento. Ca de mama expresan receptores estrogénicos pueden tratarse con fármacos antiestrogénicos provocan regresión. Ca de próstata se trata eliminando testosterona por orquidectomía o fármacos estrogénicos. Las hijas de madres tratadas durante el embarazo con estrógeno sintético ( dietilestilbestrol) desarrollan Ca de vagina

22 Carcinogénesis Experimental Fases: Iniciación: acontecimiento que altera el genoma. Promoción: acontecimiento que causa proliferación de la célula transformada y da lugar a la neoplasia. Progresión: nuevas mutaciones genéticas, con aparición de subclones de células neoplásicas

23 Mecanismos Genéticos La anomalía de los genes que regulan la proliferación celular intervienen en la transformación neoplásica. Se cree en tres mecanismos 1. Expresión de genes que producen Cancer se llaman Oncogenes y derivan de protooncogenes. Estos genes estimulan el crecimiento en circunstancias normales. Actuan de modo dominante. 2. Pérdida de actividad de productos genéticos que en circunstancias normales, inhibirian el crecimiento. Estos genes se llaman supresores tumorales o antioncogenes.

24 Mecanismos Genéticos Pueden actuar de forma dominante formando tumores benignos; o recesiva formando tumores malignos. 3. Expresión de genes que producen una sobrexpresión de productos que impide la muerte celular normal con continuo crecimiento tumoral. Activación de Oncogenes La razón genética para la activación es variable.

25 A. Mutaciones puntuales del oncogén que hacen que se genere un producto con funcionamiento anormal. B. Amplificación de genes que provoca una producción excesiva de la proteína oncogénica C. Recombinaciones cromosómicas por las cuales un oncogén es activado inadecuadamente por otra región promotora. Se demostró que los tumores presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformación neoplásica. Un tumor puede desarrollar acciones oncogénicas con el tiempo y adquirir un patrón má agresivo.

26 Acción de Oncogenes en la transformación neoplásica A. Aumento de producción de un factor de crecimiento segregado. B. Aumento de expresión de receptores de factores de crecimiento. C. Mutación en un gen de proteína Transductora D. Producción de un factor de transcripción mutante E. Superproducción de un factor que previene la muerte celular.

27 A. Aumento de producción de un factor de crecimiento segregado. 1. Activación oncogén que codifica un factor de crecimiento. 2. Producción de cantidad anormal de factor de crecimiento. 3. Receptor Inactivo incapaz de unirse al trasductor de señal. 4. Receptor activado unido al trasductor de señal. 5. Hiperestimulación del crecimiento celular por aumento del factor de crecimiento Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe Modificados por Dra Liliana Missana

28 B. Aumento de expresión de receptores 1. Amplificación del oncogén que codifica el receptor de un factor de crecimiento. de factores de crecimiento. 2. Producción anormalmente elevada de receptor del factor de crecimiento. 3. Los receptores activados se unen al trasductor de señal Hiperestimulación del crecimiento celular por aumento de disponibilidad de receptores activados Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe Modificados por Dra Liliana Missana

29 C. Mutación en un gen de proteína 1. Mutación del oncogén de la proteína trasductora de señal. 2. Producción de proteína trasductora de señal mutante. 3. El trasductor mutante permanece activo tras liberar al factor de crecimiento. 4. Hiperestimulación del crecimiento celular por activación continua del trasductor de señal. 2 Transductora 1 3 Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe Modificados por Dra Liliana Missana

30 1. Mutación del oncogén que codifica el activador de la transcripción. D. Producción de un factor de transcripción mutante 2. Producción de proteína activadora de transcripción mutante. 3. La proteína activadora de la transcripción entra al núcleo y se une al ADN. 4. Hiperestimulación de crecimiento celular por activación de la trasncripción Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe Modificados por Dra Liliana Missana

31 E. Superproducción de un factor que 1. Activación de oncogén que codifica el factor (bcl-2) que previene la muerte celular. previene la muerte celular. Señales causantes de Apoptosis 2. Producción elevada del factor bcl-2 localizado en mitocondrias. 3. Bloqueo de señales causantes de la muerte celular programada. Mecanismo desconocido. 4. Longevidad celular inadecuada Gráficos del Texto Anatomía Patológica. Steven Lowe Modificados por Dra Liliana Missana

32 Epidemiología de las Neoplasias El Cáncer es la 2da causa de muerte, 23 % de la mortalidad total, en países desarrollados ( tras la cardiopatía isquémica). En número de Neoplasias registrados aumenta a partir de los 50 años. Con incidencia creciente de las variedades Neoplasias Epiteliales. Existe un pequeño número de tumores infantiles, diferentes de los adultos, por ser principalmente de tejidos embrionarios (blastomas) y leucemias. En adultos jovenes, son raros, siendo los tumores más frecuentes óseos, de células germinales y linfomas. Estas lesiones, podrian ser resultados de respuestas anormales al crecimiento normal y estímulos endocrinos.

33 El fenómeno de cancerización de campo y su papel en la carcinogénesis de la vía aéreodigestiva superior Cancerización de campo sugiere que mucosas del tracto aerodigestivo superior de un paciente, ante similar acción agentes cancerígenos habituales, tienen mayor riesgo de desarrollar nuevos carcinomas. Término se emplea para describir múltiples terrenos de enfermedad premaligna, con una prevalencia mayor de aparición de múltiples tumores 1º o 2º locales y la presencia de tumores distantes sincrónicos.

34 Cancerización de Campo Los estudios de Slaughter de 1953 y 1954 señalaban que carcinomas bucales presentan mayor tendencia a expansión superficial, en comparación con penetración en profundidad. Y en epitelios adyacentes a carcinomas bucales pueden surgir focos independientes de carcinoma in situ o carcinoma invasor.

35 Cancerización de Campo Algunas técnicas moleculares: análisis del cariotipo, análisis de microsatélites, screening de la mutación del p53 y estudios de inactivación del cromosoma X han permitido profundizar en el conocimiento de la relación entre estas lesiones.

36 Cancerización de Campo Existen diferencias, según técnicas usadas para identificar los orígenes clonales de estas lesiones, estos estudios parecen indicar que es frecuente la extensión clonal lateral de la enfermedad premaligna o maligna.

37 Bibliografía Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell R. Robbins, Patologia humana. 8ª ed. Madrid: Editorial Elsevier España; Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins & Contran. Patologia estructural y funcional. 7ª ed. Madrid: Editorial Elsevier; Rubin E, Gorstein F, Rubin R, Schwarling R, Strayer D. Rubin: Patología estructural. Fundamentos clinicopatológicos en medicina. 4ª ed. Editorial Mc Graw-Hill-Interamericana; Steven A, Lowe J. Anatomía patológica. 2a ed. Madrid: Editorial Elsevier; 2001 Direcciones web relacionadas