ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Transcripción

1 ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Enfermedades que agrupan desórdenes cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington. Un trastorno cognitivo es un trastorno mental que afecta principalmente, la memoria, la percepción y la resolución de problemas

2 Características Son enfermedades de la sustancia gris Pérdida progresiva de neuronas con cambios secundarios asociados en los tractos de la sustancia blanca. El patrón de pérdida neuronal es selectivo (afecta uno o más grupos y deja otros intactos). La presencia de agregados proteicos resistentes a la degradación (inclusiones): marcadores diagnósticos de estas diferentes enfermedades.

3 Clasificación Clasificación Sintomático/Anatómico Anatomo patológico Basado en las regiones del SNC que están afectadas Basado en los tipos de inclusiones o estructuras anómalas observadas

4 Enfermedades degenerativas que afectan la corteza cerebral Principal manifestación clínica: DEMENCIA Es la pérdida progresiva de la función cognitiva independiente del estado de atención. No es parte del envejecimiento normal y siempre representa un proceso patológico. 6/

5 NEURODEGENERACIÓN Dem. Frontotemporal Localización: frontotemporal Macro: Atrofia cerebral Micro: Depósitos de tau, cuerpos de Pick Dem. Cuerpos de Lewy Localización: frontotemporal Macro: Atrofia cerebral Micro: Cuerpos de Lewy Huntington Localización: Ganglios basales Macro: Atrofia neostriatal Micro: Pérdida neuronal y astrocitosis Priones Localización: Cortical difusa Macro: Atrofia cerebral Micro: espongiosis, depósitos de PrP Sc Alzheimer Localización: temporoparietal Macro: Atrofia cerebral Micro: placas de Ab, ovillos Parkinson Localización: midbrain Macro: Palidez subst. nigra Micro: Cuerpos de Lewy ELA Localización: Corteza motora, médula espinal Macro: Atrofia neuronas motoras y músculos Micro: Inclusiones (Bunina y Lewy-like)

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7 Enfermedad de Alzheimer Es la causa más frecuente de demencia en el anciano. Deterioro insidioso de las funciones intelectuales superiores, con alteraciones del ánimo y la conducta. Desorientación, pérdida de memoria y afasia progresivas, indicando disfunción cortical grave. Aunque el examen anatomopatológico del tejido encefálico sigue siendo necesario para el diagnóstico definitivo, la combinación de la valoración clínica con los modernos métodos radiológicos permite un diagnóstico exacto en el 80 a 90 % de los casos.

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9 Primera etapa: 2 a 5 años. Paulatino deterioro en la memoria. La persona olvida eventos recientes. Segunda etapa: 2 a 10 años Comienzan a fallar todos los aspectos de la memoria Comienzan a surgir problemas de afasia, apraxia y agnosia. Tercera y última etapa: Amplia y marcada afectación de todas las facultades intelectuales. Los síntomas cerebrales se agravan, acentuándose la rigidez muscular, la resistencia al cambio postural. Pueden aparecer temblores y hasta crisis epilépticas.

10 Afasia-Apraxia-Agnosia Afasia: dificultad en el lenguaje. Apraxia: dificultades para llevar a cabo funciones aprendidas. Agnosia: pérdida de la capacidad para reconocer a las personas con las que convive.

11 Morfología Encéfalo: grado variable de atrofia cortical, con ensanchamiento de los surcos cerebrales. Anomalías microscópicas: Placas neuríticas. Ovillos neurofibrilares. Existe pérdida neuronal progresiva y gliosis reactiva en las regiones que soportan las placas y ovillos.

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13 Placas neuríticas: Beta-amiloide Agregados de restos de axones y dendritas degenerados, amalgamados con una proteína insoluble, el beta-amiloide (AB).

14 AB-40 con 40 residuos de aa. AB-42 forma menos común de esta proteína que difiere solo por tener 2 residuos de aminoácidos adicionales en la región C- terminal, está particularmente asociada a la enfermedad. Las placas neuríticas compactas contienen depositos fibrilares positivos con rojo Congo y thioflavina S con ambas proteínas AB-40 y AB-42 presentes.

15 Depósito de AB que deriva del procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP). El péptido AB es muy propenso a la agregación, primero en pequeños oligómeros, que pueden ser la forma tóxica responsable de la disfunción neuronal, y finalmente en agregados. Tanto los pequeños agregados como los depósitos más grandes desencadenan una respuesta inflamatoria de la microglia y los astrocitos.

16 PLACAS AMILOIDEAS (AZUL), ASTROCITOS HIPERTROFIADOS GFAP POSITIVOS (VERDE) MICROGLIA (ROJO) EN EL HIPOCAMPO

17 Ovillos neurofibrilares Los ovillos neurofibrilares, se correlacionan estrechamente con la muerte neuronal y el grado de severidad de la demencia, su presencia indica la ruptura del citoesqueleto necesario para el funcionamiento neuronal normal.

18 Proteína TAU Ovillos neurofibrilares: formas hiperfosforiladas detau (proteina asociada al microtúbulo) Proximidad a los depósitos amiloides No son especificos, son encontrados en otros desórdenes no asociados con la disfunción cognitiva y el daño de la memoria La anormal acumulación de AB desencadena la patología de la proteína TAU. TAU ha sido propuesto como un mediador esencial de la neurotoxicidad inducida por AB.

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22 Genética molecular Las formas familiares de AD han confirmado el papel central de la generación de AB como un paso crítico para, al menos, la iniciación de la patogenia de AD. El gen APP se codifica en el cromosoma 21 (AD es una carácterística final del deterioro cognitivo en estos pacientes). Duplicaciones génicas localizadas en el locus APP del cromosoma 21. Mutaciones puntuales en el gen APP

23 Enfermedades neurodegenerativas en ganglios basales y el tronco encefálico: regulan la corteza motora Trastornos del movimiento, rigidez, postura anómala y corea. Reducción del movimiento voluntario o con un aumento del involuntario. Los trastornos más importantes de este grupo son el Parkinson y la enfermedad de Huntington. 23

24 Enfermedad de Parkinson Es un trastorno degenerativo progresivo de la función de los ganglios basales Es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Generalmente empieza después de los 50 años de edad, con una prevalencia que aumenta del 4% al 55% en los sujetos mayores de 85 años.

25 Parkinson Es un síndrome clínico caracterizado por disminución de la expresión facial, postura encorvada, enlentecimiento del movimiento voluntario (bradicinesia) marcha festinante (pasos progresivamente acortados y acelerados), rigidez y temblor de reposo. Este tipo de trastorno motor se observa en procesos que impliquen una lesión en el sistema dopaminergico nigroestriatal.

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27 El diagnóstico se establece en individuos con signos de parkinsonismo progresivos: Temblor Rigidez Bradicinesia Responden a levodopa, en ausencia de una etiología toxica o de otro origen conocido Existen formas familiares de PD con herencia autosómica dominante o autosómica recesiva.

28 Morfología Macroscopia: Palidez de la sustancia negra y del locus ceruleus. En el examen microscópico: Pérdida de las neuronas, asociada a gliosis. En las neuronas restantes pueden encontrarse cuerpos de Lewy. 8/5/18 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 28

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30 Cuerpos de Lewy Inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, redondas y alargadas, únicas o múltiples que a menudo tienen un núcleo denso rodeado por un halo pálido. Pueden encontrarse en el núcleo basal de Meynert y en otros núcleos del tronco encefálico, incluyendo núcleo ceruleus y núcleo dorsal motor del vago.

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33 Genética molecular Se han encontrado cinco genes asociados a la enfermedad: Cambios en el número de copias en el gen de Alfa-sinucleina (proteína transportadora de lípidos que se asocia con las sinapsis). Mutaciones en el gen que codifica al LRRK2, (quinasa rica en leucina) que causa PD autosomica dominante.

34 Perdida de función del gen que codifica a Parkin, una ubiquitin-ligasa E3. Mutaciones en el gen de DJ-1, implicada en la respuesta redox. Mutaciones en el gen que codifica la quinasa PINK1, que regula la función mitocondrial.

35 PATOGENIA UPR (Respuesta de plegamiento anómalo de proteínas) ante el stress por la agregación de alfa-sinucleina Función defectuosa de la degradación por proteasoma y por autofagia selectiva debido a la pérdida de la ubiquitin-ligasa 3 Parkin. Función mitocondrial alterada causada por la pérdida de DJ-1 y PINK1.

36 Levodopa Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia Negra se proyectan al estriado y su degeneración se asocia a una reducción del contenido de dopamina estriatal. La gravedad del síndrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina.

37 Se corrige con el tratamiento sustitutivo con Levodopa, el precursor inmediato de la dopamina. El tratamiento no revierte los cambios morfológicos ni detiene la progresión de la enfermedad. El tratamiento tiende a ser menos eficaz con el tiempo y los síntomas se hacen más difíciles de tratar.

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39 Enfermedad de Huntington (HD) Es una enfermedad autosómica dominante. Se caracteriza clínicamente por trastornos del movimiento (Corea) y demencia progresivos. Se caracteriza histológicamente por degeneración de las neuronas estriatales.

40 Corea: Movimientos espasmódicos, hipercinéticos, en ocasiones diatónicos, que afectan todas las partes del cuerpo.

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42 Genética molecular El gen HD localizado en el cromosoma 4p16.3 codifica una proteína de 348kD conocida como Huntingtina. En el primer exón del gen existe una extensión de repeticiones CAG que codifica una región de poliglutamina cerca del N-terminal de la proteína.

43 Los genes HD normales contienen 6 a 35 copias de la repetición. Cuando el número de repeticiones aumenta mas allá de este nivel, aparece la enfermedad.

44 Patogenia La pérdida de las neuronas estriatales espinosas medianas conduce a una alteración de la regulación del circuito de los ganglios de la base que modula las eferencias motoras. Estas neuronas normalmente funcionan la actividad motora, por tanto su degeneración da lugar a aumento de las eferencias motoras que se manifiesta como corea.

45 Los cambios cognitivos asociados con la enfermedad probablemente estén relacionados con la perdida neuronal en la corteza cerebral.

46 Características clínicas La edad de inicio mas frecuente es en la cuarta y quinta década y se relaciona con la longitud de la repetición CAG en el gen HD. Los síntomas motores generalmente preceden al deterioro cognitivo.

47 Los síntomas precoces de disfunción cortical superior incluyen olvidos y trastornos del pensamiento y afectivos, pero el cuadro progresa a una demencia grave.

48 Inclusiones Enfermedad degenerativa Alzheimer Agregado proteico Amiloide Beta Parkinson Alfa-sinucleina Huntington Repeticiones de poliglutamina

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