Historia Natural, Prevención, Diagnóstico y Manejo de la Infección en la Necrosis Pancreática

Transcripción

1 Historia Natural, Prevención, Diagnóstico y Manejo de la Infección en la Necrosis Pancreática Dr. Enrique Luque-de-León Coordinador del Comité de Infecciones - Federación Latinoamericana de Cirugía Departamento de Cirugía General y Gastrointestinal Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI American British Cowdray Medical Center I.A.P. México, D.F. INTRODUCCIÓN Muchos han sido los intentos por detener la cascada inflamatoria con liberación de citocinas y sustancias vasoactivas que caracterizan la fase inicial de la pancreatitis aguda (PA). Sin embargo, ninguno de estos ha logrado tener repercusión clínica. Así, nos hemos tenido que conformar con aprender a identificar y tratar las consecuencias y desordenes causados por la enfermedad. Los avances en cuidados intensivos han logrado que un alto porcentaje de pacientes que antes fallecían durante la primera etapa de ésta, sobrevivan. Esto ha hecho que las complicaciones infecciosas, y en especial, la infección de la necrosis pancreática (NP), sean las que provoquen la mayor morbi-mortalidad en estos pacientes. TERMINOLOGÍA A pesar de que la clasificación resultante del simposio de Atlanta se encuentra actualmente en revisión, los términos y criterios ahí establecidos permanecen vigentes. A continuación describo los mas relevantes (con algunas acotaciones), y algunos de los que seguramente serán considerados en la nueva clasificación. La pancreatitis aguda severa (PAS) se asocia con falla orgánica (FO) y/o complicaciones locales como NP, pseudoquiste (PsP) y absceso (AbP). La NP es sin duda la que mayor repercusión clínica conlleva y de la que mayor investigación se ha realizado. Fue definida como la presencia de áreas glandulares desvitalizadas usualmente asociadas a necrosis peripancreática (NPP), y ocasionalmente con necrosis de áreas retroperitoneales mas remotas. El estándar de oro en el diagnóstico de la NP es la tomografía axial computarizada (TAC) con refuerzo de contraste, también llamada pancreatografía dinámica. El diagnóstico tomográfico de NP se realiza con la identificación de áreas de parénquima pancreático sin reforzamiento por el contraste de al menos 3 cms o que involucran > 33% del páncreas. Entre 15 a 20% de los casos de PA llegan a tener NP de extensión variable; el resto tiene edema intersticial como alteración morfológica. La tendencia en el manejo conservador para la mayoría de estos pacientes durante los últimos 10 a 15 años, ha permitido observar que después

2 de varias semanas, la inflamación peripancreática asociada a la NP va cediendo, y la NP misma puede sufrir licuefacción, formando una región encapsulada de fluido y tejido necrótico. La apariencia radiológica puede semejar a un PsP. Sin embargo, hace mas de una década, algunos empezamos a llamarlas secuestros pancreáticos. Mas recientemente a esto mismo se le ha denominado necrosis organizada, en especial a una etapa algo mas tardía, en la que se le encuentra bien delimitada a la colección. Estos son términos que seguramente serán considerados para la nueva calificación de PA. Aunadas al edema intersticial o a la NP pueden formarse colecciones liquidas agudas (CLA). Los sitios en donde estas pueden aparecer son diversos, pero predominan los espacios pararrenales anteriores (en especial el izquierdo). La resolución espontánea es común. Sin embargo, algunas pueden encapsularse y convertirse en PsP, o infectarse y evolucionar a AbP. Los PsP son colecciones locales de liquido, rodeadas por una pared no epitelizada. Esta pared es resultado de la irritación que el jugo pancreático (contenido de los PsP), produce en los tejidos adyacentes. Su maduración requiere de ~ 4 a 6 semanas posterior al inicio de la PA. A diferencia del secuestro o necrosis organizada, los PsP se localizan siempre adyacentes al páncreas y no contienen tejido pancreático. Los AbP también son fenómenos tardíos que requieren de ~ 5 semanas después del episodio inicial de PA para su formación. Son colecciones focales de pus desarrollada dentro de un área de mínima necrosis. Las necresectomías incompletas pueden también llevar al desarrollo de estos AbP. HISTORIA NATURAL DE LA NECROSIS PANCREATICA Y SU INFECCION La NP y si infección secundaria son de los eventos mas importantes en relación al manejo de pacientes con PAS. Así, para nuestra toma de decisiones, es esencial que sepamos cuando se desarrollan estas complicaciones, y cuál es su evolución y resultado final. Esta información nos provee también de un grupo control teórico contra el que podemos comparar diversas opciones terapeúticas. Todo esto fue posible solo desde que empezamos a manejar en forma conservadora a un gran número de pacientes con NP. Necrosis Pancreática El desarrollo de NP y/o NPP ocurre en hasta 20% de pacientes con PA. La NP (de extensión variable) se asocia con el desarrollo de FO, y un aumento significativo en la severidad y riesgo de mortalidad. Es también el principal factor de riesgo para el desarrollo de la infección secundaria. De hecho, la mayoría de los autores coincide en que la frecuencia y severidad de éstos efectos deletéreos están directamente relacionados a la extensión de la NP. Cuándo se desarrolla la NP en PA? En el pasado, se asumía que los cambios morfológicos en la PA iniciaban con el edema, y que progresivamente se llegaba a la NP. Estudios realizados en especimenes quirúrgicos fueron los primeros en sugerir que la NP ocurre desde las primeras horas de la enfermedad. Con la ayuda de métodos no invasivos para el diagnóstico de la

3 NP, esto fue posteriormente corroborado y hoy sabemos que la NP se desarrolla dentro de las primeras 48 hrs. de la enfermedad en la mayoría de los casos. Los pacientes que muestran solo edema intersticial por TAC con refuerzo de contraste durante las primeras hrs. difícilmente desarrollarán NP. Sin embargo, cuando existe NP en éste lapso, ésta puede progresar en su extensión (en especial durante la primera semana). La NP es entonces un evento frecuente, temprano y que incrementa en forma significativa la incidencia de FO, infección secundaria y riesgo de morir. Infección de la Necrosis Pancreática La infección secundaria de la NP oscila entre 20% (en los estudios mas recientes), y hasta 88%. Aunque esto representa solo el 5 10% de todos los pacientes con PA, la infección está aceptada en la actualidad como la causa mas frecuente de mortalidad, siendo responsable de ~ 80% de todas las muertes por PA. La mayoría de los estudios coinciden en que la frecuencia de cultivos positivos aumenta proporcionalmente con la duración y extensión de la NP. De entre varias fuentes reconocidas de la infección, la translocación bacteriana se considera la mas importante. Cuándo se infecta la NP? Aunque se ha sugerido por mucho tiempo que la NP y los tejidos pancreáticos y peripancreáticos se infectan en forma tardía, estudios recientes han demostrado que la infección puede establecerse en las etapas tempranas. Las bacterias pueden aislarse mediante aspiración con aguja fina (AAF) tan pronto como en el día 1 en el curso de la enfermedad. Experimentalmente la incidencia de necrosis pancreática infectada (NPI) dentro de las primeras hrs. puede ser de hasta 83%. Rattner, et al. demostraron la presencia de bacterias en 2 de los 3 pacientes que operaron dentro de los días 0 7 en una serie publicada. Machado, et al. encontraron NPI en 88% de sus pacientes; en forma interesante, todos aquellos operados dentro de los primeros 5 días tenían NPI. En nuestro protocolo prospectivo que comparó cirugía temprana vs tardía en PAS con NP, encontramos cultivos positivos en 60% de los pacientes operados dentro de las primeras 72 hrs. corroborando así ésta alta tasa de infección temprana. Sin embargo, a pesar de esta información (relativamente nueva), la noción de que la NPI se desarrolla tardíamente aún prevalece. La mayoría de los autores establece que la incidencia de la infección es mas común a partir de la 3ra semana de la enfermedad, Estas observaciones, sin embargo, se basan en estudios clínicos que se han realizado con cultivos obtenidos mediante AAF o de especimenes quirúrgicos. El momento de diagnóstico de la infección depende entonces de las indicaciones para realizar los procedimientos en estos pacientes; por tanto, pueden existir periodos de tiempo entre la aparición de bacterias en el páncreas, el desarrollo de manifestaciones sépticas locales y sistémicas, y la demostración de infección por éstos medios. Widdison, et al, han enfatizado la diferencia entre la colonización y la infección pancreática. La primera solo implica el poder aislar bacterias del páncreas sin asumir nada sobre sus efectos patológicos. Tal parece que si éste evento es buscado propositivamente en pacientes con NP documentada (independientemente de su condición clínica), se demostraría como un hallazgo frecuente y temprano. La infección pancreática por otro lado, implica que existen cambios patológicos locales y sistémicos que resultan de la presencia y multiplicación de bacterias y

4 hongos en el páncreas y/o los tejidos peripancreáticos. Estas manifestaciones usualmente aparecen alrededor de la 3ra semana de la enfermedad, despiertan nuestras sospechas en relación a la infección y nos llevan a realizar AAF, o en el pasado incluso a operar a los pacientes. Historia Natural por Fases Una manera práctica (aunque algo simplista) de resumir la historia natural de la NP y su infección dentro de las fases conocidas de la enfermedad es la siguiente: Fase temprana (1ra semana) Esta es la fase activa de la NP dominada por el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica en la que los efectos tóxico-enzimáticos y sistémicos mediados por cininas y otras aminas vasoactivas son los que están presentes. La NP puede ocurrir desde las primeras horas de la enfermedad y en general está establecida a las 48 hrs en la mayoría de los pacientes. Puede desarrollarse entonces un círculo vicioso, con isquemia tisular y la secreción enzimática continua que puede resultar en la progresión del proceso necrótico. La necrosis puede eventualmente evolucionar hacia un material mas líquido. La demostración de bacterias de estos tejidos ha sido un hallazgo frecuente durante esta etapa. El significado real de esta colonización bacteriana temprana, sin embargo, es cuestionable ya que se han recuperado bacterias incluso de pacientes con PA leve; por otro lado, sabemos que pacientes con necrosis pancreática estéril (NPE), pueden cursar con PA fulminante. Fase intermedia (2da y 3ra semana) El proceso necrótico puede continuar en algunos casos durante la 2da semana, pero el tejido con daño irreversible puede demarcarse mas claramente, haciendo mas fácil su diferenciación del tejido viable. El proceso de licuefacción continúa y resulta en áreas de secuestro pancreático. De acuerdo a la mayoría de los autores, la incidencia de infección secundaria tiene su máxima incidencia durante la semana 3. La fase tóxica-enzimática, puede traslaparse con la fase séptica, incrementando sustancialmente la severidad de la enfermedad, haciendo además muy difícil la diferenciación entre la NPE y la NPI. Fase tardía (> 3ra semana) La NP y NPP continúan con su proceso de licuefacción. La resolución no quirúrgica de áreas extensas de necrosis, está bien documentada. Cuando hay infección, y ésta es localizada, puede formarse un absceso. Esta colección estará rodeada por una cápsula fibrosa, y tendrá como contenido pus,y cantidades variables de necrosis (dependiendo de la etapa en que sea estudiado). CONSECUENCIAS DE LA NECROSIS PANCREATICA Y SU INFECCIÓN El riesgo de infección pancreática es nulo en la PA edematosa. Las CLA y los PsP raramente se infectan (puede suceder sobretodo en forma iatrogénica, cuando son manipuladas). En ambos casos, el evento final es un

5 AbP, que en general es raro. Así, términos como PsP infectado están en desuso. Entonces, la infección pancreática como complicación de PA típicamente ocurre en pacientes con NP y/o NPP. Los efectos deletéreos relacionados con el desarrollo de infección de la NP son evidentes. La mortalidad global en pacientes con NPI vs NPE es ~ 30% vs 12%, respectivamente. Alrededor de 50% de los pacientes con NP desarrollan FO, comparados con < 10% de aquellos con edema intersticial. La prevalencia de FO y la mortalidad es > en pacientes con NPI que en aquellos con NPE, y también que en cualquiera de las formas infecciosas de colecciones secundarias a PA (CLA, PsP, AbP). Esto enfatiza el hecho de que la combinación NP e infección de la misma es la que lleva al peor de los escenarios. MICROBIOLOGIA DE LAS INFECCIONES PANCREATICAS Existen diversas vías a través de las cuales los microorganismos pueden penetrar al páncreas que incluyen diseminación hematógena y linfática, reflujo biliar y duodeno-pancreático, y translocación bacteriana del intestino (específicamente del colon). Estudios básicos y clínicos han demostrado a esta ultima vía como la mas importante en enfermedades agudas como la PA. Bacterias gram-negativas como Escherichia coli, Klebsiella y pseudomonas son las mas comúnmente encontradas en infecciones pancreáticas; esto indica que la barrera de la mucosa colónica podría estar comprometida en PAS promoviendo la translocación de organismos entéricos. Gram positivos como Staphylococcus aureus y enterococo también han sido encontrados en la NP infectada. Cocos gram positivos resistentes y hongos son una de las preocupaciones recientes en pacientes con NP y expuestos a antibióticos de amplio espectro. Los cultivos revelan infecciones monomicrobianas en 66% a 88% de los pacientes con NPI. El tejido necrótico carece de los mecanismos inmunológicos para prevenir la proliferación de bacterias y hongos. La penetración de antibióticos en el tejido necrótico también es limitada. DIAGNOSTICO DE LA NECROSIS PANCREÁTICA INFECTADA No existen parámetros clínicos confiables para distinguir la NPE de la NPI. Los marcadores de inflamación sistémica como fiebre y leucocitosis, usualmente se elevan en la NPI, pero pueden también hacerlo en la misma magnitud en la NPE. Niveles en plasma de proteína C-reactiva > mg/l sugieren NP, pero no distinguen el estado microbiológico de la misma. La procalcitonina es secretada por la tiroides en estados de infección bacteriana y sepsis. Esta ha sido propuesta como un marcador potencial para infección en diversas condiciones médico-quirúrgicas, y la NP no es la excepción. Se requieren mas estudios clínicos para corroborar esto. Otros marcadores que se encuentran bajo investigación incluyen a la interleucina-6 y fosfolipasa A2, sin embargo la evidencia disponible es limitada. Los sistemas de evaluación clínica-pronóstica como Ranson y APACHE- II, son útiles en la diferenciación de la PA leve-moderada de la PAS y de hecho

6 fueron los propuestos en el simposio de Atlanta. Sin embargo, son incapaces de distinguir entre NPE y NPI. A pesar de que la FO es mas común en NPI, pacientes con NPE también la presentan por lo que su presencia no es una forma de distinguirlas. Asi tenemos que la infección pancreática debe sospecharse en pacientes con NP y que presentan fiebre, leucocitosis y sobretodo FO que persiste por al menos 7 a 10 días posterior al inicio de la PA. Otro escenario para su sospecha es en aquellos pacientes que desarrollan estos mismos datos (fiebre, leucocitosis y FO), después de algunas semanas de mejoría clínica aparente, o también en aquellos que se encuentran relativamente estables, pero que continúan con dolor abdominal e intolerancia a la vía oral, anorexia y adinamia después de varias semanas con la enfermedad. Hallazgos Radiológicos Como se mencionó antes, la pancreatografía dinámica es el estudio radiológico de elección para identificar NP. La extensión de la misma puede ser cuantificada mediante diversos índices radiológicos. La mayoría de los autores concuerdan en que mientras mayor es la extensión de la NP, mayor posibilidad de infección existe, sin embargo éste parámetro no ha sido validado como un predictor certero de infección. Así, excepto la presencia de gas en la NP (que en realidad es un evento poco común), no existen otras características radiológicas que nos ayuden a distiguir la NPI de la NPE. Aspiración con Aguja Fina (AAF) La AAF percutánea guiada ya sea por ultrasonido (US) o TAC se ha convertido en el estándar de oro para el diagnóstico de la NPI con reportes de certeza diagnóstica > 95% en algunos estudios. En manos expertas, el procedimiento es seguro y preciso, y puede realizarse aun en pacientes que están siendo tratados en la unidad de cuidados intensivos por las diversas FO características. El aspirado debe enviarse de inmediato para tinción de Gram y cultivo. La correlación entre estas pruebas es muy alta, y si la tinción de Gram revela la presencia de microorganismos, el hallazgo puede ser suficiente para la toma de decisiones. Esto puede implicar el inicio de antibióticos (si es que no se habían iniciado en forma profiláctica), o el realizar necresectomía en forma semiurgente. El cultivo positivo es el estándar de oro para confirmar la NPI. Cuando debe realizarse la AAF? La decisión varia según diversos autores. En general, no existe indicación para hacerlo en aquellos pacientes que presentan mejoría clínica (y laboratorial) sostenida durante los primeros 7 a 10 días; esto se manifiesta con descensos en la fiebre y leucocitosis, y con la desaparición gradual de las FO. La AAF muy raramente se indica antes de los primeros 7 a 10 días. Esto es porque el desarrollo de fiebre, leucocitosis y FO (que podrían interpretarse como datos de infección), son características de la NP durante esta primera fase tóxico-sistémica y que independiente a su estado microbiológico. Por otro lado, a pesar de que puede existir colonización temprana del tejido pancreático (como se ha demostrado en estudios básicos), la infección como concepto clínico, raramente ocurre durante los primeros 7 a 10 días de la enfermedad. Cerca de la mitad de los casos se documentan durante las semanas 2 y 3, y el resto a intervalos variables ulteriores. Si el AAF

7 inicial es negativo, la realización de AAF subsecuentes se basan en la evolución clínico laboratorial del paciente. Por ejemplo, aquellos que persisten con fiebre, leucocitosis o FO pueden someterse a AAF cada 5 a 7 días, hasta obtener positividad en alguno de los cultivos, o hasta la mejoría del paciente. Existen algunos grupos que no utilizan la AAF para guiar el manejo de pacientes con NP. Algunos de los argumentos que esgrimen son los siguientes: 1. Todos los pacientes con NP deben recibir antibióticos profilácticos. 2. En aquellos con NPI con falsas negativas en el cultivo, los antibióticos (y el tratamiento de la NP) podrían postergarse en forma inapropiada. 3. La identificación temprana de infección mediante AAF no debe guiar el manejo, ya que aun en los casos con NPI, la necresectomia debe retardarse por varias semanas. 4. Pacientes con persistencia de la enfermedad a pesar de antibióticos profilácticos deben ser sometidos a necresectomia independientemente del estado microbiológico de la NP. Quienes si basan el manejo de estos pacientes en los resultados de la AAF, establecen los siguientes puntos para hacerlo: 1. Las falsas negativas de la AAF son extremadamente bajas. Así, los resultados negativos deben ser interpretados como NPE y entonces interrumpir la administración de antibióticos innecesarios (si es que estos habían sido iniciados). Si la sospecha clínica de infección persiste, la AAF puede repetirse a los 5 7 días. 2. Los resultados microbiológicos de la AAF ayudan en la selección apropiada y mas especifica de los antibióticos. La utilización selectiva de antibióticos puede limitar la multiresistencia y el desarrollo de infecciones por organismos oportunistas como los hongos. 3. La tendencia mas reciente en relación a los antibióticos profilácticos es a no utilizarlos. Esto se basa en los últimos estudios prospectivos, controlados y doble ciego. 4. El beneficio clínico de la necresectomia parece reducirse solo a pacientes con NPI No existen estudios prospectivos que comparen el manejo con antibióticos utilizados sin basarse en la AAF vs la utilización de antibióticos dirigidos y guiados por la AAF. Uno de los grupos que considera mejor ésta última opción es el de Banks y colaboradores. Ellos sostienen a la AAF como parte integral en el manejo de la NP cuando existe sospecha de infección. La única excepción es para aquel grupo de pacientes con dolor abdominal intratable, intolerancia a la vía oral y/o adinamia persistente, resultado usualmente de la presencia de necrosis organizada (o secuestro pancreático). Estos pacientes en general requieren necresectomia y drenaje independientemente del estado microbiológico de la NP. ALTERNATIVAS EN LA UTILIZACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN PANCREATITIS AGUDA NECRÓTICA

8 Antibióticoterapia Profiláctica Con el objetivo de prevenir la infección de la NP y su mortalidad asociada, algunos autores han favorecido la utilización de antibióticos en todos los pacientes en quienes se documenta NP. En 5 estudios prospectivos, aleatorios (pero no doble ciego), se evaluó si la administración profiláctica de antibióticos podría reducir la incidencia de infección de la NP y la mortalidad. En 4 se utilizaron antibióticos intravenosos, y en uno se evaluó la decontaminación selectiva del tracto gastrointestinal. El antibiótico utilizado fue diferente e incluyo imipenem, ceftazidima, cefuroxima, amikacina, norfloxacina, metronidazol, y colistina. Algunos reportaron disminución significativa de la NPI, pero otros no; la disminución en la mortalidad en NP no fue significativamente estadística. Un meta-análisis y una revisión de Cochrane analizaron grupos diferentes pero que se traslapaban, y llegaron a conclusiones diferentes. El meta-análisis concluyó que la profilaxis antibiótica disminuyó significativamente la mortalidad, mientras la revisión de Cochrane concluyó que se redujo la prevalencia de la infección pancreática. Un año después de esta última, se publicó un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorio, doble-ciego, en el que 114 pacientes con NP fueron aleatorizados para recibir ciprofloxacino + metronidazol vs placebo. No existieron diferencias significativas en relación a la infección de la NP y en mortalidad. Cabe mencionar que la prevalencia en la infección de NP fue baja en ambos grupos (<20%). No debe olvidarse el aumento en la prevalencia de infecciones por organismos oportunistas como los hongos en la NP. Este riesgo parece correlacionar con el uso prolongado de antibióticos potentes. A este mismo respecto cabe decir que existe evidencia acerca de un > riesgo de mortalidad con infecciones fúngicas superimpuestas en la NP; sin embargo, se requiere de mayor información para establecer esto. La profiláxis antifúngica era algo impensable cuando solo se contaba con la anfotericina. La aparición de otras alternativas, y el riesgo aumentado para estas infecciones en pacientes con antibióticos profilácticos en PAS han llevado a pensar a algunos investigadores en esta posibilidad. Sin embargo, si existe controversia en relación a los antibióticos profilácticos, mucho mayor lo es para los antifúngicos profilácticos. Para llegar a conclusiones mas contundentes en relación al papel que los antibióticos profilácticos pueden tener en la NP, se requieren de muestras mas grandes, con mejor control del resto de las variables del tratamiento, y mejores diseños de los estudios. Esto requiere también de una mejor estandarización de los criterios para evaluar la severidad de la PA, para asegurar que pacientes con severidad similar sean incluidos en cada grupo de estudio. Existen autores no convencidos con el concepto de la profiláxis antibiótica rutinaria. Sin embargo, algunos de ellos piensan que es difícil detener la antibioticoterapia en pacientes con NP y con cuadros clínicos sépticos (fiebre, leucocitosis, FO). El uso selectivo de antibióticos profilácticos en este escenario podría ser apropiado, mientras se lleva a cabo una investigación exhaustiva sobre las potenciales fuentes de infección. Esta debe incluir cultivos de sangre, orina y esputo, así como AAF de la NP (usualmente

9 después de 7-10 días). Si todo esto resulta negativo, entonces pueden descontinuarse los antibióticos. Antibioticoterapia Dirigida Cuando la infección de la NP ha sido confirmada mediante cultivos de la AAF, el antibiograma resultante guía el tratamiento. En general, fluoroquinolonas y carbapenems tienen una excelente cobertura para gram negativos y logran concentraciones tisulares adecuadas en el páncreas. La ampicilina y gentamicina (utilizadas en PA en los 70 s) no logran estas concentraciones tisulares. El metronidazol tambien tiene buena penetración al páncreas, pero es apropiado solo como un agente adicional para la cobertura de anaerobios. Debido a que la prevalencia de organismos gram-positivos parece estar al alza (enterococo y S. Aureus sumaron 30% de los cultivos en una revisión reciente de NPI), la cobertura apropiada para estos organismos, incluyendo cepas resistentes, es de gran importancia. La duración de la antibioticoterapia después de la intervención para extraer la NPI, usualmente se determina de acuerdo al juicio clínico. Por otro lado, a pesar de que la NPI ha sido considerada por mucho tiempo como invariablemente mortal sin cirugía, algunos reportes han apoyado el concepto del manejo médico (con antibióticos) único, en algunos pacientes. Este abordaje no ha sido validado en ensayos clínicos prospectivos y controlados. MANEJO INTERVENCIONISTA Y QUIRÚRGICO EN NECROSIS PANCREÁTICA INFECTADA Necresectomia Quirúrgica El estándar de manejo para la NPI, una vez que ésta ha sido corroborada mediante AAF, ha sido la necresectomia abierta en forma semiurgente (el retardo de hrs puede ser incluso benéfico en algunos pacientes que aún requieren de estabilización y resucitación hidroelectrolítica). La parte técnica de la necresectomía incluye la disección digital extensa de todas las áreas de tejido pancreático y peripancreático necrótico, drenaje del fluido acumulado y lavado copioso. Una vez completada esta fase, que tiene como meta principal la remoción completa de la mayor parte de tejido necrótico con preservación máxima del tejido viable, existen varias alternativas para el manejo de la cavidad debridada. Estas incluyen, el drenaje cerrado, el manejo abierto (mediante marsupialización y empaquetamiento de la cavidad) con reoperaciones planeadas o a demanda, el manejo semi-abierto con la ayuda de un zipper para reoperar hasta lograr el control de la sepsis, y el manejo cerrado con lavado retroperitoneal continuo. No existen ensayos prospectivos, controlados que comparen a éstas técnicas. Nuevas Alternativas de Manejo El dictum quirúrgico que ordenaba que la NPI debía ser operada al momento de ser corroborada, ha ido cambiando en las últimas 2 décadas. La posibilidad de observar a algunos pacientes con NPI pero con relativa estabilidad clínica fue mencionada por algunos grupos a mediados de los 90 s.

10 En nuestro estudio prospectivo, aleatorio de pacientes con PAS y NP, en el que se demostró contundentemente que la cirugía tardía (> 12 días), era mejor que la temprana (> 72 hrs), pudimos observar como el beneficio de esperar fue incluso mas evidente para aquellos pacientes que demostraron infección de su NP en los especimenes quirúrgicos. Este abordaje ha permitido como mencioné antes, observar la historia natural de la NPI hasta llegar a encapsularse y formar la necrosis organizada. Esta forma de NPI sin duda puede ser extraída mas fácilmente y es aquí en donde se han podido desarrollar múltiples abordajes nuevos que involucran una menor invasión para los pacientes, como puede ser la necresectomia percutánea (guiada por imagenología), endoscópica, o laparoscópica. RESUMEN La NP y su infección revisten la mayor severidad en casos de PA. El manejo de la NPI se basa en la mayoría de los centros en la AAF guiada ya sea por US o TAC. Existen diversas estrategias en relación al manejo de antimicrobianos, desde la profiláxis rutinaria, hasta el tratamiento de la NPI sólo con antibióticos. A pesar de los múltiples estudios realizados a la fecha, aún no existe un consenso en relación a la mejor alternativa. El manejo conservador en la mayoría de los casos de NPE, y algunos de NPI ha permitido identificar formas relativamente nuevas en las alteraciones morfológicas, que pueden ser manejadas mediante abordajes de menor invasión. Se requiere sin embargo de ensayos clínicos bien controlados, que incluyan pacientes de las mismas características para determinar el manejo óptimo de pacientes con NPI. ABREVIATURAS PA: pancreatitis aguda PAS: pancreatitis aguda severa PsP: pseudoquiste pancreático TAC: tomografía axial computarizada NPP: necrosis peripancreática NPI: necrosis pancreática infectada US: ultrasonido NP: necrosis pancreática FO: falla orgánica AbP: absceso pancreático CLA: colecciones liquidas agudas AAF: aspiración con aguja fina NPE: necrosis pancreática estéril BIBLIOGRAFIA SUGERIDA Adler DG, Chari ST, Dahl TJ, et al. Conservative management of infected necrosis complicating severe acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 2003;98(1): Ammori BJ, Leeder PC, King RF, et al. Early increase in intestinal permeability in patients with severe acute pancreatitis: correlation with endotoxemia, organ failure, and mortality. Journal of Gastrointestinal Surgery 1999;3(3):252-2.

11 Ashley SW, Perez A, Pierce EA, et al. Necrotizing pancreatitis: contemporary analysis of 99 consecutive cases. Ann Surg 2001;234(4):572 9 [discussion ]. Balthazar EJ. Acute pancreatitis: assessment of severity with clinical and CT evaluation. Radiology 2002;223(3): Banks PA, Gerzof SG, Langevin RE, et al. CT-guided aspiration of suspected pancreatic infection: bacteriology and clinical outcome. Int J Pancreatol 1995;18(3): Banks PA. Pro: Computerized tomographic fine needle aspiration (CT-FNA) is valuable in the management of infected pancreatic necrosis. Am J Gastroenterol 2005;100(11): Barie PS. A critical review of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. American Journal of Surgery 1996;172(6A):38S-43S. Baril NB, Ralls PW, Wren SM, et al. Does an infected peripancreatic fluid collection or abscess mandate operation? Ann Surg 2000;231(3): Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S, et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38(4): Bassi C. Infected pancreatic necrosis. International Journal of Pancreatology 1994;16(1):1-10. Bassi C, Falconi M, Talamini G, Uomo G, Papaccio G, Dervenis C, et al. Controlled clinical trial of Pefloxacin versus Imipenem in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1998;115: Bassi C, Larvin M, Villatoro E. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD Beger HG, Bittner R, Block S, et al. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 1986;91(2): Beger HG, Rau B, Isenmann R, et al. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Pancreatol 2005;5(1):10 9. Bertazzoni Minelli E, Benini A, Muner A, Bassi C, Abbas H, Pederzoli P. Pefloxacin penetration into human necrotic pancreatic tissue. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;38: Bittner R, Block S, Buchler M, et al. Pancreatic abscess and infected pancreatic necrosis. Different local septic complications in acute pancreatitis. Dig Dis Sci 1987;32(10): Bradley EL. Antibiotics in acute pancreatitis. Current status and future

12 directions. American Journal of Surgery 1989;158(5): Bradley EL 3rd, Murphy F, Ferguson C. Prediction of pancreatic necrosis by dynamic pancreatography. Annals of Surgery 1990;210(4): Bradley EL III. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis,Atlanta, Ga, September 11 through 13,1992. Arch Surg 1993;128(5): Brown A. Prophylactic antibiotic use in severe acute pancreatitis: hemlock, help, or hype? Gastroenterology 2004;126(4): Burns GP, Stein TA, Kabnick LS. Blood-pancreatic juice barrier to antibiotic excretion. The American Journal of Surgery 1986;151: Buchler M, Malfertheiner P, Friess H, et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992;103(6): Buchler MW, Gloor B, Muller CA, et al. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Ann Surg 2000;232(5): Byrne JJ, Joison J. Bacterial regurgitation in experimental pancreatitis. Am J Surg 1964;107: Casas JD, Diaz R, Valderas G, et al. Prognostic value of CT in the early assessment of patients with acute pancreatitis. AJR Am J Roentgenol 2004;182(3): Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitoninguided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet 2004;363(9409): Connor S, Ghaneh P, Raraty M, et al. Minimally invasive retroperitoneal pancreatic necrosectomy. Dig Surg 2003;20(4): Connor S, Alexakis N, Neal T, et al. Fungal infection but not type of bacterial infection is associated with a high mortality in primary and secondary infected pancreatic necrosis. Dig Surg 2004;21(4): Craig RM, Dordal E, Myles L. The use of ampicillin in acute pancreatitis. Annals of Internal Medicine 1975;83: De Waele J, Vogelaers D, Blot S, Colardyn F. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. Clinical Infectious Diseases 2003;37: De Waele JJ, Vogelaers D, Hoste E, Blot S, Colardyn F. Emergence of antibiotic resistance in infected pancreatic necrosis. Archives of Surgery 2004;139(12):

13 Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;13(2): Dervenis C, Johnson CD, Bassi C, Bradley E, Imrie CW, McMahon MJ, Modlin I. Diagnosis, objective assessment of severity and management of acute pancreatitis. Santorini Consensus Conference. International Journal of Pancreatology 1999;25(3): Eatock FC, Brombacher GD, Hood J, Carter CR, Imrie CW. Fungal infection of pancreatic necrosis is associated with increased mortality. British Journal of Surgery. 1999; Vol. 86 Suppl. 1:78. Farkas G, Marton J, Mandi Y, Szederkenyi E. Surgical strategy and management of infected pancreatic necrosis. British Journal of Surgery 1996;83: Fedorak IJ, Ko TC, Djuricin B, et al. Secondary pancreatic infections: are they distinct clinical entities? Surgery 1992;112: Finch WT, Sawyers JL, Shenker S. A prospective study to determine the efficacy of antibiotics in acute pancreatitis. Annals of Surgery 1976;183: Foitzik T, Fernandez-del Castillo C, Ferraro MJ, et al. Pathogenesis and prevention of early pancreatic infection in experimental acute necrotizing pancreatitis. Ann Surg 1995;222(2): Foitzik T, Hotz HG, Kinzig M, Sorgel F, Buhr HJ. Influence of changes in pancreatic tissue morphology and capilliary blood flow on antibiotic tissue concentrations in the pancreas during the progression of acute pancreatitis. Gut 1997;40(4): Foxx-Orenstein A, Orenstein R. Antibiotics and pancreatitis. Gastroenterologist 1997;5(2): Freeny PC, Hauptmann E, Althaus SJ, et al. Percutaneous CT-guided catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatitis: techniques and results. AJR Am J Roentgenol 1998;170(4): Garg PK, Madan K, Pande GK, et al. Association of extent and infection of pancreatic necrosis with organ failure and death in acute necrotizing pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(2): Garg PK, Khana S, Bohidar NP, Kapil A, Tandon RK. Incidence, spectrum and antibiotic sensitivity pattern of bacterial infections among patients with acute pancreatitis. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2001;16: Gerzof SG, Banks PA, Robbins AH, et al. Early diagnosis of pancreatic infection by computed tomography-guided aspiration. Gastroenterology 1987;93(6):

14 Gloor B, Muller CA, Worni M, et al. Pancreatic infection in severe pancreatitis: the role of fungus and multiresistant organisms. Arch Surg 2001;136(5): Golub R, Siddiqi F, Pohl D. Role of antibiotics in acute pancreatitis: A meta-analysis. Journal of Gastrointestinal Surgery 1998;2(6): Gotzinger P, Wamser P, Barlan M, Sautner T, Jakesz R, Fugger R. Candida infection of local necrosis in severe acute pancreatitis is associated with increased mortality. Shock 2001;14: Gotzinger P, Sautner T, Kriwanek S, et al. Surgical treatment for severe acute pancreatitis: extent and surgical control of necrosis determine outcome. World J Surg 2002;26(4): Grewe M, Tsiotos GG, Luque de-leon E, Sarr MG. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999;188(4): Heinrich S, Schafer M, Rousson V, et al. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg 2006;243(2): Ho HS, Frey CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Archives of Surgery 1997;132: Horvath KD, Kao LS, Wherry KL, et al. A technique for laparoscopic-assisted percutaneous drainage of infected pancreatic necrosis and pancreatic abscess. Surg Endosc 2001;15(10): Howard TJ, Temple MB. Prophylactic antibiotics alter the bacteriology of infected necrosis in severe acute pancreatitis. Journal of the American College of Surgeons 2002;195(6): Howes R, Zuidema GD, Cameron JL. Evaluation of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis. Journal of Surgical Research 1975;18: Isenmann R, Buchler MW. Infection and acute pancreatitis. British Journal of Surgery 1994;81: Isenmann R, Rau B, Beger HG. Bacterial infection and extent of necrosis are determinants of organ failure in patients with acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg 1999;86(8): Isenmann R, Schwarz M, Rau B, et al. Characteristics of infection with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis.world J Surg 2002;26(3): Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2004;126(4): Johnson CD. Antiobiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. British

15 Journal of Surgery 1996;83(7): Jones CE, Polk HC Jr, Fulton RL. Pancreatic abscess. Am J Surg 1975;129(1):44 7. Kramer KM, Levy H. Prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis: the beginning of an era. Pharmacotherapy 1999;19(5): Lankisch PG, Pflichthofer D, Lehnick D. No strict correlation between necrosis and organ failure in acute pancreatitis. Pancreas 2000;20(3): Larvin M, Chalmers AG, Robinson PJ, McMahon MJ. Debridement and closed cavity irrigation for the treatment of pancreatic necrosis. British Journal of Surgery 1989;76(5): Larvin M, Chalmers AG, McMahon MJ. Dynamic contrast enhanced computed tomography: a precise technique for identifying and localising pancreatic necrosis. British Journal of Surgery 1990;300(6): Le Mee J, Paye F, Sauvanet A, et al. Incidence and reversibility of organ failure in the course of sterile or infected necrotizing pancreatitis. Arch Surg 2001;136(12): Luiten EJ, Hop WC, Lange JF, et al. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg 1995;222(1): Luiten EJ, Hop WC, Endtz HP, et al. Prognostic importance of gram-negative intestinal colonization preceding pancreatic infection in severe acute pancreatitis. Results of a controlled clinical trial of selective decontamination. Intensive Care Med 1998;24(5): Luiten EJT, Bruining HA. Antimicrobial prophylaxis in acute pancreatitis: selective decontamination versus antibiotics. Balliere's best practice and research 1999;13(2): Luque-de-León E, Mier-Diaz J, Castrejón-Dávila LE, et al. Análisis de la evolución clínica y por pancreatografía dinámica de las colecciones secundarias a pancreatitis aguda. Cirujano General 1995;17: Luque-de-León E, Mier-Diaz J. Timing of surgery for necrotizing pancreatitis. Prob in Gen Surg 1997;13: Luque-de-León E, Mier J, Blanco R. Appraisal of a two year treatment with delayed debridement in infected pancreatic necrosis. Int. HPB Assoc. Proceedings 1999; / Hepato-Gastroenterology 1998;45 (Sup.II):CXLVI Luque-de-León E, Mier J, Rodríguez J, Blanco R. Pancreatografía dinámica: diagnóstico de necrosis pancreática e identificación de factores de riesgo de gravedad. Gac Méd Méx 2000;136:

16 Maravi-Poma E, Gener J, Alvarez-Lerma F, Olaechea P, Blanco A, Dominguez- Munoz JE. Early antibiotic treatment (prophylaxis) of septic complications in severe acute pancreatitis: a prospective, randomized, multicenter study comparing two regimens with imipenem-cilastatin. Intensive Care Medicine 2003;29: Medich DS, Lee TK, Melhem MF, et al. Pathogenesis of pancreatic sepsis. Am J Surg 1993;165(1):46 50 [discussion 51 2]. Mier J, Luque-de León E, Castillo A, Robledo F, Blanco R. Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J of Surg 1997;173: Muller CA, UhlW, Printzen G, et al. Role of procalcitonin and granulocyte colony stimulating factor in the early prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis. Gut 2000;46(2): Nordback I, Sand J, Saaristo R, et al. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis a single-center randomized study. J Gastrointest Surg 2001;5(2):113 8 [discussion ]. Olah A, Belagyi T, Issekutz A, et al. Value of procalcitonin quick test in the differentiation between sterile and infected forms of acute pancreatitis. Hepatogastroenterology 2005;52(61): Pappas TN. Con: Computerized tomographic aspiration of infected pancreatic necrosis: the opinion against its routine use. Am J Gastroenterol 2005;100(11): Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993;176(5): Perez A, Whang EE, Brooks DC, et al. Is severity of necrotizing pancreatitis increased in extended necrosis and infected necrosis? Pancreas 2002;25(3): Powell JJ, Miles R, Siriwardena AK. Antibiotic prophylaxis in the initial management of severe acute pancreatitis. British Journal of Surgery 1998;85: Powell JJ, Campbell E, Johnson CD, Siriwardena AK. Survey of antibiotic prophylaxis in the treatment of acute pancreatitis. British Journal of Surgery 1999;86(3): Rahman SH, Ammori BJ, Holmfield J, Larvin M, McMahon MJ. Intestinal hypoperfusion contributes to gut barrier failure in severe acute pancreatitis. Journal of Gastrointestinal Surgery 2003;7(1): Ratschko M, Fenner T, Lankisch PG. The role of antibiotic prophylaxis in the

17 treatment of acute pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1999;28(3): Rattner DW, Legermate DA, Lee MJ, et al. Early surgical debridement of symptomatic pancreatic necrosis is beneficial irrespective of infection. Am J Surg 1992;163(1): [discussion ]. Rau B, Steinbach G, Gansauge F, et al. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997;41(6): Rau B, Pralle U, Mayer JM, et al. Role of ultrasonographically guided fineneedle aspiration cytology in the diagnosis of infected pancreatic necrosis. Br J Surg 1998;85(2): Riche FC, Cholley BP, Laisne MJ, et al. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. Surgery 2003;133(3): Runzi M, Layer P. Nonsurgical management of acute pancreatitis. Use of antibiotics. Surgical Clinics of North America 1999;79(4): Runzi M, Niebel W, Goebell H, et al. Severe acute pancreatitis: nonsurgical treatment of infected necroses. Pancreas 2005;30(3): Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995;346(8976): Schmid SW, Uhl W, Friess H, et al. The role of infection in acute pancreatitis. Gut 1999;45(2): Schwarz M, Isenmann R, Meyer H, Beger HG. Antibiotics in necrotizing pancreatitis. Results of a controlled study [Antibiotika bei nekrotisierender Pankreatitis]. Deutsch med Wschr 1997;122: Sedman PC, Macfie J, Sagar P, et al. The prevalence of gut translocation in humans. Gastroenterology 1994;107(3): Sharma VK, HowdenCW. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 2001;22(1): Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39(2): Tsiotos GG, Luque-de León E, Söreide JA, Bannon MP, Zietlow SP, Baerga- Varela Y, Sarr MG. Management of necrotizing pancreatitis by repeated operative necrosectomy using a zipper technique. Am J of Surg 1998;175:91-98

18 Uhl W, Warshaw A, Imrie C, et al. IAP Guidelines for the Surgical Management of Acute Pancreatitis. Pancreatol 2002;2(6): UK Working Party on Acute Pancreatitis. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005;54 (suppl III):iii1-iii9. Werner J, Feuerbach S, Uhl W, et al. Management of acute pancreatitis: from surgery to interventional intensive care. Gut 2005;54(3): Widdison AL, Karanjia ND, Reber HA. Routes of spread of pathogens into the pancreas in a feline model of acute pancreatitis. Gut 1994;35(9): Zhou ZG, Zheng YC, Shu Y, et al. Laparoscopic management of severe acute pancreatitis. Pancreas 2003;27(3):e46 50.