29/05/ /29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

Transcripción

1 29/05/2017 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

2 Páncreas endocrino El pancreas endocrino tiene alrededor de 1 millón de islotes de Langerhans. Los islotes contienen 4 tipos principales de células: Beta, alfa, gama y PP. Las celulas se distinguen por las características ultraestructurales de sus gránulos y por su contenido hormonal. Las celulas Beta producen insulina, que regula la utilización de glucosa en los tejidos y reduce la glucemia. Las celulas alfa secretan glucagon que estimula la glucogenolisis en el higado, por lo que eleva la glucemia. Las celulas gama secretan somatostatina, hormona paracrina inhibidora de la liberación tanto de insulina como de glucagon. Las células PP producen polipéptido pancreático (PP). El PP inhibe secreción pancreática exocrina y la motilidad intestinal. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 2

3 Células Beta, Alfa y Delta en islote pancreático Los gránulos de las células beta contienen insulina, tienen una matriz cristalina rectangular rodeada por un halo. Los gránulos de las células alfa contienen glucagon, son redondos con membrana en estrecha aposición y tienen un centro denso. Los gránulos de las células delta contienen somatostatina, son grandes y pálidos con membrana en estrecha aposición. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 3

4 Homeostasis de la glucosa La glucemia esta regulada por 3 procesos interrelacionados: producción hepática de glucosa; captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos, en especial el musculo estriado y acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas como glucagon en la captación y metabolismo de la glucosa. La insulina y el glucagon tienen efectos reguladores opuestos en la homeostasis de la glucosa. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 4

5 Homeostasis de la glucosa Durante el ayuno, una concentración baja de insulina y alta de glucagon facilitan la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas y disminuyen la síntesis de glucógeno, evitando la hipoglucemia. La glucemia en ayunas esta determinada por la secreción hepática de glucosa. Después de comer, la concentración de insulina sube y la de glucagon baja en respuesta a la carga de glucosa. La insulina promueve la captación y utilización de glucosa por los tejidos. El músculo estriado es el órgano principal sensible a la insulina para el uso posprandial de la glucosa y es esencial para evitar la hiperglucemia. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 5

6 Secreción de insulina Las células beta expresan el canal de potasio sensible a ATP con 2 subunidades, Kir6.2 (el canal propiamente dicho) y el receptor de sulfonilurea (SUR1) regulador, que es el sitio de unión de los hipoglucemiantes orales. Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos orales que se unen a la proteína receptor SUR1 El metabolismo de la glucosa genera ATP elevando el índice ATP/ADP citoplasmático en la célula beta, inhibiendo la actividad del canal de potasio, con despolarización de la membrana y entrada de Calcio a través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. El aumento de calcio citosólico estimula la secreción de insulina. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 6

7 Incretinas Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre. Su acción se observa en la absorción de las grasas, la cual posteriormente es transformado en ácidos grasos y glucógeno plasmático. Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP- 1). Estas dos sustancias han sido objeto de numerosas investigaciones para diseñar nuevos fármacos que sean útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 7

8 Regulación de la liberación de insulina Tanto la insulina como el péptido C se almacenan en los gránulos secretores y son secretados en cantidades equimolares tras un estímulo fisiológico. La concentración de péptido C en sangre sirve como marcador indirecto de la función de la célula beta, disminuyendo con la pérdida de masa de células beta en la diabetes tipo 1 o aumentando en la hiperinsulinemia asociada a resistencia a la insulina. El principal estímulo para la síntesis y liberación de insulina es la glucosa. Un incremento de la glucemia provoca la captación de glucosa por las células beta pancreáticas facilitada por un transportador de glucosa independiente de insulina, el GLUT- 2. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 8

9 Acciones de Insulina en músculo estriado, tejido adiposo e hígado Los efectos anabólicos de la insulina son atribuibles al aumento de la síntesis y la reducción de la degradación de glucógeno, lípidos y proteínas 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 9

10 Diabetes Mellitus Conjunto de enfermedades crónicas, progresivas, panmetabólicas. Son enfermedades caracterizadas por hiperglucemia. Su fisiopatología se basa en una insuficiente actividad de la insulina. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 10

11 Clasificación de diabetes mellitus Tipo 1 suele comenzar en la infancia (no siempre). Fenotipo delgado. Presentan descompensaciones agudas con frecuencia (ej cetosis). Se observa destrucción de las células beta. Tratamiento: insulina Tipo 2 suele comenzar en la adultez (no siempre) % son inicialmente obesos. Las descompensaciones agudas son menos frecuentes. Cursa con insulinorresistencia y déficit de secreción de insulina. Gestacional diabetes transitoria que se produce durante el embarazo Otras formas Existe una variedad de causas monogénicas (defectos genéticos de la función de la célula beta MODY-, defectos genéticos en el procesamiento o en la acción de insulina) y secundarias (ej. pancreatitis crónica, neoplasias). 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 11

12 El diagnóstico de diabetes mellitus Glicemia de ayunas (luego de 8 hs de ayuno) Valores normales: menores a 100 mg/dl Glicemia Alterada en Ayunas: entre 100 y 126 mg/dl Diabetes Mellitus: valores iguales o superiores a 126 mg/dl Glicemia post-carga (Prueba de Tolerancia oral a la glucosa) Valores normales a la segunda hora: menores a 140 mg/dl Tolerancia Alterada a la Glucosa: valores entre 140 y 200 mg/dl (segunda hora) Diabetes Mellitus: valores iguales o mayores a 200 mg/dl (segunda hora) En cualquier momento del día: Diabetes Mellitus Glucemias iguales o mayores a 200 mg/dl más síntomas Hemoglobina glicada HbA1c igual o mayor a 6.5% 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 12

13 Diagnóstico de Diabetes Gestacional según la Asociacion Latino Americana de Diabetes (ALAD), la American Diabetes Association (ADA) y la Organizacion Mundial de la Salud /29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 13

14 Epidemiología La diabetes afecta a cerca del 10% de la población mayor de 20 años. La prevalencia aumenta con la edad. El 90-95% de los casos: Diabetes tipo 2. De los diabéticos tipo 2, sólo el 50% conoce su condición. Del 50% que se sabe diabético, sólo el 50% recibe tratamiento. Cuántos reciben tratamiento apropiado? 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 14

15 Complicaciones crónicas Aunque los tipos principales de diabetes obedecen a mecanismos patogénicos diferentes, las complicaciones crónicas en riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos son similares y constituyen las causas principales de morbilidad y muerte. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 15

16 Complicaciones crónicas Macrovasculares Infarto de miocardio (2 a 4 veces más riesgo) Accidente cerebrovascular Alteraciones circulatorias periféricas Microvasculares Nefropatía (primera causa de insuficiencia renal crónica) Neuropatía Retinopatía (primera causa de ceguera no traumática) Mixtas Ejemplo: Pie diabético (primera causa de amputación NO traumática) 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 16

17 Genética Autoinmunidad Factores Ambientales Se debe a la carencia grave de insulina. Causada por la destrucción de células beta mediada inmunológicamente. Se desarrolla frecuentemente en la infancia, comienza a manifestarse en la pubertad y progresa con la edad. La denominación de diabetes juvenil se considera obsoleta debido a que la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad incluyendo la adulta avanzada. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 17

18 La DM tipo 1 tiene un complejo patrón de asociaciones genéticas. Se han localizado mas de 20 asociaciones con regiones cromosómicas, pero los genes específicos afectados aún no se conocen. La región más importante es el locus MHC clase II (HLA). Genes no MHC: Insulina, repeticiones en tándem en la región promotora. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 18

19 DM1. Autoinmunidad Se verifican alteraciones humorales y celulares Humorales: producción de autoanticuerpos ICA (islet cell antibodies), antigad (anti-glutamato deshidrogenasa), antitirosina-fosfatasa (IA) Celulares: cambios en el número y actividad de los linfocitos T y de los natural killer. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 19

20 DM1. Inmunidad humoral ICA: IgG, producidos por células B activadas, no son betaespecíficos (reaccionan contra otras células insulares). Se encuentran en 75% de los DM1 recientemente diagnosticados, y disminuyen progresivamente luego del primer año. AntiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa) : dos isoformas, 65 y 67 KD. Al inicio se presentan en 60-80% de los pacientes. IA (antitirosina-fosfatasa) : especialmente, isoforma 2. Se detecta al comienazo en porcentajes variables, 45-75%. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 20

21 DM1: Inmunidad humoral (II) DM1 mayores de 12 años, son ICA y AntiGAD positivos; los niños, suelen ser IA2 positivos Otros Anticuerpos: Antiinsulina (IAA), positividad 30% Antiproinsulina, 25% ICA12 (SOX13) 12% 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 21

22 Anticuerpos: validez intrínseca Autoantígeno Autoanticuerpo Sensibilidad Especificidad Insulina IAA 40-50% 99% GAD AntiGAD 70-80% 99% Tirosina fosfatasa 2 IA % 92% Falorni & Lernmark, /29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 22

23 DM1: Inmunidad Celular No necesariamente las células hallables en circulación periférica representen a las poblaciones responsables de lesión betacelular El 90% de los pacientes con DM1 presentan un mayor número de células T activadas, disminución de supresores y aumento de NK. IL-1, TNF e interferón gamma actuarían como citotóxicos. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 23

24 DM1: Factores ambientales Infecciones virales (Coxackie B4, rubeola congénita, CMV) Aspectos nutricionales: ratas con dietas ricas en ácidos grasos esenciales o alto contenido de albúmina; leche de vaca (péptido ABBOS) Higiene Crecimiento ( hipótesis aceleradora ): DM1 dos veces más frecuente en menores de 3 años con tasa de crecimiento aumentada. Es 20-30% mayor cuando son obesos. Factores perinatales: edad madre >35 años, incompatibilidad de grupo sanguíneo, ganancia de peso en gestante Estrés? 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 24

25 La enfermedad es el resultado de una injuria autoinmune crónica sobre las células beta que comienza años antes de que la enfermedad se manifieste. Las manifestaciones clásicas (hiperglucemia y cetosis) aparecen cuando la destrucción afecta a más del 90% de las células beta. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 25

26 Evolución de DM Tipo1 Masa hipotética de células beta en función del tiempo 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 26

27 La destrucción de los islotes esta causada principalmente por linfocitos T (CD4+ y CD8+) que reaccionan contra antígenos de las células beta hasta el momento poco definidos. En los casos en que las lesiones pancreáticas se han podido observar en los estadios precoces de la enfermedad, los islotes muestran necrosis celular e infiltración linfocitaria. INSULITIS 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 27

28 Producción local de citoquinas que dañan a la célula beta: - IFN-gama producido por las células T. - TNF-alfa e IL-1, producidos por macrófagos activados durante la reacción inmunitaria. Autoanticuerpos: Se detectan en el 70 a 80 % de los pacientes. Contra los islotes e insulina. Pueden participar en el desarrollo de la enfermedad o pueden ser resultado de la lesión celular mediada por células T. 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 28

29 Síndromes poliglandulares autoimnunes Características diagnósticas PGAS-1 PGAS-2 PGAS-3 Addison Addison Hashimoto HipoPT Hashimoto DM1 Candidiasis DM1 A.perniciosa Graves El síndrome poliglandular autoinmune (PGAS) o síndrome poliendocrino autoinmune comprende un heterogéneo conjunto de enfermedades de aparición infrecuente y origen genético o espontáneo que se caracterizan por la existencia de una respuesta de autoinmunidad contra varias glándula endocrinas. El tipo 2 y el tipo 3 incluyen DM1 5/29/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 29