DIFERENCIAS Y SIMILITUDES EN LAS INFECCIONES HBV y HCV

Transcripción

1 DIFERENCIAS Y SIMILITUDES EN LAS INFECCIONES HBV y HCV II Workshop Internacional de Actualización n en Hepatología Curitiba, 4 y 5 de mayo de 2007 Dr. Hugo Tanno

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3 SIMILITUDES Hepatotrópicos HBV HCV No citopáticos directos Producen enfermedades crónicas

4 OBJETIVO DEL VIRUS Perdurar en la célula hepática

5 OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE Destruir la célula infectada Gastroenterolog

6 HÍGADO Gran capital celular (target infectivo) Importante reserva funcional (formas crónicas asintomáticas) Rápida regeneración celular (repara la injuria inmune) Estratégico para el turismo antigénico Favorece la tolerancia inmunológica Escasa lesión por inmunocomplejos (doble circulación)

7 DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Virus B Virus C

8 DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Vida media HBV 2-3 días

9 DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Vida media HCV 3 horas

10 DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Genotipos HBV 8% diferencias HCV 20-35% diferencias A B C D E F G H

11 DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Mutación Baja 1 en bases/año Mutaciones Mutación Alta 1 en bases/año

12 INTEGRACIÓN AL GENOMA DEL NÚCLEO HBV-DNA Episomal HBV HBV - DNA Integración en los hepatocitos HCV HCV - RNA No se integra a los hepatocitos Núcleo Núcleo Citoplasma HBV-DNA cromosomal integrado dentro de la célula del huésped

13 INFECCIÓN HBV y HCV Respuesta Inmunidad adquirida Inmunidad celular Inmunidad humoral Eficiente necrosis Suficiente nivel de anticuerpos

14 INFECCIÓN VIRAL Inmunidad innata Cinética viral Inmunidad adquirida Células dendríticas T Celular B Humoral

15 DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL HBV/HCV No detectable Detectable Viriones 10 6 /ml HBV/HCV Cinética viral Semanas después de infección

16 Inmunidad innata HÍGADO Hepatocitos infectados NÓDULOS LINFÁTICOS Inmunidad adquirida SANGRE HÍGADO IFNs Tipo I DC CD4+ células T TCR MHC clase I CD8+ células T IL-10 Modulación de la función de la DC MHC clase II CD4+ células T NK cell B cell Expansión poli y monoclonal de células B IL-2

17 RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HBV Transcripción IFNα inhibe Replicación n HBV Viriones 10 6 /ml HBV/Daño hepático Semanas después de infección ALT U/L IFNγ TNFα NK y NKT

18 RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HCV Modelo del chimpancé Infección n HCV Replicación n HCV 2 díasd Transcripción IFN-α (-) Viriones 10 6 /ml HCV/daño hepático Semanas después de infección HCV E 2 Inhibe actividad RNA Pk (proteína antiviral)

19 RESPUESTA DE LA INMUNIDAD Ausencia inflamación normalidad ALT INNATA HCV Ausencia de las células c NK y NKT HCV no citopático tico HCV E 2 (-) Reclutadas desde el bazo Viriones 10 6 /ml HCV/daño hepático Semanas después 2 de infección 6 Efecto antiviral (-) IFNγ (-) Reclutamiento de células c inflamatorias en hígadoh

20 DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Viriones 10 6 /ml HBV/Daño hepático Semanas después de infección ALT U/L Viriones 10 6 /ml HCV/Daño hepático Semanas después de infección 2

21 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Infección HIV CMV 2 semanas Respuesta inmunidad adaptativa

22 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Infección HCV - HBV Infección n HBV aguda 2 meses Respuesta inmunidad adaptativa Infección n HCV aguda v.percutánea CD4 CD8 HBV HBV CD4 CD8 HCV HCV

23 RESPUESTA INMUNE EN LAS INFECCIONES HBV y HCV CD4 CD8 citoquinas Th1 B Lisis celular Clearence viral

24 DEFECTOS EN LA RESPUESTA INMUNIDAD ADAPTATIVA EN LA INFECCIÓN HCV Células CD8 T activadas Reclutamiento CD8 T Producción de proteínas virales con efectos inmunomoduladores

25 RESPUESTA INMUNE HUMORAL HBV HCV Anti HBs E1/E2? Producción n anticuerpos bloqueantes Alberti A.et al. Br.Med J.1978 (HBV) Farci et al. Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.1996 (HCV)

26 PAPEL DE LAS CÉLULAS C DENDRÍTICAS EN EL CONTROL DEL VIRUS Respuesta innata Tipo I IFN Cel.NK Células dendríticas maduración Respuesta adaptativa (Activar cel.t nódulos linfáticos) Migran hacia el hígadoh Gastroenterologí a

27 ALT U/L INFECCIÓN HBV Viriones 10 6 /ml HBV/Daño hepático Semanas después de infección Células dendríticas (buena función) n) CD4 CD8

28 Viremia HCV INFECCIÓN HCV HCV E 2 (-) Cel.NK Alteración n funcional células dendríticas HCV/Daño hepático Viriones 10 6 /ml Cel.D4 CD Semanas después de infección

29 DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD AL HBV HBV/Daño hepático Viriones 10 6 /ml ALT U/L Semanas después de infección >95% curan Buena respuesta innata No hay falla en la función dendrítica Buena respuesta adquirida

30 DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD HCV HCV/Daño hepático Viriones 10 6 /ml Semanas después de infección <20% curan Mala respuesta innata Falla en la función dendrítica Déficit en la respuesta adquirida

31 Cronicidad de la infección n HBV y HCV Células T específicas CD4 CD8 anticuerpos

32 SEVERIDAD DE LA LESIÓN Hepatitis A Hepatitis B Actividad (Necrosis - Inflamación) Hepatitis C Fibrosis

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34 Transmisión vertical del HBV 5% 95% Curación Cronicidad

35 Pre-C C Core gene Cytoplasmic pathway Secretory pathway Pregenomic RNA Pre-C mrna p21 p25 Core assembly Pregenome Pol ER Serum p22 Signal peptidase HBcAg ER: HBsAg HBeAg p18 HBV virions

36 Transmisión vertical del HBV Sangre maternal Placenta Sangre fetal Hígado fetal Mecanismo HBe Ag T C HBV Inducción a la tolerancia Anti-HBc (IgG) T C

37 HBV: Producción de las proteínas de la nucleocapside Gene Pre-C Tipo-Salvaje Core Productos genéticos HBeAg HBcAg Mutante Pre-C Core HBcAg

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39 IRES NS3/4A serine protease NS2/3 protease RNA polymerase Core E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B 5 UTR 3 UTF NS3 helicase

40 Inmunidad innata HÍGADO Hepatocitos infectados NÓDULOS LINFÁTICOS Inmunidad adquirida SANGRE HÍGADO Tráfico hacia el hígado demorado IFNs Tipo I Resistencia de hepatocitos infectados al efecto del IFNs Tipo I CD4+ células T Inhibición por células T Reg Proliferación reducida CD8+ células T Insuficiente función del efector IL-10 DC IL-12 TCR MHC clase I IL-10 GF-β NK cell CD94-NKG2A Uptake del antígeno HCV Modulación de la función de la DC HCV proteina core C1qR Reducción de células T MHC clase II CD4+ células T Mutaciones del HCV y cuasiespecies: escape por anticuerpos y respuesta de células T Respuesta inmune humoral limitada y tardía Expansión poli y monoclonal de células B B cell CD8 1 Inhibición de las células NK por el HCV E 2 IL-2

41 Fin de presentación