Emergecias e gastroeterología y hepatología Putos clave La hepatitis alcohólica (HA) es ua etidad cliicopatológica que puede aparecer e cualquier fase de la evolució de ua efermedad hepática alcohólica. Las formas graves, especialmete las que se asocia a ua cirrosis, tiee ua mortalidad a los 3 meses etre el 25 y el 50%. Jua Caballeria, Javier Michelea y José Altamirao Uidad de Hepatología. Hospital Clíic. CIBERehd. IDIBAPS. Barceloa. España. Existe diferetes ídices proósticos para valorar la gravedad de la HA. El más utilizado es el ídice de Maddrey, que se basa e la bilirrubia y la tasa de protrombia. El ídice ABIC, que icluye edad, bilirrubia, INR y creatiia permite estratificar a los pacietes e tres grupos segú la gravedad. La abstiecia de alcohol, las medidas geerales, sobre todo el soporte utricioal, y el tratamieto de las complicacioes so putos básicos para mejorar el proóstico de la HA. Los corticosteroides sigue siedo el tratamieto recomedado e la HA grave. La utrició eteral o pareteral y la petoxifilia so los tratamietos alterativos recomedados e los casos de cotraidicació o falta de respuesta a los corticosteroides. Ilustració: Roger Ballabrera GH CONTINUADA. mayo-juio 2011. Vol. 10 N.º 3 143
Emergecias e gastroeterología y hepatología Lectura rápida La hepatitis alcohólica (HA) es ua efermedad co u espectro clíico muy amplio que comprede desde formas asitomáticas a formas graves, co frecuecia asociadas a ua cirrosis. Las formas graves de HA tiee u mal proóstico a corto plazo, co ua mortalidad a los 3 meses que oscila etre el 25 y el 50%. El diagóstico de HA puede sospecharse por el cuadro clíico y las alteracioes aalíticas, pero para el diagóstico de certeza se requiere la biopsia hepática que, e muchas ocasioes, debe efectuarse por vía trasyugular. El ídice de Maddrey, basado e la bilirrubia y la tasa de protrombia, es el que se utiliza habitualmete para establecer el proóstico de la HA y la idicació de tratamieto específico. La hepatitis alcohólica (HA) es ua efermedad co u espectro clíico muy amplio que abarca desde formas asitomáticas, que costituye u hallazgo histológico, hasta formas graves, asociadas co frecuecia a cirrosis, y caracterizadas por marcada ictericia, ascitis, ecefalopatía y desceso de la tasa de protrombia. E estos casos la mortalidad a los 3 meses es superior al 25% 1. Diagóstico de la HA Sospecha clíica Los sítomas de ua HA icluye grados variables de asteia, aorexia y afecció del estado geeral, así como áuseas, vómitos fiebre y malestar abdomial. Cuado la HA es u feómeo ijertado sobre ua CH, es frecuete que aparezca sítomas o sigos de descompesació de la efermedad. El iterrogatorio al paciete y sus familiares debe icidir e cualquier iformació relativa a la catidad y duració del hábito eólico, así como a la posibilidad de ua itesificació del abuso eólico e las semaas o meses ates del igreso. Datos biológicos Las alteracioes aalíticas habituales de ua HA grave icluye hiperbilirrubiemia, elevació de las trasamiasas (AST > ALT) y elevació de GGT, así como desceso de la actividad de protrombia 2. Tambié es frecuete observar aemia macrocítica, leucocitosis y alteracioes de la fució real. Los efermos co ua CH hepática previa muestra, además, hipoalbumiemia y trombocitopeia. Las formas graves suele cursar co alteracioes de los parámetros utricioales. Pruebas complemetarias Ua ecografía abdomial permite obteer datos idicativos de CH y de hipertesió portal, así como el cribado de lesioes ocupates de espacio (LOE), trombosis del eje espleoportal y sigos de colestasis extrahepática. Este puto es importate dado que, e ocasioes, los sítomas de ua HA puede solaparse co los de ua co- Tabla 1. Diagóstico y evaluació de los pacietes co hepatitis alcohólica Maifestacioes clíicas Determiacioes aalíticas: fució hepática, real, hemograma, marcadores utricioales Exploracioes complemetarias: ecografía, fibrogastroscopia y estudio hemodiámico Biopsia hepática: frecuetemete por vía trasyugular lagitis aguda co ictericia, fiebre y dolor e el cuadrate superior derecho del abdome. Los pacietes que preseta ua primera descompesació de su hepatopatía so subsidiarios de ua gastroscopia para el cribado de varices esofagogástricas. El diagóstico de certeza de ua HA requiere de u exame histológico del hígado. Si las codicioes hemocoagulativas o lo permite, puede emplearse el abordaje trasyugular, método dispoible e pocos cetros, por lo que es ecesario desarrollar métodos o ivasivos para el diagóstico (tabla 1) 3,4. Los hallazgos de la biopsia icluye la presecia de ifiltrado iflamatorio de predomiio polimorfouclear, colestasis marcada, cuerpos de Mallory y fibrosis pericelular y periveular 5. La biopsia trasyugular tambié permite medir el gradiete de presió de la vea hepática. Ello resulta útil desde el puto de vista tato diagóstico como proóstico ya que e los pacietes co HA grave la presió está muy elevada 6. Proóstico Existe diversos ídices proósticos para idetificar a los pacietes co peor proóstico y co ecesidad de tratamietos específicos (tabla 2). Tradicioalmete se ha utilizado la fució discrimiate modificada (o ídice de Maddrey) 7 basada e las cocetracioes de bilirrubia y el tiempo de protombia, siedo los pacietes co u ídice superior a 32 los de mal proóstico 8. Otros ídices utilizados so el MELD 9,10 y la escala de Glasgow 11,12. U estudio reciete realizado e uestra uidad ha geerado el ídice ABIC, que permite la estratificació proóstica de estos pacietes co ua mayor exactitud que la proporcioada por otros ídices 13. El ídice ABIC icluye 4 variables obteidas al igreso: edad, bilirrubia, INR y creatiia. Por medio de este ídice se puede estratificar, de ua maera precisa, 3 grupos de gravedad, segú la mortalidad a los 90 días: riesgo bajo (ABIC < 6,71), riesgo itermedio (ABIC, 6,71-8,99) y riesgo alto (ABIC > 9; co ua supervivecia del 100, el 70 y el 25%, respectivamete. El ídice ABIC ya ha sido validado e otras poblacioes de pacietes co HA, por lo que su empleo es altamete recomedable. Tratamieto de la HA grave Ua vez establecido el diagóstico y el proóstico de la HA debe aplicarse simultáeamete ua serie de medidas terapéuticas (tabla 3 y fig. 1). 144 GH CONTINUADA. mayo-juio 2011. Vol. 10 N.º 3
Emergecias e gastroeterología y hepatología Abstiecia de alcohol La abstiecia imediata y cotiuada de la igesta de alcohol es esecial para preveir la progresió de la HA y es u factor proóstico clave a corto y medio plazo e estos pacietes. Es importate iiciar el tratamieto de desitoxicació alcohólica e el mometo del diagóstico. Ello se efectúa habitualmete co dosis decrecietes de clometiazol que, además, previee el desarrollo del sídrome de abstiecia. E todos los casos se hace ecesario u seguimieto a largo plazo y, a meudo, iterveció farmacológica y coductual para mejorar la adhesió a la abstiecia de alcohol 14,15. Medidas geerales E los pacietes co ua HA grave es fudametal aplicar de maera precoz ua serie de medidas geerales que puede cotribuir a mejorar el proóstico. La rehidratació, la correcció de los trastoros hidroelectrolíticos y u aporte calórico suficiete so capaces de mejorar sesiblemete el estado geeral del efermo. La utrició es de importacia capital e estos pacietes. De hecho, la admiistració de suplemetos utricioales ha sido cosiderada como ua medida terapéutica específica. Es importate coseguir e estos pacietes u balace itrogeado positivo. Si la aorexia es u factor limitate para coseguir este objetivo, puede admiistrarse suplemetos utricioales y, si es ecesario, ua pauta de utrició eteral o pareteral 1,3,16. Es coveiete la admiistració de preparados vitamíicos del complejo B (vitamia B 1 750 mg/día, vitamia B 6 750 mg/día, vitamia B 12 1.200 mg/día), así como ácido fólico (15 mg/día) y vitamia K (10 mg i.m./semaa). Tratamieto de las complicacioes Se recomieda tratar las complicacioes relacioadas co la efermedad hepática (ecefalopatía, ascitis, hemorragia digestiva) segú las pautas habituales de cada cetro. Tabla 3. Recomedacioes para el tratamieto de la hepatitis alcohólica aguda Nutrició adecuada: 30 kcal/kg y 1 g de proteías/kg al día Vitamias: complejo B (B 1 750 mg/día, B 6 750 mg/día, B 12 1.200 mg/día), ácido fólico (15 mg/día) y vitamia K (10 mg/semaa) Preveció y tratamieto del sídrome de abstiecia: clometiazol a dosis decrecietes Tratamieto de las complicacioes: ascitis, ecefalopatía, hemorragia digestiva e ifeccioes Corticosteroides: 40 mg/día de predisoa por vía oral durate 1 mes, 20 mg/día ua semaa y 10 mg/día ua semaa (reevaluar a los 10 días del iicio del tratamieto) Nutrició eteral o pareteral: cuado o se cosiga ua igestió suficiete o cuado exista algua cotraidicació para los corticosteroides Otras medidas: Cosulta a la uidad de alcohología Cosulta a dietética Cotrol aalítico al meos semaal Petoxifilia (400 mg/3 veces al día) como tratamieto alterativo a los corticosteroides Evaluar uevos tratamietos detro de esayos clíicos cotrolados Lectura rápida E los últimos años se ha desarrollado y validado otros ídices proósticos, etre los que destaca el ABIC, que tiee e cueta cuatro variables (edad, bilirrubia, INR y creatiia) y permite estratificar a los pacietes co HA e tres grupos de riesgo que predice la mortalidad a los 3 meses y al año del diagóstico. La abstiecia de alcohol es u factor proóstico clave a corto y medio plazo e los pacietes co HA. El tratamieto de deshabituació debe iiciarse co ua iterveció coductual corta durate el igreso y proseguir de forma ambulatoria. Las medidas de carácter geeral, especialmete el soporte utricioal, y el tratamieto de las complicacioes so básicos para mejorar el proóstico de la HA. Es fudametal la detecció precoz y el tratamieto de la isuficiecia real y de las ifeccioes. Tabla 2. Evaluació de la gravedad de la hepatitis alcohólica Ídice o fució discrimiate de Maddrey: FD: 4,6 tiempo de protrombia (segudos) + bilirrubia total (mg/dl) Ídice o fució discrimiate de Maddrey modificado: FD: 4,6 [tiempo protrombia paciete tiempo protrombia cotrol (segudos)] + bilirrubia (mg/dl) MELD: 3,8 log e (bilirrubia mg/dl) + 1,2 log e (INR) + 9,6 log e (creatiia mg/dl) Ídice de Glasgow: Putuació 1 2 3 Edad < 50 > 50 Leucocitos (10 9 /l) < 15 > 15 Urea (mmol/l) < 5 > 5 Protrombia (ratio) < 1,5 1,5-2 > 2 Bilirrubia (mmol/l) < 125 125-250 > 250 Ídice ABIC (edad 0,1) + (bilirrubia 0,08) + (creatiia 0,3) + (INR 0,8) Los corticosteroides sigue siedo el úico tratamieto recomedado e las guías clíicas para la HA grave. La pauta de admiistració es de 40 mg de predisoa/día durate 4 semaas seguido de dosis decrecietes durate otras 2 semaas. GH CONTINUADA. mayo-juio 2011. Vol. 10 N.º 3 145
Emergecias e gastroeterología y hepatología Lectura rápida HA leve Maddrey < 32 ABIC < 6,71 HA grave Maddrey > 32 ABIC > 6,71 Si al cabo de ua semaa o se observa ua respuesta clara maifestada por u desceso de la cifra de bilirrubia, debe replatearse el tratamieto co corticosteroides, ya que su cotiuidad posiblemete o tedrá u efecto beeficioso y, por el cotrario, favorecerá el desarrollo de ifeccioes graves. Abstiecia Soporte utricioal Tratamieto de las complicacioes Si cotraidicacioes Corticoides 40 mg/día 28 días Abstiecia Soporte utricioal Tratamieto de las complicacioes Cotraidicacioes Petoxifilia 1.200 mg/día 28 días E los casos e que los corticosteroides esté cotraidicados o e los que o se observe ua respuesta, la petoxifilia (1.200 mg/ día) o la utrició eteral o pareteral durate 4 semaas so las mejores alterativas terapéuticas. Si mejora de bilirrubia, ídice de Lille > 0,45 Suspeder a los 7 días Figura 1. Esquema del tratamieto de la hepatitis alcohólica. Los fármacos co efecto ati-tnf se ha abadoado por su asociació co ifeccioes graves. La diálisis co albúmia (MARS) puede ser eficaz e alguos casos, auque es u tratamieto costoso y que requiere ua tecología compleja. Otros tratamietos basados e uevas diaas terapéuticas aú o se ha itroducido e la clíica. E la actualidad la HA grave o es ua idicació de trasplate hepático debido a la falta de u período previo de abstiecia. Los resultados de u estudio piloto fracés y de otros que está e fase de desarrollo puede hacer recosiderar la idicació del trasplate e alguos casos seleccioados de HA grave. El desarrollo de isuficiecia real, e especial de sídrome hepatorreal, es frecuete e los pacietes co HA grave y es el factor proóstico más desfavorable durate el igreso. Por lo tato, se recomieda evitar la depleció hidrosalia, el uso de fármacos efrotóxicos y preveir y tratar precozmete las ifeccioes. Se recomieda moitorizar estrechamete la diuresis y la presió veosa cetral e casos graves. No hay estudios sobre la utilidad de la seroalbúmia e estos pacietes. Las ifeccioes bacteriaas so muy frecuetes, y es coveiete su detecció precoz para iiciar tratamieto. Auque o existe evidecias de que la profilaxis atibiótica sea de utilidad e estos efermos, se recomieda admiistrar orfloxacio oral e pacietes igresados co ascitis. E todo caso, ate cualquier duda acerca de la existecia de ua ifecció, se recomieda ua ivestigació clíica y microbiológica exhaustiva, que icluya hemocultivos, cultivo de oria y del líquido ascítico. Tratamietos específicos Corticoides Los corticoides so el úico tratamieto recomedado e las guías clíicas para los casos graves de HA 16. Pese a ello, su empleo todavía es cotrovertido y muchos pacietes o preseta ua respuesta positiva a estos 17. El fudameto de su utilizació se basa e los efectos atiiflamatorios e imuomoduladores de este fármaco. Tradicioalmete, la admiistració de corticosteroides se ha recomedado e los pacietes co u factor discrimiate superior a 32 o co u ídice de ABIC > 6,71. La pauta propuesta es ua dosis diaria de 40 mg de predisoa durate 4 semaas, seguida de dosis decrecietes durate otras 2 semaas 16,18. La pricipal causa de muerte de los pacietes co HA tratados co corticoides, tato durate el igreso hospitalario como e las primeras semaas después del alta, so las ifeccioes bacteriaas. E este setido, existe estudios que idica que e los pacietes e quiees la bilirrubia o dismiuye alrededor de u 25% a los 7 días de tratamieto, debería suspederse el tratamieto esteroideo por falta de eficacia y por el hecho de favorecer las ifeccioes graves 19. Para idetificar a estos pacietes puede utilizarse el modelo de Lille (www.lillemodel. com), que icorpora las cocetracioes de bilirrubia plasmática a los 7 días del tratamieto, además de los parámetros aalíticos basales al comiezo 20. Se recomieda suspeder el uso de corticoides e los pacietes co u ídice de Lille > 0,45, ya que el riesgo de ifecció e estos pacietes supera el 40%. E estos casos, la admiistració de petoxifilia tambié se ha mostrado ieficaz 21. No existe coseso acerca 146 GH CONTINUADA. mayo-juio 2011. Vol. 10 N.º 3
Emergecias e gastroeterología y hepatología de las cotraidicacioes al uso de corticoides e el mometo del igreso e los pacietes co ua HA grave 22. La hemorragia digestiva por úlcera péptica y las ifeccioes bacteriaas graves, así como las ifeccioes fúgicas, y la existecia de pacreatitis podría cosiderarse cotraidicacioes relativas. Terapia utricioal Ya se ha idicado que la mala utrició calóricoproteica es muy frecuete e los pacietes co HA y que la obteció de ua balace itrogeado positivo mejora el proóstico de estos pacietes 23. Varios estudios cotrolados ha demostrado la eficacia de la utrició e pacietes co HA, y se ha observado, e geeral, u efecto beeficioso sobre los parámetros utricioales y sobre la fució hepática, pero si cambios e la mortalidad 24. U estudio reciete que comparó la utrició eteral y los corticoides demostró que la mortalidad durate la hospitalizació fue similar e ambos grupos, co tedecia a ua meor mortalidad durate el año de seguimieto etre los pacietes tratados co utrició eteral 25. Falta estudios que demuestre u efecto siérgico de ambos tratamietos, como se observó e u estudio piloto 26. La utrició, tato pareteral como eteral, es bie tolerada por los pacietes co ua HA grave, si que se asocie a ua mayor icidecia de ascitis, ecefalopatía o ifeccioes. E casos de desutrició severa, se recomieda la istauració de ua pauta de utrició eteral, cosistete e la admiistració de 2.000 kcal/día y de 26 a 35 g/l de amioácidos a través de ua soda asogástrica tipo Silk y e ifusió cotiua mediate ua bomba peristáltica. E caso de itoleracia o cotraidicació a la utrició eteral (p. ej. dismiució del ivel de cociecia), se recomieda utrició pareteral. La pauta acosejada de utrició pareteral es de 2 l de ua solució de dextrosa al 10% co 26 a 35 g/l de amioácidos durate 1 mes, mateiedo además la dieta hospitalaria. Petoxifilia La petoxifilia es ua fármaco atioxidate y atifibriogéico que preseta actividad ati-tnfa, u coocido mediador de la HA. Existe dos estudios que idica que su empleo mejora la supervivecia de pacietes co HA grave y que previee el desarrollo de sídrome hepatorreal 27. Auque su utilidad debe ser cotrastada e series más amplias, su uso parece razoable e pacietes que preseta algua cotraidicació al empleo de corticosteroides. Las dosis recomedadas so de 1.200 mg/día durate 2-3 meses y o suele asociarse a efectos adversos destacables. Tratamietos experimetales El balace etre aplicabilidad, eficacia y efectos secudarios de los corticoides hace que este tratamieto diste mucho de ser el ideal e la HA. Ello ha suscitado la ecesidad de esayar uevos tratamietos, si que hasta ahora haya demostrado su eficacia. Cualquier uevo tratamieto debe utilizarse e el cotexto de estudios clíicos cotrolados. Es importate estratificar a los pacietes e relació co su grado de riesgo (itermedio o elevado de acuerdo co el ídice AIBC), tato e el mometo de su iclusió como a la hora de aalizar los resultados. Los fármacos co efecto ati-tnfa (ifliximab, etaercept) ha sido abadoados dada la icidecia de efectos adversos graves y la elevada mortalidad relacioada co ifeccioes bacteriaas 28,29. Tambié hay que teer e cueta que el TNF es ecesario para la regeeració hepática, por lo que u tratamieto que lo eutralice completamete puede teer efectos cotraproducetes. Hasta la actualidad los atioxidates o ha demostrado su eficacia, auque u estudio reciete muestra que los pacietes co HA tratados co la asociació de corticoides y -acetilcisteía tiee ua mayor supervivecia imediata que los pacietes tratados sólo co corticoides 30. Otros tratamietos más agresivos, como el sistema de recirculació de adsorbetes moleculares (MARS), que cosiste e dializar la sagre del paciete frete a ua solució de albúmia para tratar de elimiar las sustacias y toxias que circula ligadas a esta, se ha utilizado de maera experimetal e series cortas de pacietes co HA grave, observádose ua dismiució de las cocetracioes de bilirrubia y del grado de ecefalopatía 31,32. Esta técica podría ser ua alterativa e alguos casos seleccioados, auque su eficacia debe ser cofirmada. Trasplate hepático La elevada mortalidad de la HA grave a corto y medio plazo, icluso e los pacietes que permaece abstietes, hace que se haya plateado e muchas ocasioes la oportuidad del trasplate hepático (TH) e estos pacietes. U estudio piloto realizado e Fracia co el propósito de evaluar el TH e pacietes co HA grave y uos criterios de iclusió muy restrictivos, como edad, primera descompesació de su efermedad hepática, arraigo social y soporte familiar 33, ha mostrado resultados exceletes, auque debe ser cofirmados e series más amplias. Actualmete la HA o se cosidera ua idicació de TH por el hecho de que existe u cosumo de alcohol reciete, y ello com- Bibliografía recomedada Lucey M, Mathuri P, Morga TR. Alcoholic hepatitis. N Egl J Med. 2009;360:2758-69. Revisió reciete y muy completa sobre los diferetes aspectos, fisiopatología, clíica, diagóstico, proóstico y tratamieto de la hepatitis alcohólica. Destaca el apartado sobre los mecaismos del daño hepático por alcohol, cuyo coocimieto puede dar lugar a uevas diaas terapéuticas y la revisió de los distitos tratamietos. O Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010;51:307-28. Guía clíica cojuta de la Asociació Americaa para el Estudio de las Efermedades del Hígado y de la Asociació Americaa de Gastroeterología publicada hace uos meses y que establece las recomedacioes para el diagóstico y tratamieto de las efermedades hepáticas iducidas por el alcohol. GH CONTINUADA. mayo-juio 2011. Vol. 10 N.º 3 147
Emergecias e gastroeterología y hepatología Bibliografía recomedada Mathuri P, O Grady J, Carithers RL, Phillips M, Louvet A, Medehall CL, et al. Corticosteroids improve short-term survival i patiets with severe alcoholic hepatitis: meta-aalysis of idividual patiet data. Gut. 2011;60:255-60. Artículo e el que aaliza cojutamete el efecto de los corticosteroides e la hepatitis alcohólica grave e los últimos 5 estudios cotrolados. E él se cofirma que los corticosteroides mejora la supervivecia a corto plazo de los pacietes, e relació co los que recibiero placebo. El estudio tambié cofirma la validez del modelo de Lille para establecer la respuesta al tratamieto. Domiguez M, Ricó D, Abraldes JG, Miquel R, Colmeero J, Bellot P, et al. A ew scorig system for progostic stratificatio of patiets with alcoholic hepatitis. Am J Gastroeterol. 2008;103:2747-56. Este artículo describe el ídice ABIC, actualmete validado e otras poblacioes, para estratificar a los pacietes co HA e tres grupos segú la supervivecia a corto y medio plazo. Asimismo, efectúa u aálisis comparativo etre los diferetes ídices proósticos. porta icertidumbre respecto a la coducta del paciete tras el TH. Además, las complicacioes que preseta estos pacietes puede gravar la morbimortalidad del trasplate. El tema es objeto de debate y es muy posible que e los próximos años cambie los criterios para el TH, al meos e alguos casos seleccioados 34,35. Bibliografía Importate Muy importate Esayo clíico cotrolado Metaaálisis 1. Lucey M, Mathuri P, Morga TR. Alcoholic hepatitis. N Egl J Med. 2009;360:2758-69. 2. Sorbi B, Boyto J, Lidor KD. The ratio of aspartate amiotrasferase to alaie amiotrasferase: potetial value i differetiatig o-alcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroeterol. 1999;94:1018-22. 3. Cohe SM, Ah J. 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