Miopatías expresivas en el período neonatal

Miopatías expresivas en el período neonatal J. Campos-Castelló En las dos últimas décadas, gracias al desarrollo de las técnicas histoquímicas e histoenzimáticas, las ultraestructurales y en fechas muy recientes las de genética molecular, se ha producido un gran avance en la clasificación y diagnóstico de las enfermedades musculares que ha permitido la conjunción de criterios clínicos, neurofisiológicos, patológicos y genéticos. La expresión clínica de las miopatías se puede manifestar ya en el período neonatal y ello permite un diagnóstico precoz y, consecuentemente, la aplicación de un consejo genético y aun de un tratamiento. Nuestra experiencia nos ha demostrado que cada vez con más frecuencia el diagnóstico de una miopatía no debe demorarse a etapas más tardías de la vida del niño [1]. Sin embargo, la dificultad más significativa sigue estando en la selección clínica de los casos ya que en el período neonatal la metodología de estudio, incluida la semiología, no es tan expresiva como en edades posteriores. En efecto, podemos obtener la historia de la gestación, del parto y de los antecedentes familiares, pero no conocemos los hechos clínicos de la evolutividad de la enfermedad actual, ni antecedentes de enfermedades anteriores ni de los hitos madurativos que son elementos semiológicos de gran valor para el diagnóstico de una miopatía en los niños de mayor edad. Revisaremos en este trabajo los aspectos esenciales de la maduración del músculo, la aproximación clínica al diagnóstico de miopatía en el período neonatal y la utilidad de los estudios complementarios para su clasificación y los elementos pronósticos. Elementos esenciales de la maduración del músculo estriado Con la aplicación de los métodos histoenzimáticos es clásica la división de las fibras musculares en dos tipos: fibras tipo I (rojas, ricas en enzimas oxidativos y pobres en enzimas glicolíticos) de actividad funcional tónica y las de tipo II (blancas, ricas en enzimas glicolíticos y pobres en oxidativos) de actividad funcional fásica, radicando la diferencia fundamental entre estos dos tipos de fibras en el mecanismo que utilizan para mantener el pool de ATP a través de la refosforilización, siendo por ello las fibras tipo I ricas en mitocondrias y lípidos Recibido: 14.06.96. Aceptado: 30.06.96. Jefe del Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario San Carlos. Madrid. Correspondencia: Dr. Jaime Campos-Castelló. Jefe del Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario San Carlos. Martín Lagos, s/ n. 28040 Madrid. Agradecimientos: A la Dra. Ana Cabello por su ayuda en el diagnóstico de no pocos casos y en la selección iconográfica. y las de tipo II en glucógeno; ambos tipos de fibras se han subdividido en subtipos según sus diferentes formas de reacción histoquímica. Durante el desarrollo fetal, antes de la 20ª semana de gestación, predominan las fibras de tipo II mientras que las de tipo I los hacen a partir de la 34ª, llegando así al momento de recién nacido en que el músculo posee una distribución parcheada de ambos tipos en proporción similar en número y tamaño tras haber seguido una serie de estadios desde la fase de premioblasto (antes de la 5ª semana), a través de las de mioblasto (5-8ª), miotúbulo (8-15ª), miocito (15-20ª), fases de diferenciación de fibras señaladas y miocito maduro a partir de la 38ª semana. Sin embargo, la miogénesis no debe ser contemplada simplemente como una maduración de la estructura muscular, sino en el contexto de la maduración del sistema nervioso central y periférico, como ya sugirieron Engel y Karpati en la década de los 60, y en esta hipótesis de la influencia de las estructuras nerviosas sobre el músculo han insistido recientemente otros autores [2,3]. La aparición de una miopatía tendría entonces no sólo una influencia genética primaria y/o degenerativa de las propias fibras sino además dependería de la inervación que recibe. Aproximación clínica al diagnóstico de una miopatía en el período neonatal Las miopatías de expresión neonatal pueden ya tener elementos sugerentes de su inicio durante el período fetal (movimientos fetales pobres, polihidramnios, presentación podálica) que si se apoyan en una historia familiar positiva pueden orientar rápidamente un diagnóstico. Sin embargo, en el neonato afecto de una miopatía, la semiología clínica reposa en los elementos siguientes: 1. Hipotonía. 2. Ausencia o disminución de los reflejos miotáticos. 3. Dificultad de succión y/o deglución. 4. Distrés respiratorio. 5. Contracturas articulares congénitas. Según nuestra experiencia la valoración del tono activo y pasivo son esenciales para calificar adecuadamente el término de hipotonía, situación frecuente en el período neonatal y que puede ser secundaria a una afectación del sistema nervioso central, a una enfermedad sistémica no neurológica y aun fisiológica como la del pretérmino y por supuesto en cualquier proceso que afecte la inervación del músculo, la transmisión neuromuscular o la misma fibra muscular. Nosotros valoramos en este aspecto una afectación más marcada del tono activo que del pasivo en el caso de las miopatías. La ausencia o disminución de los reflejos miotáticos constituye en efecto un dato clínico de las miopatías, pero también de algunas encefalopatías en la fase aguda; por el contrario, una 1367 24135_1367.p65 1367

J. Campos-Castelló Tabla I. Clasificación de las miopatías expresivas en el período neonatal. Miopatías primarias 1. Distrofias musculares congénitas poco progresivas 1. Clásica, congénita pura, occidental, tipo I, AR, 6q22-23, merosina 2. Tipo Fukuyama, japonesa, tipo II, AR, 9q31-q33 3. Tipo Walker-Warburg y síndrome músculo-ojo-cerebro de Santavuori, tipo III, AR 2. Distrofias musculares congénitas progresivas RLX, Xp21.2 (distrofina) 3. Miopatías congénitas no progresivas (o lentamente progresivas) 1. Miopatía con core central, AD, 19q13.1, receptor rianodina 2. Miopatía nemalínica, AD, 1q21-q23, tropomiosina 3. Miopatía centronuclear, AD o E 4. Miopatía multicore, AR 5. Miopatía miotubular, RLX 6. Miopatías dismadurativas 4. Síndromes miotónicos 1. Distrofia miotónica de Steinert, AD, 19q13.2-13.3, miotonín proteincinasa 2. Miotonías congénitas, AD y AR, 7q35, canal el cloro 3. Síndrome de Schwartz-Jampel 5. Miopatías metabólicas 1. Glucogenosis, AR 2. Miopatías lipídicas, AR 3. Citopatías mitocondriales, AD, AR, RLX, E, materna Miopatías secundarias 1. Polimiositis 2. Hipermagnesemia 3. Déficit de vitamina E AR: autosómica recesiva. AD: autosómica dominante. RLX: recesiva ligada al sexo. E: esporádica. hiperreflexia es un elemento semiológico negativo de gran valor. Una succión débil, y la dificultad de la sinergia deglutoria están presentes en todas las miopatías de expresión grave neonatal, pero no hay que olvidar que esta misma circunstancia puede encontrarse formando parte de una encefalopatía grave con afectación suprabulbar; las dificultades de succión aparecen esencialmente en los casos que cursan con diplejía facial, como lo hemos apreciado en la distrofia miotónica y en la desproporción congénita de los tipos de fibras. El distrés respiratorio, especialmente si se acompaña de parálisis del hemidiafragma derecho, es un signo muy evocador de distrofia miotónica sin que exista una relación entre la intensidad de la dificultad respiratoria y el grado de parálisis. Las contracturas son expresión de un inicio intrauterino de la miopatía, y su actitud en flexión o extensión dependen de la postura fetal. Otros elementos semiológicos musculares como la miotonía, elemento de primer orden semiológico en el diagnóstico de la enfermedad de Steinert, no se ha referido en el período neonatal pero en las formas de miotonía congénita de Thomsen el fenómeno puede provocar dificultades en la succión/deglución. Finalmente no hay que olvidar que muchas miopatías congénitas se asocian a complicaciones perinatales y en especial hipóxicas por las dificultades respiratorias, lo que puede condicionar errores diagnósticos. Estudios complementarios en el diagnóstico neonatal de las miopatías Los estudios bioquímicos se centran esencialmente en la determinación de la CPK (creatinofosfocinasa sérica), teniendo en cuenta que una elevación de la cifra normal de hasta 10 veces se puede encontrar en los niños normales en la primera semana de vida y también puede estar elevada en las situaciones de acidosis e hipoxia/isquemia. En las enfermedades que cursan con afectación hepática (glucogenosis) se puede encontrar una elevación de la aspartato amino transferasa. Los estudios neurofisiológicos (electromiografía y velocidad de conducción) son útiles para diagnosticar un proceso neuromuscular en el período neonatal en el 80% de los casos [4], pero los rasgos miopáticos, los estudios jitter o la descarga miotónica datos de capital importancia en el diagnóstico no son un hecho claro y aún infrecuente o inexistente, por lo que su interés serviría en muchas ocasiones más para descartar otros niveles de lesión que el muscular. Los estudios de ultrasonido a nivel muscular para diferenciar la infiltración de la masa muscular por tejido adiposo o conjuntivo tienen escasa aplicación en este período. La radiología de tórax ya hemos señalado que puede detectar una parálisis del hemidiafragma derecho como dato patognomónico de la enfermedad de Steinert neonatal. En los casos de comienzo prenatal de una miopatía grave se puede apreciar un adelgazamiento de las costillas secundario a la disminución de los movimientos fetales torácicos. La biopsia muscular es el método de elección para el diagnóstico de una miopatía congénita expresiva en el período neonatal, y puede llevarse a cabo a cielo abierto o por punción con aguja adecuada. Ello permite los estudios morfológicos esencialmente histológicos, histoquímicos e histoenzimáticos y ultraestructurales que permitirán la clasificación de estas miopatías a través del análisis de sus alteraciones estructurales, es decir, las ligadas a la propia fibra muscular; en otras ocasiones serán el estroma del músculo, los vasos y el tejido conectivo los que definirán la alteración, en otros casos las alteraciones metabólicas que soporten y, finalmente, otras sólo se expresarán por una alteración en su proceso de maduración, quedando todavía un grupo de procesos en los que no existe ninguna de estas situaciones y en la que los cambios que se denominan miopáticos son de carácter inespecífico [5]. Se ha argüido que pueden existir muchas dificultades en 1368 24135_1367.p65 1368

Figura 1. Aspecto clínico de artrogriposis. la interpretación de una biopsia muscular en el período neonatal, y por ello que debería posponerse a otras edades más avanzadas dada la ausencia de tratamiento de las miopatías en este grupo neonatal, pero ello se refiere a las distrofias musculares progresivas en sus primeros estadios, por lo que somos partidarios en todo caso de la práctica de la misma tanto con fines diagnósticos (y de consejo genético) como pronósticos y eventualmente terapéuticos. Clasificación de las miopatías expresivas en el período neonatal Las miopatías como expresión de una enfermedad de la fibra muscular con integridad de su inervación pueden ser clasificadas en dos grandes grupos: miopatías primarias en las que la enfermedad no se asocia a factores extramusculares y en las que el elemento etiológico suele ser desconocido, tratándose de procesos generalizados que poseen criterios genéticos, bioquímicos, morfológicos e histoquímicos que permiten su separación en entidades, y miopatías secundarias en las que el proceso muscular se asocia a una enfermedad extramuscular que puede ser la causa de la misma. La clasificación de estas miopatías, en las que necesariamente hemos llevado a cabo una reducción dde aquellas que pueden tipificarse más adecuadamente y donde hemos prescindido de casos aislados o de situación nosológica poco definida, la exponemos en la tabla I. Con fines didácticos incluimos aquí los aspecto genéticos conocidos (mendelianos y moleculares) para cada uno de ellos. Distrofias musculares congénitas poco progresivas (DMC). Su espectro clínico lo hemos categorizado en tres grandes subgrupos que son los mejor conocidos. No obstante este grupo está sufriendo cambios constantes debido a que son procesos raros y en los que no existen series amplias estudiadas, por lo que muchas formas, como la de Ullrich, hoy día están cuestionadas; estas dificultades nosológicas han sido recientemente revisadas [6]. En 1994 un Workshop del European Neuromuscular Centre publicó criterios diagnósticos para este grupo ordenados por Dubowitz [7]. Los niños con distrofia muscular congénita presentan una marcada debilidad muscular que cursa con hipotonía y/o artrogriposis (Fig. 1), con contracturas de varias articulaciones y que se asocia a un patrón distrófico en la biopsia muscular. El trastorno tiende a permanecer estable pero en ocasiones muestra una cierta progresividad o, por el contrario, una cierta mejoría, alcanzando hitos motores sucesivos que pueden llegar a la marcha autónoma. Inicialmente pueden presentar problemas respiratorios y de la deglución por afectación diafragmática. Muchos casos se asocian a trastornos del sistema nervioso central. Hoy día se reconocen algunos grupos, sin que se pueda definir si son absolutamente independientes o se trata de variaciones alélicas de un simple locus génico. La distrofia muscular congénita pura se expresa con debilidad muscular neonatal asociada a hipotonía o artrogriposis, con creatinofosfocinasa sérica (CPK) normal o moderadamente elevada, inteligencia normal, biopsia muscular con alteraciones distróficas y en los estudios de neuroimagen se aprecia bien normalidad o cambios en sustancia blanca. En esta forma se ha encontrado una deficiencia en merosina en un subgrupo homogéneo [8], que clínicamente se corresponde con formas graves, sin retraso mental, con alteraciones de la lucencia en el CT-Scan e hiperintensidad en T2 en la resonancia magnética, y que corresponderían a las anteriormente llamadas formas occidentales de la DMC. En un estudio colaborativo europeo en el que participamos [9], cinco de los seis casos que cursaron con trastornos de neuroimagen asociaban retraso mental, pero no alteraciones morfológicas graves, lo que implicaría la existencia de un subgrupo de DMC con retraso mental y probablemente heterogéneo. La distrofia muscular congénita tipo Fukuyama, además de los rasgos comunes de debilidad muscular y músculo distrófico, se asocia constantemente a retraso mental, generalmente moderado o severo, la CPK está elevada. Presenta alteraciones cerebrales en la neuroimagen o en la autopsia, no suele presentar alteraciones oculares, son frecuentes las crisis epilépticas (40%) y la supervivencia puede prolongarse hasta la adolescencia. El síndrome músculo-ojo-cerebro fue descrito por Santavuori y asocia a la afectación muscular con biopsia distrófica anomalías oculares, especialmente miopía grave, glaucoma, estrabismo, catarata o atrofia retiniana. Coexiste retraso mental, en general grave, y epilepsia con alteraciones EEG desde el primer año de vida. La CPK es normal el primer año de vida para aumentar ulteriormente. Algunos autores incluyen dentro de este grupo el síndrome de Walker-Warburg que se caracteriza también por trastornos estructurales cerebrales asociados a retraso mental y cambios distróficos con debilidad muscular; los cambios estructurales corresponden a lisencefalia de tipo II con 1369 24135_1367.p65 1369

J. Campos-Castelló Figura 2. Miopatía central core. DPNH. Figura 3. Miopatía central core. Microscopía electrónica. Figura 4. Miopatía nemalínica. PTAH Figura 5. Miopatía centronuclear. Hematoxilina-eosina. Tabla II. Criterios diagnósticos de las miopatías congénitas en el período neonatal. Hipotonía congénita proximal. Masa normal o disminuida, no hipertrofias Evolución relativamente benigna. Retraso en control postural Hiporreflexia osteotendinosa o abolición de reflejos Malformaciones asociadas (pie cavo, cifoescoliosis, luxación cadera y otras no relacionadas con el sistema musculoesquelético) EMG normal o rasgos miopáticos leves CPK normal o algo elevada Esporádicos o familiares, dominantes, recesivos o ligados al X Figura 6. Miopatía centronuclear/miotubular. DPNH. Biopsia muscular discriminativa pero no específica diversas malformaciones de la corteza y también son frecuentes las malformaciones oculares pero menos graves que el grupo descrito por Santavuori y que con el grupo de Fukuyama formarían el conjunto de distrofias musculares congénitas asociadas a síndromes lisencefálicos cobblestone [6]. Distrofia muscular congénita progresiva. Algunos autores señalan la posibilidad de incluir en este grupo formas muy precoces de las distrofinopatías y, así, algunas formas de Duchenne podrían expresarse ya en el período neonatal. Pensamos que debería retenerse este grupo habida cuenta de dos hechos: la posibilidad actual de un diagnóstico antenatal con las técnicas de genética molecular y el hecho ya señalado por Sarnat [10], de la posibilidad de que la biopsia muscular sea diagnóstica ya en el período neonatal. Miopatías congénitas no progresivas (o lentamente progresivas). Este grupo de miopatías de origen congénito vienen definidas por la existencia de alteraciones morfológicas o estructurales características en función de las cuales se han clasificado determinadas entidades, debiendo hacer la salvedad de que en realidad no son tan específicas ya que han sido 1370 24135_1367.p65 1370

Figura 7. Miopatía multicore. M:E: Figura 8. Miopatía miotubular. M:E: Acúmulo de organelas no miofibrilares. Figura 9. Desproporción congénita de tipos. ATPasa 9,4. (Fibras tipo I claras, tipo II oscuras). Figura 10. Fenotipo de la enfermedad de Steinert neonatal. observadas también de manera aislada en diversos procesos musculares. Además incluimos en este grupo un conjunto de procesos que han sido calificados de miopatías dismadurativas en los que han insistido Ricoy y Cabello [5]. Todas ellas poseen unos criterios de diagnóstico comunes resumimos en la tabla II. a) Miopatía con core central. Además de los rasgos comunes clínicos que acabamos de señalar, aquí la afectación suele predominar en las extremidades inferiores, y la afectación muscular se extiende a la musculatura facial, esternocleidomastoideos y trapecios, pero no afecta a la musculatura extrínseca ocular. Son frecuentes las anomalías esqueléticas referidas (en especial pies planos graves) y que al ser intervenidas en pacientes no diagnosticados previamente pueden debutar como una hiperpirexia maligna tras la anestesia. La evolución puede ser lentamente progresiva. Desde el punto de vista histológico el hecho discriminativo es la existencia de central core (ejes centrales) en la fibra muscular estriada, que puede se única o múltiple y no específicamente central sino también excéntrica y que histoquímicamente predominan en las fibras tipo I (Fig. 2). Los estudios de microscopía electrónica ayudan a la distinción del proceso mostrando disminución de las mitocondrias y del retículo sarcoplasmático con irregularidad de la banda Z (Fig. 3). También se pueden encontrar otras anomalías estructurales aisladas (estructuras nemalínicas, fibras en diana) pero los fenómenos de necrosis y regeneración son raros. b) Miopatía nemalínica. El nombre dado por sus descriptores, Shy et al en 1963, es debido a las estructuras en forma de bastoncillo que discriminan esta miopatía. Desde el punto de vista clínico los hechos primarios son, según Middleton y Moser [7], la hipotonía congénita con músculos hipotróficos, retraso en los hitos madurativos motores, debilidad muscular proximal, posibilidad de afectación facial, bulbar y de esternocleidomastoideos con preservación de oculomotores y facies dismórfica. Suele asociar otras anomalías como paladar ojival, aspecto longilíneo con escápula alada y anomalías esqueléticas. Hoy día se identifican tres síndromes según la edad de presentación: forma neonatal grave, forma moderada congénita y formas del adulto. La evolución en algunos casos no es benigna ya que un porcentaje de pacientes (hasta el 25%) pueden fallecer en los primeros años de vida [11]. Desde el punto de vista histológico los cuerpos nemalínicos (Fig. 4) se observan especialmente con la tinción tricrómica de Gomori, predominando en las fibras tipo I, y con la microscopía electrónica muestran un aspecto denso parecido al de la banda Z con una organización filamentosa tetragonal. c) Miopatía centronuclear. Es un grupo heterogéneo de procesos en los que el hecho discriminativo es la existencia de núcleos centrales o internos (Fig. 5), que constituyen un hecho no específico que se puede encontrar en otras miopatías congénitas, en distrofias musculares e incluso en miopatías secundarias como la polimiositis, pero que poseen acúmulos oxidativos (Fig. 6) que permiten caracterizar a esta forma centronuclear. Algunos autores como Wallgren-Pettersson [7], las incluyen dentro del 1371 24135_1367.p65 1371

J. Campos-Castelló Figura 13. Steinert neonatal. Fibras musculares de pequeño tamaño con algunos núcleos centrales gruesos y vesiculosos. Hematoxilinaeosina. Figura 11. Rx Tórax: ascenso del hemidiafragma derecho. Figura 14. Steinert neonatal. Fibras con zonas periféricas desprovistas de actividad para enzimas oxidativos. DPNH. Figura 12. EMG: primera descarga miotónica registrada en el segundo mes de vida. grupo de miopatías centronucleares/miotubulares. En todo caso este grupo poseería características clínicas menos graves y la herencia es de carácter autosómico dominante o esporádico, con la clínica general antes descrita a la que se asociaría con frecuencia una oftalmoplejía y eventualmente alteraciones cardíacas. d) Miopatía multicore. El cuadro clínico es el habitual de las miopatías congénitas, con algunos casos manifestados por atrofia de la musculatura tanto de extremidades como de tronco que puede expresarse como un síndrome rigid spine. El curso no es evolutivo pero pueden presentar alteraciones respiratorias y cardíacas. La alteración morfológica consiste en Figura 15. Enfermedad de Tarui. Actividad de la fosfofructoquinasa: A. Control. B. Paciente. la presencia en las fibras musculares de múltiples áreas similares a los cores, que predominan en las fibras de tipo I, que son hipotróficas, y que ultraestructuralmente corresponden a focos de disminución o ausencia de mitocondrias (Fig. 7). 1372 24135_1367.p65 1372

Figura 16. Miopatía lipídica. Aumento de lípidos en fibras tipo I. Sudán Rojo Figura 17. Polimiositis. Infiltrado perivascular. Tabla III. Semiología neurológica de la enfermedad de Steinert neonatal. Facies pseudodipléjica, labio superior en acento circunflejo Hipotrofia de los músculos temporales y esternocleidomastoideos Afectación de los músculos respiratorios: distress Debilidad palpebral Hipotonía grave generalizada Hiporreactividad a estímulos nociceptivos Reacciones primarias: sinergias y automatismos débiles Llanto débil Figura 18. Polimiositis. Grave hipotonía y contractura en rodillas. e) Miopatía miotubular. Configura una forma rara de grave miopatía neonatal, de herencia ligada al cromosoma X, y los criterios clínicos corresponden pues a varones que presentan ya al nacimiento una grave hipotonía que se asocia a problemas respiratorios que hacen precisa la asistencia mecánica de esta función. Coexisten dificultades para la deglución, contracturas de caderas y rodillas, oftalmoplejía y con frecuencia el curso es fatal. Otros datos frecuentes son el proceder de gestaciones con polihidramnios y la presencia de costillas anormales. El curso suele ser fatal, pero si sobreviven el período neonatal pueden mostrar una clínica estable en edades posteriores. Desde el punto de vista histológico las fibras musculares son pequeñas, con núcleos centrales que recuerdan los miotúbulos fetales; suele también encontrarse hipotrofia de fibras tipo I y en ocasiones agregaciones centrales de mitocondrias; ultraestructuralmente se reconocen acúmulos de organelas no miofibrilares (Fig. 8). Desde el punto de vista de la genética molecular se ha localizado en posición Xq28 un gen todavía no identificado. La similitud clínica e histológica con la forma neonatal de miotonía de Steinert hacen obligatorio el diagnóstico diferencial a través de estudios genéticos o del electromiograma de la madre. También debe retenerse el diagnóstico diferencial de todos los procesos causantes de hipotonía grave neonatal (atrofia espinal infantil, DCM, miastenia y neuropatías hipomielinizantes congénitas entre otras). f) Miopatías dismadurativas. Con este término engloban Dificultades para la deglución Limitaciones y deformidades articulares Ausencia de fenómeno miotónico Ricoy y Cabello [5,12] las miopatías que muestran en el músculo estriado persistencia de estructuras fetales o perturbaciones en la maduración muscular, abarcando por tanto un amplio abanico de formas descritas anteriormente bajo diversos epónimos como la miopatía centronuclear y miotubular, y a la que se asociarían otras formas como la miopatía con hipotrofia de fibras de tipo I y núcleos centrales, la miopatía con hipotrofia de fibras tipo I sin núcleos centrales y la desproporción congénita de tipos. La clínica es similar a la general ya descrita de estas miopatías congénitas, observándose constantemente en el músculo la hipotrofia de fibras de tipo I mientras las de tipo II serían normales o incluso hipertróficas (Fig. 9), pudiendo aparecer elementos mezclados de las diferentes formas. Los cuadros son más graves cuanto más inmaduro es el músculo, habiéndose observado en biopsias repetidas en un mismo enfermo la aparición de una maduración progresiva de los elementos histológicos [12]. Síndromes miotónicos. Se caracterizan esencialmente por la presencia del fenómeno miotónico que se diagnostica más adecuadamente a través de métodos neurofisiológicos que clínicos, si bien en el período neonatal el fenómeno queda absolutamente limitado a algunos casos de miotonía congénita no distrófica. La distrofia miotónica de Steinert, expresada neona- 1373 24135_1367.p65 1373

J. Campos-Castelló talmente bajo su forma disembrioplásica, es la miopatía más frecuente en el período neonatal. Considerada clásicamente como una enfermedad del adulto, ya en la década de los 60 se señaló de manera retrospectiva el inicio neonatal del proceso; en 1970 L Hirondel et al [13] presentan la primera observación neonatal y posteriormente nosotros [14], y otros autores [15], llamamos la atención sobre los rasgos clínicos y morfológicos (Fig. 10) de estas formas de inicio neonatal (Tabla III). Estas formas neonatales se transmiten a través de la madre (gran parte de veces ignorante de que ella a su vez padece la enfermedad), si bien hay algunos casos publicados que proceden del padre pero en ellos las manifestaciones clínicas son paucisintomáticas. Según nuestra experiencia, que en la actualidad alcanza a 16 casos personales, la clínica neonatal fue extraordinariamente grave en todos los casos salvo en uno en que fue de carácter leve. En los estudios complementarios concedemos un alto valor a una importante elevación del hemidiafragma derecho (Fig. 11), que algunas veces se ha confundido con una eventración diafragmática. El EMG es habitualmente negativo en este período, y según nuestra experiencia la primera descarga miotónica se ha recogido en un lactante de dos meses (Fig. 12). Desde el punto de vista morfológico nuestros casos muestran una hipotrofia de las fibras tipo I y presentan zonas periféricas con ausencia de mitocondrias y miofibrillas que se agrupan en una zona central, existiendo depósitos positivos para la fosfatasa ácida en el seno de las masas musculares; estas formas neonatales poseen un comportamiento dismadurativo y hemos observado la presencia de miotúbulos en algunos casos y en otros un cuadro que recuerda el de la miopatía con hipotrofia de fibras tipo I (Figs. 13 y 14). Desde el punto de vista genético molecular se ha demostrado que la distrofia miotónica está causada por un incremento (>45) de la repetición de un trinucleótido (CGT), y este gen de la proteína miotonina está localizado en el cromosoma 19. El pronóstico clínico de estas formas neonatales de la enfermedad de Steinert es grave, tanto por su alta mortalidad como por la asociación prácticamente constante de retraso mental en los supervivientes. La miotonía congénita, no distrófica, se presenta bajo dos formas: la dominante o enfermedad de Thomsen, que puede expresarse en el período neonatal por dificultades en la succión/deglución en relación al fenómeno miotónico. La forma recesiva de Becker es de inicio más tardío (no neonatal) y de menor gravedad. Desde el punto de vista fisiopatológico están implicados en ambas formas los canales del cloro, y el gen se ha localizado en el mismo locus del cromosoma 7. El síndrome de Schwartz-Jampel asocia al fenómeno miotónico una condrodisplasia con estatura corta. Las anomalías esqueléticas se presentan ya desde el período neonatal y recuerdan las mucopolisacaridosis. La mayor afectación de los músculos faciales condicionan la facies dismórfica con blefarofimosis, plegamiento de boca y labios y retracción de mentón. El diagnóstico diferencial debe llevarse a cabo con el síndrome de Marden-Walker en el que no existe miotonía. El estudio de la biopsia muscular suele dar resultados normales o es poco específico. Miopatías metabólicas. Las glucogenosis teóricamente son capaces en todas sus formas clínicas de expresarse en el período neonatal, y así se han reportado casos de la forma I o enfermedad de von Gierke bajo semiología hipotónica, lo cual no se comprende muy bien teniendo en cuenta que la enzima deficitaria no se encuentra en el músculo y además no existe glucogenosis muscular; pero Yamagouchi et al [16] han publicado un caso asociado a miopatía lipídica. La enfermedad de Pompe (forma II, déficit en maltasa ácida, 17q23) puede ser expresiva también en su forma grave y nosotros [17] comunicamos un caso de enfermedad de Tarui (forma VII, déficit en fosfofructoquinasa, 1cenq32) [17], de inicio neonatal (Fig. 15). Las miopatías lipídicas (síndromes con déficits en carnitina) son entidades de carácter autosómico recesivo que suelen expresarse en los primeros años de vida pero con historia de hipotonía casi siempre presente desde el período neonatal [18], y que desde el punto de vista morfológico muestran acúmulos de lípidos en las fibras (Fig. 16). Debe retenerse la posibilidad terapéutica con l-carnitina. Las citopatías mitocondriales son un conjunto de procesos de clínica proteiforme y en la que todos los tipos de herencia descritos (autosómica, recesiva, esporádica, recesiva ligada al X, materna) poseen formas clínicas de comienzo ante y neonatal, caracterizándose las formas más graves neonatales por hipotonía global severa y afectación multivisceral, con muerte precoz por fallo respiratorio [19]. Los estudios ultraestructurales y en especial el análisis de la cadena respiratoria han hecho posible una mejor definición bioquímica de las mismas, así como opciones terapéuticas (coenzima Q, polivitamínicos, etc.) Terminaremos señalando algunos aspectos sobre las miopatías secundarias de las que la más frecuente es la secundaria a la hipermagnesemia tras tratamiento con sulfato de magnesio de las madres con toxemia y que se expresa por hipotonía grave, hiporreflexia y pueden llegar a precisar respiración asistida, sin que los niveles séricos del recién nacido (aún los de sangre del cordón umbilical) presenten cifras altas de magnesemia [10]. También la deficiencia de vitamina E es potencialmente productora de un síndrome hipotónico con expresión neonatal en el pretérmino, si bien la demostración del cuadro clínico pertenece esencialmente a la experimentación animal bajo forma de una miopatía distrófica, que sería tratable. Finalmente, la posibilidad de una polimiositis neonatal (Fig. 17) se ha descrito en pocas ocasiones, habitualmente coincidiendo con procesos sépticos, aunque nosotros hemos podido observar un caso de evolución rápidamente mortal en el período neonatal [14], con cuadro clínico de grave hipotonía y de contracturas articulares (Fig. 18) No queremos terminar sin señalar los numerosos dilemas éticos que supone el tratamiento del niño afecto de una miopatía en el período neonatal, habida cuenta del amplio espectro de variantes clínicas y de su gravedad, ya que en muchas ocasiones no poseemos una suficiente identificación de anomalías específicas en relación a los datos suministrados por la biopsia muscular. En este sentido nos parece en extremo interesante el trabajo de Connolly et al [20], en el que se señalan los hechos clínicos que nos pueden ayudar a predecir la supervivencia en las miopatías neonatales: la edad gestacional por encima de 35 semanas y requerir ventilación mecánica menos de 21 días serían criterios positivos, mientras que un Apgar inferior a 5 a los cinco minutos, la existencia de complicaciones pulmonares, artrogriposis y otras anomalías congénitas serían criterios negativos. No poseen un valor estadístico los movimientos fetales pobres, el polihidramnios, la hipotonía o el parto instrumental. 1374 24135_1367.p65 1374

BIBLIOGRAFÍA 1. Campos-Castelló, J. Données récentes sur les myopathies à la période néonatale. Gaslini 1981; 13: 131-135. 2. Sarnat, HB. Le cerveau influence-t-il le developpement musculaire du foetus humain? Can J Neurol 1985; 12: 111-120. 3. Jacob P, Sarnat HB. Influences of the brain on normal and abnormal muscle development. En Hill A, Volpe JJ, eds. Fetal Neurology. New York: Raven Press, 1989; 269-290. 4. Packer RJ, Brown MJ, Bermann PH. The diagnostic value of electromyography in infantile hypotonia. Am J Dis Child 1982; 136: 1057. 5. Ricoy JR, Cabello A. Miopatías congénitas. En Fernández, Fejerman y Campos-Castelló, eds. Actualidades en Neuropediatría. Vol 1. Barce-lona: Ed. Médica y Técnica, 1980; 69-138. 6. Parano E, Pavone L, Fiumara A, et al. Congenital muscular dystrophies: clinical Review and proposed classification. Pediatric Neurology 1995; 13: 97-103. 7. Diagnostic criteria for Neuromuscular disorders. Ed. AEH Emery ENMC, Baarn. The Netherlands. V. Dubowitz, V. Congenital muscular dystrophy. VIII. Wallgren-Pettersson, C. Myotubular/centronuclear myopathy. XII. Middleton L, Moser H. Rare neuromuscular disorders, 1994. 8. Tome FS, Evangelista T, Leclerc A, et al. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency. CR Acad Sci (III) 1994; 317: 351-357. 9. Echenne B, Arthuis M, Billard C, et al. Congenital muscular dystrophy and cerebral CT scan anomalies: results of collaborative study of the Société de Neurologie Infantile. J Neurol Sci 1986; 75: 7-22. 10. Sarnat HB. Neuromuscular disorders in the neonatal period. En Korobkin, Guilleminault, eds. Advances in Perinatal Neurology. New York-London: SP Medical Scientific Books, 1979; 182-184. 11. Martínez BA, Lake BD. Childhood nemaline myopathy: a review of clinical presentation in relation to prognosis. Dev Med Child Neurol 1987; 29: 815-820. 12. Ricoy JR, Cabello A. Dysmature myopathy. Evolution of the morphological picture in three cases. Acta Neuropathol 1981; (Suppl VII): 313-316. 13. L Hirondel J, Guimard A, Velot-Lerou, Orange Ch. La maladie de Steinert néonatale: a propos d une observation. Paris: Sem Hóp 1970; 46: 1867-1874. 14. Campos-Castelló J. Dos formas poco fecuentes de hipotonía congénita: la polimiositis aguda inespecífica y la disembrioplasia miotónica o enfermedad de Steinert neonatal. Rev Clin Esp 1972; 124: 279-284. 15. Aicardi J, Conti D, Goutieres F. Les formes neonatales de la dystrophie myotonique de Steinert. J Neurol Sci 1974; 22: 149-164. 16. Yamagouchi K, Santa T, Inoue K, Omae T. Lipid storage myopathy in von Gierkes disease. J Neurol Sci 1978; 38: 195-197. 17. Campos-Castelló J, Ricoy JR, Feliu JE, et al. Glycogénose de type VII, maladie de Tarui, d expression néonatale. Actas de la Réunion de la Société de Neurologie Infantile. Luxembourg, 1980. 18. Breningstall GN. Carnitine deficiency syndromes. Pediatr Neurol 1990; 6: 75-81. 19. Roland EH. Neuromuscular disorders in the newborn. En Volpe JJ, ed. Clinics in Perinatology. Neonatal Neurology. Philadelphia: Saunders Co., 1989; 6: 519-547. 20. Connolly MB, Roland EH, Hill A. Clinical features for prediction of survival in neonatal muscle disease.pediatr Neurol 1992; 8: 285-288. * Obra general recomendada: Dubowitz V. Muscular Disorders in Childhood. London: Saunders, 1995. 1375 24135_1367.p65 1375