UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E HISTOTECNOLÓGICO

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E HISTOTECNOLÓGICO Determinación de la prevalencia de lesiones intraepiteliales de cérvix LSIL, HSIL y ASCUS producidas por la infección del papiloma virus humano y correlación cito colposcópica, utilizando técnicas de diagnóstico de papanicolau y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años, procesadas en el servicio de laboratorio de citología, de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018 Proyecto de investigación presentado como requisito previo a la obtención de título de Licenciatura en Laboratorio clínico e Histotecnológico Autor: Lema Villena David Andrés Tutor: Dr. Milton Tapia Quito, 2018

DERECHOS DE AUTOR Yo, Lema Villena David Andrés en calidad de autor del trabajo de investigación: Determinación de la prevalencia de lesiones intraepiteliales de cérvix LSIL, HSIL y ASCUS producidas por la infección del papiloma virus humano y correlación cito colposcópica, utilizando técnicas de diagnóstico de papanicolau y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años, procesadas en el servicio de laboratorio de citología, de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a hacer uso del contenido total o parcial que me pertenecen, con fines estrictamente académicos o de investigación. Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización, seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8; 19 y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento. También, autorizo a la Universidad Central del Ecuador realizar la digitalización y publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior. Firma: Lema Villena David Andrés CI: 1723611529 II

APROBACIÓN DEL TUTOR/A DEL TRABAJO DE TITULACIÓN Yo, Dr. Milton Tapia, en calidad de Tutora del Trabajo de Titulación, modalidad Proyecto de Investigación, elaborado por LEMA VILLENA DAVID ANDRÉS; cuyo título es: DETERMINACIÓN DE LA PREVALENCIA DE LESIONES INTRAEPITELIALES DE CÉRVIX LSIL, HSIL Y ASCUS PRODUCIDAS POR LA INFECCIÓN DEL PAPILOMA VIRUS HUMANO Y CORRELACIÓN CITO COLPOSCÓPICA, UTILIZANDO TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO DE PAPANICOLAU Y COLPOSCOPIA EN MUESTRAS DE MUJERES DE 25 A 50 AÑOS, PROCESADAS EN EL SERVICIO DE LABORATORIO DE CITOLOGÍA, DE LA UNIDAD METROPOLITANA DE SALUD NORTE EN QUITO ECUADOR, EN EL PERIODO ENERO 2017 MAYO 2018, previo a la obtención de Grado Académico de Licenciado en Laboratorio Clínico e Histotecnológico, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos necesarios en el campo metodológico y epistemológico, para ser sometido a la evaluación por parte del tribunal examinador que se designe, por lo que lo APRUEBO, a fin de que el trabajo investigativo sea habilitado para continuar con el proceso de titulación determinado por la Universidad Central del Ecuador. En la ciudad de Quito, a los 26 días del mes de abril de 2017. Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña DOCENTE-TUTOR CC: 1704459807 III

DEDICATORIA El presente trabajo de investigación está dedicado a mi familia y amigos, mismos que han sido una luz en mi vida, personas especiales que siempre se llevaran en el corazón, personas incondicionales que han sabido extender su mano en señal de apoyo, permitiéndome seguir adelante sin importar las condiciones difíciles de esta vida, apoyándome en los altibajos de esta de la misma. A mis padres que siempre me apoyaron con todo lo que necesité, a pesar de que ellos no tuvieron las mejores condiciones, nunca abandonaron mis intereses, ni perdieron la confianza en mí. IV

AGRADECIMIENTOS A mi familia, a mi padre por sus palabras valiosas y todas sus inversiones puestas en mí, a mi madre por ser la luz de mi vida, por guiarme siempre en buenos caminos, y por brindarme el apoyo necesario tanto emocional, como económico. A mi Dios por nunca abandonarme en cada paso que di en mi vida hasta el momento y en un futuro próximo. A mi Universidad por servirme de segundo hogar y dejarme cruzar sus puertas por primera vez hace 5 años, por sus buenos profesores y por aquellos momentos inolvidables de la vida. V

ÍNDICE DE CONTENIDOS DERECHOS DE AUTOR... II APROBACIÓN DEL TUTOR/A DEL TRABAJO DE TITULACIÓN... III DEDICATORIA... IV AGRADECIMIENTOS... V INDICE DE GRÁFICOS Y TABLAS... VIII INDICE DE ANEXO... X RESUMEN... XI INTRODUCCIÓN:... 1 CAPITULO I... 3 1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:... 3 1.1 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA:... 4 1.2 PREGUNTAS DIRECTRICES:... 5 1.3 JUSTIFICACIÓN:... 5 1.4 OBJETIVOS... 6 1.4.1 Objetivo general:... 6 1.4.2 Objetivos específicos:... 6 CAPITULO II:... 8 2 MARCO TEÓRICO... 8 2.1 MARCO CONCEPTUAL... 8 2.2 ANATOMIA DEL CERVIX:... 8 2.3 HISTOLOGIA DEL CERVIX:... 9 2.4 FISIOLOGÍA DEL UTERO:... 10 2.4.1 Pubertad:... 10 2.4.2 Fase proliferativa... 10 2.4.3 Fase secretora... 11 2.4.4 Menstruación... 11 2.4.5 Menopausia... 11 2.5 UNION ESCAMO COLUMNAR:... 12 2.6 Sistema Bethesda:... 13 2.7 Virus del Papiloma Humano (VPH)... 14 2.8 ALTERACIONES DEL CUELLO DEL UTERO... 17 2.9 METAPLASIA ESCAMOSA:... 17 2.10 INFLAMACIÓN... 18 2.11 INFECCIÓN... 19 2.12 ASCUS:... 20 2.13 LESION INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO (LSIL):... 21 2.14 LESION INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (HSIL):... 21 2.15 METODOS DIAGNÓSTICOS... 22 2.16 EL CÁNCER DE CUELLO UTERINO Y EL EXAMEN DE PAPANICOLAOU... 22 VI

MARCO LEGAL... 23 2.17 CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR... 24 CAPITULO III... 26 METODOLOGÍA... 26 3 DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN... 26 3.1 AREA DE ESTUDIO:... 26 3.2 UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA... 27 3.2.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN... 27 3.2.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN... 27 3.3 TECNICAS E INSTRUMENTOS... 28 3.4 MANEJO Y ANALISIS DE DATOS... 28 3.5 ASPECTOS BIOÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EN HUMANOS... 28 3.6 MATRIZ DE OPERACIONALIZACION DE VARIABLES:... 30 CAPITULO IV:... 34 4 PRESENTACIÓN DE RESULTADOS... 34 4.1 Presentación y Análisis... 34 4.2 Discusión... 40 4.3 Conclusiones... 43 4.4 Recomendaciones:... 44 CAPITULO V... 45 5 Bibliografía:... 45 CAPITULO VI:... 50 6 ANEXOS... 50 VII

ÍNDICE DE GRÁFICOS Gráfico 1.- Distribución de muestras analizadas de acuerdo a resultados obtenidos en PAP- TEST... 35 Gráfico 2.- Distribución de muestras analizadas de acuerdo a resultados obtenidos en COLPOSCOPIAS... 36 Gráfico 3.- Distribución de lesiones pre malignas de cuello uterino de acuerdo al resultado CITOLÓGICO y COLPOSCOPICO... 37 Grafico 4.- Tabla de la correlación de los exámenes CITOLÓGICO y COLPOSCOPICO...... 39 VIII

ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1.- Tabla de muestras con diagnóstico de lesiones premalignas en relación a la edad y el diagnóstico de PAPTEST... 34 Tabla 2.- Tabla de la correlación de los exámenes CITOLÓGICO y COLPOSCOPICO.. 38 IX

ÍNDICE DE ANEXOS Anexo 1 CRONOGRAMA:... 50 Anexo 2 PRESUPUESTO:... 51 Anexo 3 HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS... 52 Anexo 4 APROBACION DE OFICIO PARA REALIZAR EL PROYECTO DE INVESTIGACION EN LA UNIDAD METROPOLITANA DE SALUD NORTE... 53 Anexo 5 OFICIO ASIGNACIÓN DE TRIBUNAL DE EVALUACION... 54 X

TEMA: Determinación de la prevalencia de lesiones intraepiteliales de cérvix LSIL, HSIL y ASCUS producidas por la infección del papiloma virus humano y correlación cito colposcópica, utilizando técnicas de diagnóstico de PAP-TEST y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años, procesadas en el servicio de laboratorio de citología, de la unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018. Autor: Lema Villena David Andrés Tutor Académico: Dr. Milton Tapia RESUMEN Introducción: El presente proyecto de investigación se encarga de analizar lesiones intrepiteliales de cérvix producidas por el Papiloma Virus Humano. Objetivo: determinar la prevalencia de lesiones intraepiteliales cervicales de bajo grado LSIL, alto grado HSIL y de aspecto indeterminado ASCUS producidas por la infección del VPH determinando su respectiva correlación cito - colposcópica, las muestras fueron obtenidas de las bases de datos de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018. Metodología: es una investigación de tipo observacional, descriptiva y de corte transversal, en la que se determinara la prevalencia de lesiones intraepiteliales de cérvix en mujeres de 25 a 50 años atendidas en la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador. Resultados: de un universo compuesto pos 1213 muestras, un total de 242 pacientes que corresponden al 9,55% del total de muestras, tuvieron algun grado de alteracion citologica y colposcopica; determinamos que en PAP-TEST la lesion mas prevalente fue la atipia celular escamosa de aspecto indeterminado (ASCUS) con un 74,13%, seguido de la lesión de bajo grado (LSIL) que presenta un porcentaje de 25,86%, en cuanto a colposcopia determinamos que la lesión más prevalente es la lesión de bajo grado (LSIL) con un 70,68%, seguido de la lesión de alto grado (HSIL) con 29,31%, también comprobamos al correlacionar ambas pruebas que existe un buen nivel de detección de atipias celulares tomando en cuenta los porcentajes de la prevalencia de ambas pruebas y una baja diferenciación del grado de lesión mediante la especificidad que se obtuvo, y que fue del 86 % y la sensibilidad del 46%.Se concluyó que la prevalencia de lesiones es de 9.55 % y su correlación citológica es aceptable, sin embargo se debe aumentar la sensibilidad de la prueba. Conclusiones: Determinamos que la prevalencia de lesiones en esta casa de salud se encuentra elevada, encontramos que la atipia celular escamosa de aspecto indeterminado (ASCUS) fue la más prevalente y hallamos que la especificidad de la prueba de papanicolau se encuentra en los límites inferiores del margen aceptable. PALABRAS CLAVES: LESIONES INTRAEPITELIALES/ CÉRVICALES/ PAP-TEST / PREVALENCIA XI

TOPIC: Determination of the prevalence of cervical intraepithelial lesions LSIL, HSIL and ASCUS produced by human papillomavirus infection and colposcopic cytometry correlation, using PAP-TEST and colposcopy diagnostic techniques in samples of women aged 25 to 50 years old, processed in the cytology laboratory service of the Metropolitan Health Unit in Quito, Ecuador, in the period January 2017 - May 2018. Author: Lema Villena David Andrés Academic Tutor: Dr. Milton Tapia ABSTRACT Introduction: this research project is responsible for analyzing intrepithelial lesions of the cervix produced by the Human Papilloma Virus. Objective: to determine the prevalence of low-grade cervical intraepithelial lesions (LSIL), high-grade (HSIL) and undetermined significance (ASCUS) produced by human papillomavirus infection, using techniques of pap smear and colposcopy in samples of women from 25 to 50 years and thus determine its cyto-colposcopic correlation, processed in the cytology laboratory service of the Metropolitan Health Unit North in Quito Ecuador, in the period January 2017 - May 2018. Methodology: it is an observational, descriptive and cross-sectional research. Results: from a universe composed of 1213 patients, a total of 242 samples had cellular alterations, we found that the prevalence of intraepithelial lesions was 9.55%; in the pap smear test the most prevalent lesion was the squamous cell atypia of indeterminate aspect (ASCUS) with 74.13%; using the result of colposcopy we determined that the most prevalent lesion is lowgrade (LSIL) with 70.68%, based on these percentages we determine that there is a good level of detection of cellular atypia; a specificity was obtained that was of 86% and a sensitivity of 46%. Based on this result, it was observed that the differentiation of the grades of the lesions are in the lower limit of the established by IARC (International Agency for Research on Cancer). Conclusions: We determined that the prevalence of intraepithelial lesions in this health house is high, we found that the atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) were the most prevalent and we found that the specificity of the pap smear is found in the lower limits of the acceptable margin. KEY WORDS: INTRAEPITELIAL LESIONS / CÉRVICAL LESIONS / PAP-TEST / PREVALENCE XII

INTRODUCCIÓN El útero, órgano muscular hueco que se localiza en la pelvis femenina, ubicada entre la vejiga y el recto, en su porción inferior se encuentra ubicado el cuello uterino también conocido como cérvix, ubicado hacia atrás y de manera oblicua, esta porción del útero está conformada a su vez por dos porciones, conocida como porción endocervical y exocervical, cada una conformada por dos tipos de epitelios, uno mucosecretor y un epitelio simple plano respectivamente 1. Estos dos epitelios convergen en una zona que se denomina ZONA T o zona de transformación, por ser una sección de constante cambio morfológico, es el asiento ideal de la infección viral de virus del papiloma humano 2. Por el hecho de que esta zona sea asiento de este virus, provoca paulatinamente cambios morfológicos en la estructura profunda de dicho epitelio, provocando así neoformaciones, que pueden o no ir degenerando en problemas clínicos más fuerte e intensos, como el carcinoma invasor o el carcinoma escamo celular infiltrante 3. A estos cambios morfológicos celulares, se los ha clasificado acertadamente por el sistema Bethesda, mismo con el que se ha realizado esta investigación, estos cambios morfológicos celulares, provocados por el VPH se determinan como lesiones intraepiteliales premalignas 3. Por citar varios ejemplos tenemos las atipias celulares escamosas de alto y bajo grado, también denominadas como HSIL y LSIL, también objeto principal de este estudio; estos cambios morfológicos se van presentando primero abarcando células de diferenciación 1

inmadura, provocando cambios morfológicos de núcleo, como son la anisocariosis y la hipercromía 3. Estos cambios celulares pueden ser detectados mediante una prueba de diagnóstico celular y mediante una tinción denominada PAPANICOLAU, y también en pruebas más específicas conocidas como COLPOSCOPIA Y BIOPSIA; y la importancia de estos estudios, es esencial en la detección temprana de estas atipias celulares, impidiendo que estas proliferen a lesiones pre malignas y malignas 3. Según el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en el año 2017 se detectaron a nivel nacional 317 casos de muerte por cáncer de cuello uterino 4. El principal motivo de realizar esta investigación, es determinar la prevalencia y realizar una relación cito-colposcópica en pacientes atendidas en la Unidad Metropolitana de Salud Norte, y así darnos una idea de que tanto impacto está teniendo este problema de salud pública en las mujeres del Distrito Metropolitano de Quito. 2

CAPITULO I EL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN 1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: El virus del papiloma humano (VPH) es el causante de cerca del 90% de las enfermedades premalignas y malignas del cérvix, es la infección más común transmitida sexualmente que afecta a millones de mujeres y hombres 3. Por lo tanto, el virus del papiloma humano (VPH) se torna un problema de salud pública, y debido a que su transmisión se da por contacto sexual se vuelve importante la identificación de los niveles de infección, y de la presencia de lesiones o de atipias celulares. Una atipia celular se define como una alteración en la morfología de la célula con respecto a su tamaño o proceso de división; dichos cambios se pueden detectar al observar las células al microscopio y pueden ser causados por procesos inflamatorios o tumorales tanto benignos como malignos 2. Está comprobado que la infección por el virus del papiloma humano (VPH) es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes y actualmente se considera a este virus como el agente causal de inflamación, atipias celulares cervicales y carcinoma cérvido uterino 5. Se han descubierto hasta el momento más de 200 genotipos de virus del papiloma humano (VPH); de acuerdo con su potencial oncogénico, divididos en tipos de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, asociados con cáncer uterino y lesiones 3

intraepiteliales escamosas de bajo y alto grado LSIL y HSIL y genotipos de bajo riesgo: 6, 11, 42, 43, 44 5. En 2018 se realizó un estudio por Torres y Col para el Ministerio de Salud Pública (MSP) demostró que en el Ecuador la prevalecía del cáncer de cuello uterino se ha mantenido sin una reducción significativa durante los últimos 20 años. Según el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en el año 2017 se detectaron a nivel nacional 317 casos de muerte por cáncer de cuello uterino 4. Como se puede ver el Virus del Papiloma Humano virus del papiloma humano (VPH) es el principal culpable de las lesiones inflamatorias severas y del cáncer cervical, de ahí la importancia de mantener un control estricto de las pacientes una vez que comienza su vida sexual por medio del papanicolau y coordinar estos resultados con el protocolo a seguir en caso de anomalías celulares. Y el hecho de tener una estadística que nos indique el número de casos nuevos por la edad de las pacientes nos ayuda a controlar de mejor forma, anticipar edades y permitir a las pacientes llevar una mejor calidad de vida y asegurar la vitalidad y la longevidad del núcleo familiar. 1.1 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA: Cuál es la lesión más prevalente de tipo bajo grado (LSIL), alto grado (HSIL) y de aspecto indeterminado (ASCUS) producidas por la infección del papiloma virus humano, y correlación cito colposcópica utilizando técnicas de diagnóstico de papanicolau y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años, procesadas en el servicio de 4

laboratorio de citología, de la Unidad Metropolitana de Salud norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018? 1.2 PREGUNTAS DIRECTRICES: Cuántas mujeres atendidas en el servicio de Laboratorio de Citología de la Unidad Metropolitana de Salud Norte presenta un diagnóstico de una lesión de alto o bajo grado en la lectura del papanicolau? Cuántas mujeres con papanicolau positivo para lesiones de alto o bajo grado presentan una colposcopia positiva? Cuál es el porcentaje de acierto de diagnóstico de un papanicolau frente a una colposcopia en el servicio de la unidad metropolitana de salud norte? Cuál es la prevalencia de lesiones de bajo grado en muestras de mujeres de 25-50 años procesadas en la unidad metropolitana de salud norte? Cuál es la prevalencia de lesiones de alto grado en muestras de mujeres de 25-50 años procesadas en la unidad metropolitana de salud norte? 1.3 JUSTIFICACIÓN: Estudiar al virus del papiloma humano (VPH) se ha vuelto un problema de salud que requiere principal atención de parte del personal de los hospitales, la determinación acertada y temprana de estas patologías permiten y aseguran la supervivencia de las mujeres en el Ecuador y el mundo, mantener el control continuo de las mujeres principalmente permite llevar a cabo medidas correctivas que permiten salvar vidas. Estudiar a la población de la Unidad Metropolitana de Salud norte nos permite tener una información precisa y abarcar a gran cantidad de pacientes femeninas de diferentes zonas 5

del Distrito Metropolitano de Quito, aumentando así la calidad del estudio y permitiendo tener una idea general de cómo están las pacientes a nivel de la capital del Ecuador. Estudiar a pacientes jóvenes con edades de 25 a 50 nos permite descubrir que tanto se está agudizando el problema y la capacidad que tienen las pruebas de diagnóstico para dar un resultado temprano de lesiones intraepiteliales en las edades en las que más representativos se vuelven estos casos. 1.4 OBJETIVOS 1.4.1 Objetivo general: Determinar la prevalencia de lesiones cervicales intraepiteliales de bajo grado (LSIL), alto grado (HSIL) y de aspecto indeterminado (ASCUS) producidas por la infección del papiloma virus humano, utilizando técnicas de diagnóstico de papanicolau y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años y determinar así su correlación cito-colposcópica, procesadas en el servicio de laboratorio de citología, de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018 1.4.2 Objetivos específicos: Establecer la frecuencia de la presencia de lesiones intraepiteliales cervicales, ligadas a factor edad, mediante una clasificación de las muestras por edad y diagnóstico y así determinar la edad más prevalente. 6

Calcular la sensibilidad y la especificidad de la prueba de papanicolau, mediante relación porcentual del total de muestras afectadas, para determinar el nivel de efectividad de la prueba. 7

CAPITULO II 2 MARCO TEÓRICO 2.1 MARCO CONCEPTUAL 2.2 ANATOMIA DEL CERVIX: El cuello uterino es la parte fibro-muscular inferior del útero. De forma cilíndrica o cónica, mide de 3 a 4 cm de largo y 2,5 cm de diámetro. El conducto cervical desemboca en la vagina por el llamado orificio cervical externo 1. El tamaño y la forma del cuello uterino varían según la edad, el número de partos y el momento del ciclo hormonal de la mujer. El de las mujeres que han tenido algún hijo es voluminoso, y el orificio externo se presenta como una ancha hendidura transversal. El orificio cervical externo de las nulíparas presenta el aspecto de una pequeña abertura circular en el centro del cuello uterino 1. Posee un conducto que recorre por la parte interna del cérvix, y que sirve de unión entre el saco del útero y protrusión que conecta con la vagina 1. La irrigación sanguínea es proporcionada por ramificaciones de las arterias uterinas que recorren de manera lateral a través de los ligamentos de Mackenrodt que permiten conjuntamente con los ligamentos útero-sacros y cardinales la suspensión una fijación del útero a la pelvis ósea, mientras la inervación es proporcionada por nervios que provienen del sistema autonómico de los plexos superior, medio e inferior hipogástricos 1. 8

2.3 HISTOLOGIA DEL CERVIX: En cuanto a la histología de cuello uterino la literatura dice que tiene dos porciones bien delimitadas, la que protruye dentro de la vagina: el exocérvix, y el canal endocervical 6. El exocérvix está tapizado por un epitelio escamoso no queratinizado similar al epitelio vaginal; Este epitelio se divide en tres estratos: El estrato basal y parabasal o estrato germinal, constituido por una sola hilera de células basales que presentan núcleos alargados que se disponen en forma perpendicular a la membrana basal. Las células parabasales constituyen las dos hileras superiores y son células con mayor cantidad de citoplasma y más grandes que las basales. Estas células son las encargadas del crecimiento y la regeneración epitelial 6. El estrato medio o estrato espinoso, formado por células que están madurando, se caracteriza por el aumento del tamaño del citoplasma. Los núcleos son redondos con cromatina finamente granular. Estas células son las llamadas intermedias en la citología exfoliativa. Ellas pueden tener glucógeno en su citoplasma y dar la imagen característica de una vacuola clara en el citoplasma 6. El estrato superficial: es el compartimento más diferenciado del epitelio. Las células son chatas, presentan abundante citoplasma y un núcleo picnótico característico. La función de estas células es de protección y evitar de infecciones. Su descamación se debe a la escasez de desmosomas 6. 9

El canal endocervical o endocérvix está formado por una hilera de células cilíndricas mucíparas que revisten la superficie y las estructuras glandulares. Estas estructuras glandulares son invaginaciones tortuosas del epitelio superficial, no son glándulas verdaderas. Las células cilíndricas presentan un núcleo basal con su eje perpendicular a la membrana basal y un citoplasma alto, finamente granular lleno de pequeñas vacuolas mucinosas 6. 2.4 FISIOLOGÍA DEL UTERO: 2.4.1 Pubertad: En la pubertad ocurre mayor desarrollo del cuerpo uterino, las dimensiones del cuello y del cuerpo se vuelven inicialmente equivalentes y, al final de ese periodo, se establece la configuración uterina con la relación cuerpo/cuello de 2:1 7. La actividad de los esteroides ováricos promueve modificaciones regulares en el endometrio, más específicamente en los componentes epitelial, estromal y vascular, de tal forma que permite su datación fidedigna 7. Los dos tercios del endometrio constituyen la porción cíclica que se renueva cada mes; está dividida en estratos esponjoso y compacto. La decidua basal no sufre proliferación menstrual, pero es a través de ella que el endometrio sufre regeneración después de cada ciclo 7. 2.4.2 Fase proliferativa Se caracteriza por crecimiento mitótico y progresivo de la capa funcional, buscando la implantación del embrión, que se procesa en respuesta a los niveles circulantes crecientes 10

de estrógeno. Después de la menstruación la capa basal está compuesta de glándulas rectas, estrechas y cortas. El estroma es compacto. La principal alteración en esta fase es la modificación glandular. Las glándulas se vuelven largas y tortuosas 7. 2.4.3 Fase secretora La ovulación ocurre 14 días antes de la menstruación. Como consecuencia de los niveles de progesterona el endometrio experimenta alteraciones típicas de la fase secretora después del décimo cuarto día. Las glándulas forman vacuolas conteniendo glucógeno, con coloración positiva para el ácido periódico Schiff (PAS) 7. 2.4.4 Menstruación Está caracterizada por la destrucción de células estromales debida a la quiebra del esqueleto reticular, a la congestión vascular difusa, al colapso glandular, a las infinitas células inflamatorias y a la hemorragia en el intersticio 7. Posteriormente hay fragmentación de esa malla reticulínica con necrosis del tejido. Están presentes signos de isquemia en las células del epitelio y en las glándulas, núcleos densos y picnóticos. La decidua o capa funcional es eliminada por descamación 7. 2.4.5 Menopausia En relación a la unión escamocolumnar, lo más común es la aparición de retracción hacia dentro del canal cervical a esto llamamos reversión 3. 11

2.5 UNION ESCAMO COLUMNAR: La unión escamo- columnar es el borde de unión entre el epitelio escamoso estratificado y el epitelio secretor de mucina del endocérvix, su ubicación con relación al orificio exocervical varía durante la vida de la mujer 3. En una recién nacida se encuentra en el orificio exocervical y se denomina unión escamocolumnar original, al transcurrir la infancia y durante la pubertad el útero y cérvix crecen por influencia estrogénica, por lo que el epitelio endocervical protruye, formando lo que se conoce como ectropión fisiológico, localizándose generalmente en el labio anterior del cérvix, macroscópicamente esta zona se ve de color rojizo, aterciopelada e irregular 3. Durante los primeros años de vida reproductiva y debido a varios estímulos como por ejemplo la degradación de las células descamadas ricas en glucógeno a ácido láctico producido por las enzimas de los bacilos de Döderlein mayormente durante el periodo periovulatorio, se aumenta la acidez vaginal evitando así las infecciones por bacterias patógenas 7. Este aumento de la acidez provoca daños en el epitelio endocervical, el mismo que debe adaptarse y ser reemplazado por un epitelio que resista dicho ambiente adverso como el epitelio escamoso, a este proceso adaptativo se denomina metaplasia, de tal manera que la unión escamo-columnar se mueva hacia el orificio exocervical 7. La región entre la unión escamo-columnar original y la fisiológica se denomina zona de transformación o zona T y se encuentra tapizada por epitelio escamoso metaplásico, es aquí donde se asientan la mayor parte de lesiones precursoras del cáncer de cérvix, debido a que la metaplasia es un fenómeno dinámico y los virus del virus del papiloma humano (VPH) 12

van a infectar las células basales del epitelio escamoso metaplásico porque presentan receptores específicos para el virus del papiloma humano (VPH), además de tener la capacidad de división y diferenciación celular 3. 2.6 Sistema Bethesda: El sistema Bethesda es un método para evaluar, diagnosticar e informar los resultados de estudios citológicos cervicales, este método es uno de los tantos que se utilizan para evaluar la condición diagnostica de los pacientes evaluados 3. A continuación, se dará una breve descripción de los hallazgos citológicos anormales que pueden identificarse en una citología cervical, basados en los criterios de Bethesda 3 : Anormalidades de Células Epiteliales Células Escamosas Células Escamosas Atípicas (ASC) De significado indeterminado (ASC-US) No puede descartar HSIL (ASC-H) Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL) (incluye displasia leve/ CIN1) Lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL) (incluye displasia moderada y grave, CIS / CIN2 y CIN 3) Con hallazgos sospechosos de invasión(si existe la sospecha de invasión) Carcinoma escamoso Células Glandulares Células glandulares atípicas no especificadas Células endocervicales 13

Células endometriales Células glandulares Células glandulares atípicas sugestivas de neoplasia Células endocervicales Células glandulares Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma Endocervical Endometrial Extrauterino Sin especificar (NOS) Una vez emitidos los diagnósticos el profesional de salud deberá especificar los hallazgos de manera clara y sin exceptuar características y signos que le hagan, saber al médico tratante, el estado de la muestra analizada y la presencia o ausencia de una lesión a nivel del epitelio 5. 2.7 Virus del Papiloma Humano (VPH) Uno de los descubrimientos más importantes en la determinación etiológica del cáncer de estos últimos 25 años ha sido la demostración de que el cáncer de cuello de útero está causado por el virus del papiloma humano 8. El virus del virus del papiloma humano (VPH) es miembro de la familia Papovaviridae, que son parásitos especie-específicos, distribuidos ampliamente en la naturaleza e infectan tanto a aves como mamíferos que se caracterizan por ser virus de pequeño tamaño, de 14

aproximadamente 7900 pares de bases de ácido desoxirribonucleico (ADN), con un virión no envuelto que mide 45 a 55 nm de diámetro y una cápside proteica icosaedrica, contiene 9 a 10 regiones codificantes de proteínas denominados ORF open línica frames que son marcos de lectura abierta. Los genes que codifican proteínas se localizan en una de las cadenas de ADN 8, solo en una cadena hay transcripción, por ello para su estudio se ha dividido al genoma viral en tres regiones: Región EARLY (E1-E7), codifica proteína involucradas en la replicación de ADN viral, regulación transcripcional y transformación celular 8. Región LATE (L1, L2) codifica proteínas de cápside viral, presentan notables similitudes entre los distintos tipos 8. Región LONG CONTROL REGION (LCR) o también denominada URR (upper regulatory 15línic), que no contiene genes, pero si importantes elementos de regulación transcripcionales y replicacionales, en donde se localizan los promotores que inician la replicación 8. A nivel evolutivo se han agrupado a todos los papilomavirus que se conocen en 16 géneros y los virus del papiloma humano (VPH) se agrupan en 5 de estos, siendo los dos géneros más importantes el papiloma virus Alpha (α) y los Beta (β). Más de 40 genotipos de virus del papiloma humano (VPH) del género Alpha infectan la mucosa del tracto genital inferior y aproximadamente 15 tipos pueden causar cáncer de cuello uterino 9. La familia de los virus del papiloma humano (VPH) cuenta con más de 160 tipos virales, que en relación con su patogenia oncológica los tipos Alpha se clasifican en virus de alto riesgo y bajo riesgo 9. 15

ALTO RIESGO ONCOGÉNICO (16,18,31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 67, 68, 73, 82) Son de curso silente, tienden a establecer, infecciones persistentes y generan alteraciones citológicas características, englobadas en el grupo de neoplasia cervical (LSIL) o lesiones de bajo grado (LSIL), una proporción menor progresa a lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) y a cáncer de cérvix 10. BAJO RIESGO ONCOLÓGICO: (6, 11, 40,42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81) Rara vez se encuentran lesiones neoplásicas y cursan predominantemente con infecciones clínicamente visibles (verrugas genitales o Condilomas) 10. En la actualidad, la clasificación de los diferentes tipos virales se realiza al comparar la secuencia nucleotídica del gen L1, que es una de las regiones constantes dentro del genoma viral 6. Un nuevo tipo viral se define cuando se identifica un nivel de variación mayor al 10% en la secuencia de L1 respecto a la secuencia de los tipos previamente clasificados, un subtipo entre el 10 y 2% y una variante menos del 2% 11. Igualmente, miembros de diferentes géneros conllevan menos del 60% de homología en el marco abierto de lectura L1; especies de un mismo género, entre el 60-70%, y tipos de una misma especie, entre el 71-89%. A la par de ello, a partir de las sustituciones nucleotídicas en diferentes regiones del genoma viral, como L1, L2, E6 y LCR, se han definido cinco grupos filogenéticos o variantes: Europeo, Asiático (A), Asiático Americano (AA), Africano 1 (Af1) y Africano 2 (Af2) 11. 16

2.8 ALTERACIONES DEL CUELLO DEL UTERO Se evidencia con cambios microscópicos en el epitelio cervical (coilocitos, displasias) detectados en las citologías o cortes histológicos de los tejidos afectados. La presencia de VPH se puede verificar mediante el uso de un colposcopio, donde se observan cambios de coloración en el cuello uterino después de aplicar una solución de ácido acético; estos cambios se asocian tanto a la infección como a una posible lesión premaligna. Durante este tiempo se puede adquirir un estado de resistencia o regresión de las lesiones, o bien de progresión hacia un cáncer invasor, proceso puede tomar de 1-10 años 12. 2.9 METAPLASIA ESCAMOSA: El reemplazo fisiológico del epitelio cilíndrico evertido por un epitelio escamoso neoformado se denomina metaplasia escamosa. El medio vaginal es ácido en los años fecundos y durante el embarazo. Se piensa que la acidez desempeña una función en la metaplasia escamosa. Cuando la acidez vaginal destruye reiteradamente las células del epitelio cilíndrico en una zona del ectropión, con el tiempo las células son reemplazadas por un epitelio metaplásico neoformado. La irritación, por el medio vaginal ácido, del epitelio cilíndrico expuesto produce la aparición de las células de reserva subyacentes, que proliferan, se hiperplasian y acaban formando el epitelio escamoso metaplásico 12. Como ya se ha dicho, el proceso metaplásico requiere la aparición de esas células indiferenciadas, cúbicas, subcilíndricas llamadas células de reserva, pues el epitelio escamoso metaplásico surge de la multiplicación y la diferenciación de estas células que, con el tiempo, despegan el resto del epitelio cilíndrico. No se conoce el origen exacto de las células de reserva, aunque suele considerarse que proceden del epitelio cilíndrico, en 17

respuesta a la irritación por la acidez vaginal. El primer signo de metaplasia escamosa es la aparición y proliferación de las células de reserva. Esto se ve inicialmente como una única capa de células pequeñas, redondas, de núcleos oscuros, situados muy cerca de los núcleos de las células cilíndricas, que prolifera y llega a la hiperplasia de células de reserva. Morfológicamente, las células de reserva tienen una apariencia similar a las células basales del epitelio escamoso original, con núcleos redondos y poco citoplasma. Según progresa el proceso metaplásico, las células de reserva proliferan y se diferencian, formando un epitelio delgado, multicelular, de células escamosas inmaduras sin que se observe estratificación 3. El epitelio metaplásico escamoso, delgado y neoformado, se denomina inmaduro cuando presenta poca o ninguna estratificación. Las células del epitelio metaplásico escamoso inmaduro no producen glucógeno y, en consecuencia, no se tiñen de marrón o negro con la solución yodoyodurada de Lugol. En esta fase pueden verse grupos de células cilíndricas mucinosas incluidas 12. 2.10 INFLAMACIÓN La inflamación en la infección por VPH produce cambios en la estructura y en la disposición de las capas de epitelio escamoso en la zona de transformación en el cérvix, dicha inflamación produce cambios morfológicos, detectables por pruebas de diagnóstico y tamizaje, que permiten clasificar a la enfermedad y permiten llevar un control bien llevado de las infecciones si estas son detectadas a tiempo 12. 18

2.11 INFECCIÓN El mecanismo de acción del virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo oncogénico en el desarrollo de la neoplasia cervical, es explicado por la acción de dos oncoproteínas E6 y E7, cuya sobreexpresión y perdida de E2 que es la implicada en regulación, tienen la capacidad de inmortalizar y transformar queratinocitos, concediéndoles un alto grado de inestabilidad cromosómica. La expresión continua de estos genes, es necesaria para mantener el crecimiento neoplásico de las células del cérvix, en donde el proceso de integración del genoma del virus al genoma de la célula hospedera es el evento fundamental en la progresión a cáncer 13. Los virus del papiloma humano (VPH) genitales tanto oncogénicos como no oncogénicos, pueden causar lesiones intraepiteliales de bajo grado, en la zona de transformación del cérvix, sitio de continuos cambios metaplásico en diferentes etapas de la vida: pubertad, embarazo, declinando en la menopausia; estas lesiones son manifestaciones transitorias de infección, presentan mayor actividad mitótica y producción de células inmaduras en el tercio inferior del epitelio, al diferenciarse y madurar la célula presenta anormalidades menores 14. Las metaplasias atípicas dadas por la infección de un virus hacen que progrese a lesiones de bajo y alto grado, que son precursoras de cáncer cervicouterino, su característica es presentar mayor actividad mitótica y contenido en células inmaduras en los tercios central y superior de la lesión. Estas lesiones son positivas para genotipos de alto riesgo oncogénico que evitan la clínica y diferenciación, produciendo una replicación incesante de células inmaduras que eventualmente generan acumulación de anormalidades genéticas favoreciendo a la génesis del cáncer 14. 19

El cáncer cervical de células escamosas es frecuente, mientras que el 10 % son adenocarcinoma, cuya correlación con el virus es menor y más dependiente de la edad 15. El adenocarcinoma in situ se ha encontrado en pacientes que tienen neoformaciones intraepiteliales cervicales, incluso en mujeres que han sido operadas de cáncer escamoso cervical; el adenocarcinoma invasor puede estar solo o acompañado de cáncer escamosos conociéndose como cáncer adenoescamoso, se ha visto incremento en mujeres jóvenes por el uso de anticonceptivos orales 16. 2.12 ASCUS: El reporte de ASCUS (Células glandulares atípicas de significado indeterminado) en Bethesda surgió por la dificultad que había para incluir ciertos hallazgos dentro de alguno de los grupos establecidos, pero que podían estar asociados con cambios reparativos, inflamación, NIC o carcinoma invasivo. De ahí que su informe no puede ser despreciado y obliga a una evaluación complementaria, y es en este momento 17. Se trata de una atipia celular asociada a infecciones por HPV, en su gran mayoría es un hallazgo benigno porque puede regresar a la normalidad con el tiempo, sin embargo no se descarta que con el paso del tiempo pueda progresar a una lesión maligna o premaligna de cérvix 18. Las células glandulares van a tener las siguientes características: Las células están dispuestas en láminas e hileras El núcleo puede triplicar o quintuplicar el tamaño de una célula endocervical normal Hipercromasia nuclear leve Puede haber nucléolos 20

Variación de la forma del núcleo y superposición nuclear El citoplasma es abundante pero la relación núcleo-citoplasma es alta. 2.13 LESION INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO (LSIL): El reporte de LSIL (Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado) se refiere a la presencia de células superficiales o intermedias que han sufrido los primeros cambios celulares asociados a la infección por de cualquier serotipo de HPV sea de bajo o de alto riesgo lo que genera una displasia leve que tiende a desaparecer en un lapso de 1 a 2 años 19. Las células van a tener las siguientes características: Núcleos aumentados más de tres veces el tamaño normal de una célula intermedia Binucleación y multinucleación Membrana nuclear irregular, hipercromasia nuclear, cromatina uniforme y granular. Halos perinucleares (coilocitos) que es una característica propia pero no indispensable. 2.14 LESION INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (HSIL): El reporte de HSIL (Lesión escamosa intraepitelial de alto grado) se refiere a cambios citológicos mucho más severos que el LSIL ya que afecta a células más profundas e inmaduras como las parabasales y basales, el HSIL es un paso previo al cáncer cervical 20. Las células van a tener las siguientes características: Núcleo aumentado más de cuatro veces el tamaño normal de una célula parabasal Membrana nuclear irregular con indentaciones prominentes, hipercromasia nuclear Cromatina laxa o granular en grumos gruesos y de distribución uniforme 21

Relación núcleo- citoplasma aumentada Citoplasma variable pudiendo parecer inmaduro con aspecto de encaje, claro y transparente o ser densamente metaplásico 2.15 METODOS DIAGNÓSTICOS Los métodos diagnósticos que son usados para el descubrimiento temprano de una lesión pre maligna de cérvix, se vienen aplicando hace tiempo y esto a permitido, dar una certeza mayor a la forma adecuada en la que se procede para su tamizaje, ya sea realizando una prueba de PAPTEST y continuando a los pasos subsecuentes de haber un diagnostico presuntivo de infección por virus del papiloma humano (VPH) o realizando una genotipificación, el hecho es que el diagnóstico temprano como se puede ver ayuda a la regresión de inflamaciones y al control adecuado de los mismos 21. Según la OPS el tamizaje no debería iniciarse antes de los 30 años de edad debido a que las infecciones por HPV de alto riesgo son muy comunes en las mujeres jóvenes, pero la mayoría de estas infecciones son pasajeras y son eliminadas espontáneamente por el propio cuerpo de la mujer, es por esa razón que el tamizaje de mujeres más jóvenes detectará muchas lesiones que nunca se convertirán en cáncer y dará lugar a tratamientos innecesarios, por lo que no es eficaz en función de los costos 21. 2.16 EL CÁNCER DE CUELLO UTERINO Y EL EXAMEN DE PAPANICOLAOU George Nicholas Papanicolaou introdujo la citología diagnóstica del frotis cervical uterino, en 1940, como técnica de tamizaje de bajo costo y aplicación masiva para la pesquisa del cáncer cérvico-uterino. En los países donde se ha implantado, a permitido aumentar la detección de este cáncer en etapas precoces al igual que el descubrimiento de lesiones 22

premalignas, reduciendo significativamente la mortalidad por esta enfermedad en 70% de la cifra registrada antes de la introducción masiva y periódica del examen. Se a establecido que la especificidad del examen de Papanicolaou es de 98% y su sensibilidad de 51%, aunque las proporción de falsos negativos, según la literatura, varía de 0 a 70% 22. Papanicolaou publicó 158 trabajos científicos, fue miembro de numerosas sociedades científicas y Facultades de Medicina, recibió múltiples honores de organismos docentes y científicos americanos, así como de la Universidad y Academias de Atenas y del propio gobierno griego, éste último emitió un tiraje de billetes de 10.000 dracmas con su rostro. En 1962 recibió una condecoración de las Naciones Unidas. Fue nominado varias veces al Premio Nobel de Medicina 23. El examen de Papanicolaou tiene como objetivo la búsqueda de mujeres con condiciones precancerosas o cancerosas pre-invasivas del cuello uterino, evitando de este modo la muerte por esta enfermedad maligna. Se considera, por ende, como un examen de tamizaje o screening, o como una técnica sencilla de diagnóstico precoz que ha reducido la mortalidad por cáncer cérvico-uterino 24. MARCO LEGAL Para el desarrollo del Proyecto de Investigación de Fin de Carrera se sustentó en base a las leyes establecidas en la Constitución de la República del Ecuador, que impulsan y aseguran la adquisición de conocimientos nuevos así como el desarrollo de estos 25. 23

2.17 CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR TÍTULO VII-CAPÍTULO PRIMERO Sección primera Educación Art. 343: El sistema nacional de educación tendrá como finalidad el desarrollo de capacidades y potencialidades individuales y colectivas de la población, que posibiliten el aprendizaje, y la generación y utilización de conocimientos, técnicas, saberes, artes y cultura. El sistema tendrá como centro al sujeto que aprende, y funcionará de manera flexible y dinámica, incluyente, eficaz y eficiente (Constitución de la República del Ecuador, 2008) 26. Art. 350: El sistema de educación superior tiene como finalidad la formación académica y profesional con visión científica y humanista; la investigación científica y tecnológica; la innovación, promoción, desarrollo y difusión de los saberes y las culturas; la construcción de soluciones para los problemas del país, en relación con los objetivos del régimen de desarrollo 26. TÍTULO VII-CAPÍTULO PRIMERO Sección segunda Salud Art. 358.- El sistema nacional de salud tendrá por finalidad el desarrollo, protección y recuperación de las capacidades y potencialidades para una vida saludable e integral, tanto 24

individual como colectiva, y reconocerá la diversidad social y cultural. El sistema se guiará por los principios generales del sistema nacional de inclusión y equidad social, y por los de bioética, suficiencia e interculturalidad, con enfoque de género y generacional. (Constitución de la República del Ecuador, 2008) 27. Art. 360.- El sistema garantizará, a través de las instituciones que lo conforman, la promoción de la salud, prevención y atención integral, familiar y comunitaria, con base en la atención primaria de salud; articulará los diferentes niveles de atención; y promoverá la complementariedad con las medicinas ancestrales y alternativas 27. Sección octava Ciencia, tecnología, innovación y saberes ancestrales Art. 385: El sistema nacional de ciencia, tecnología, innovación y saberes ancestrales, en el marco del respeto al ambiente, la naturaleza, la vida, las culturas y la soberanía, tendrá como finalidad 28 : 1. Generar, adaptar y difundir conocimientos científicos y tecnológicos. 2. Recuperar, fortalecer y potenciar los saberes ancestrales. Desarrollar tecnologías e innovaciones que impulsen la producción nacional, eleven la eficiencia y productividad, mejoren la calidad de vida y contribuyan a la realización del buen vivir. (Constitución de la República del Ecuador, 2008) 28. 25

CAPITULO III METODOLOGÍA 3 DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN Es una investigación de tipo observacional descriptiva y de corte transversal en la que determinaremos la prevalencia de lesiones intraepiteliales de cérvix de bajo grado (LSIL), de alto grado (HSIL) y (ASCUS) producidas por la infección del papiloma virus humano, y correlación cito colposcopica, utilizando técnicas de diagnóstico de papanicolau y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años, procesadas en el servicio de laboratorio de citología, de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018 3.1 AREA DE ESTUDIO: País: Ecuador Provincia: Pichincha Cantón: Quito Parroquia: Cotocollao Este estudio se llevó a cabo en la Unidad Metropolitana de Salud Norte Unión y Progreso OE4353 y Diego de Vásquez (Frente al Mercado de La Ofelia) 26

3.2 UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA El universo de muestras estuvo conformado por 1213 muestras de pacientes, que según los criterios de inclusión entran en el estudio, estas fueron procesadas en el servicio de laboratorio de citología, y en la unidad de ginecología de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018. 3.2.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Mujeres de 25 a 50 años. Atendidas en el periodo enero 2017 - mayo 2018 Diagnostico positivo para alteración celular en papanicolau Prueba de colposcopia realizada Tener resultados de papanicolau y colposcopia en su historia clínica en la UMNS. 3.2.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Mujeres de 24 años o menos. Mujeres mayores a 50 años. Pacientes embarazadas. Pacientes que no tengan realizado el diagnóstico completo incluyendo las siguientes pruebas (colposcopia y citología). Pacientes con tratamientos inmunosupresores en los últimos 6 meses o que hayan utilizado antiinflamatorios, antimicrobianos y antimicóticos locales en los últimos 15 días. Pacientes con enfermedades inmunosupresoras. 27

3.3 TECNICAS E INSTRUMENTOS El presente estudio utilizo una hoja de recolección de datos, misma que fue elaborada con la finalidad de garantizar una buena organización y sistematización de la información recogida, teniendo en cuenta los siguientes aspectos: Diagnostico citológico Edad Numero de historia clínica Diagnostico colposcopico Estos datos fueron obtenidos del sistema LABINT del laboratorio de citología y de la bodega de historias clínicas mismas que reposan en la Unidad Metropolitana de Salud Norte. 3.4 MANEJO Y ANALISIS DE DATOS En este proyecto de investigación se exportaron los datos a una hoja de Excel misma que se encuentra a disposición en caso de verificación de los mismos, en el cual se procedió a realizar análisis estadísticos en base a porcentajes. 3.5 ASPECTOS BIOÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EN HUMANOS El presente estudio reconoce que la decisión del comité de Ética de investigación en seres humanos. La cual someto a la presente revisión, está orientada a garantizar en cada estudio 28

y centro o localidad en que se investigue, la adecuación de los aspectos metodológicos, éticos y jurídicos de las investigaciones que impliquen intervenciones en seres humanos, o la utilización de muestras biológicas humanas. Los investigadores acogemos este mecanismo como forma de control y garantía del correcto desarrollo de la investigación biomédica y en ciencias de la salud, habilitado legalmente con el propósito de precautelas los derechos de las personas implicadas en dicho ámbito. Para ello sometemos a evaluación el protocolo de investigación de nuestra autoría (DETERMINACIÓN DE LA PREVALENCIA DE LESIONES INTRAEPITELIALES CERVICALES LSIL Y HSIL, PRODUCIDAS POR LA INFECCIÓN DEL PAPILOMA VIRUS HUMANO, UTILIZANDO TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO DE PAPANICOLAU Y COLPOSCOPIA EN MUESTRAS DE MUJERES DE 25 A 50 AÑOS PROCESADAS EN EL SERVICIO DE LABORATORIO DE CITOLOGÍA, DE LA UNIDAD METROPOLITANA DE SALUD NORTE EN QUITO ECUADOR, EN EL PERIODO ENERO 2017 MAYO 2018), desde la perspectiva metodológica, ética, jurídica, tanto en aquellos casos en los que participen personas o muestras biológicas de origen humano. Esta evaluación culminara con la emisión de un informe, ya que vinculara la decisión de la autoridad competente encargada de autorizar el desarrollo de la investigación biomédica o en ciencias de la salud, también se ejercerá un mecanismo de control durante la ejecución de la misma hasta su finalización. Nuestra investigación fundamenta un ámbito ético en una guía selecta de principios bioéticos, adoptados por convenios internacionales que promueven la libertad de investigación, así como las máximas garantías de respeto a los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos participantes, sobre todo aquellos grupos vulnerables 29. 29

3.6 MATRIZ DE OPERACIONALIZACION DE VARIABLES: VARIABLE DEFINICION DIMENSION INDICADOR ESCALA TÉCNICA DE RECOLECCION DE DATOS INSTRUMENTO FUENTE INFLAMATORI O SEVERO Inflamación nuclear menor a dos veces el tamaño normal RESULTADO CITOLOGICO CERVICAL Hallazgos citológicos encontrados en muestra estudiada de la unión Escamo Columnar, tomada del cuello uterino, que permiten determinar grados de alteraciones celulares ASCUS LSIL Inflamación nuclear superior a dos veces el normal Diferenciación escamosa madura Cambios morfológicos celulares arriba de los 2/3 del epitelio celular Disqueratosis Coilocitosis Hipercromasia leve Afección a epitelio escamoso maduro CUALITATIVA ANALISIS DOCUMENTAL HOJA DE RECOLECCION DE DATOS SECUNDARIA: Análisis De Diagnostico Laboratorial, Análisis de Historia Clínica 30

HSIL Anisocariosis Hiperqueratosis Hipercromasia marcada Cambios morfológicos celulares debajo de 1/3 del epitelio celular Afección epitelio escamoso inmaduro RESULTADO PRUEBA DE COLPOSCOPI A Diagnóstico de la observación de tejido in vivo, mediante la utilización del Colposcopio, que permite determinar alteraciones de tejido cervical. CERVICITIS CERVICITIS CRONICA NIC 1, LSIL Presenta únicamente inflamación leve Presenta únicamente inflamación moderada Presencia de áreas acetoblancas Áreas Yodo negativas CUALITATIVA ANALISIS DOCUMENTAL HOJA DE RECOLECCION DE DATOS SECUNDARIA: Análisis De Diagnostico Laboratorial, Análisis de Historia Clínica 31

NIC 2,HSIL Presencia de áreas acetoblancas Áreas Yodo negativas Epitelio Sangrante Lesiones visibles EDAD Tiempo que transcurre desde el nacimiento hasta la muerte de una persona, expresado en años. 25-33 34-42 43-50 Determinar la edad en la que se presenta con mayor frecuencia lesiones intraepiteliales clasificándolas en periodos de 8 años Cuantitativa ANALISIS DOCUMENTAL HOJA DE RECOLECCION DE DATOS SECUNDARIA: Análisis De Diagnostico Laboratorial, Análisis de Historia Clínica Lesiones malignas cérvix pre de Alteraciones de tipo celular, que denotan en aspectos atípicos de la morfología, que pueden ser leves o muy marcados, y que pueden ser causadas en su mayoría por el VPH LSIL Cambios morfológicos celulares arriba de los 2/3 del epitelio celular Disqueratosis Coilocitosis Hipercromasia leve Afección a epitelio escamoso maduro CUALITATIVA ANALISIS DOCUMENTAL HOJA DE RECOLECCION DE DATOS SECUNDARIA: Análisis De Diagnostico Laboratorial, Análisis de Historia Clínica 32

HSIL Anisocariosis Hiperqueratosis Hipercromasia marcada Cambios morfológicos celulares debajo de 1/3 del epitelio celular Afección epitelio escamoso inmaduro 33

CAPITULO IV 4 PRESENTACIÓN DE RESULTADOS 4.1 Presentación y Análisis Tabla 1.- Tabla de muestras con diagnóstico de lesiones premalignas en relación a la edad y el diagnóstico de PAPTEST EDADES EN AÑOS CASOS CON LESIONES PORCENTAJE 25-33 28 24,13 34-42 47 40,51 43-50 41 35,34 Fuente: Laboratorio Unidad Metropolitana de Salud Norte Elaborado por: Lema David Análisis: De acuerdo a los rangos de edad, en esta distribución podemos notar que la afección más frecuente se da en el grupo de mujeres de 34-42 años de edad, con un porcentaje de 40,51% y 47 casos en total, en segundo lugar tenemos un 35,34% y 41 casos al grupo de mujeres que va de 43 a 50 años de edad, correlacionando los grupos anteriormente mencionados obtenemos que la prevalencia de casos es de un 75,85%, indicándonos como característica principal el hecho bien sabido de ante mano que esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes que se encuentran en edad reproductiva y en pacientes con periodo menopaúsico. 34

TÍTULO DEL EJE Gráfico 1.- Distribución de muestras analizadas de acuerdo a resultados obtenidos en PAP- TEST 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 25-33 34-42 43-50 TOTAL INFLAMTORIO SEVERO 42 50 34 126 ASCUS 20 39 27 86 LSIL 8 8 14 30 HSIL 0 0 0 0 NILM 324 310 337 971 TOTAL 394 407 412 1213 Fuente: Laboratorio Unidad Metropolitana de Salud Norte Elaborado por: Lema David Análisis: De las 1213 muestras citológicas procesadas en el laboratorio de la UMSN, en el periodo enero 2017- mayo 2018, 242 muestras presentan alteraciones citológicas que corresponden al 9,55%, inflamación severa 10,38% (mismo diagnóstico que es tomado en este estudio ya que en este servicio se proceden a realizar el análisis por medio de la colposcopia desde este nivel de afección), que corresponden al 19,93 % del total de la muestra analizada con la prueba de PAP-TEST; y tenemos 971 muestras que corresponden al 80,04% que tuvieron un resultado de negativo para lesión intraepitelial o malignidad NILM. 35

TÍTULO DEL EJE Gráfico 2.- Distribución de muestras analizadas de acuerdo a resultados obtenidos en COLPOSCOPIAS 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 25-33 34-42 43-50 TOTAL CERVICITIS 43 48 31 122 C. CRONICA 13 29 20 62 LSIL 11 14 16 41 HSIL 3 6 8 17 NILM 324 310 337 971 TOTAL 394 407 412 1213 Fuente: Laboratorio Unidad Metropolitana de Salud Norte Elaborado por: Lema David Análisis: De las 1213 que acudieron al servicio de Ginecología de la UMSN a realizarse la colposcopia, en el periodo enero 2017- mayo 2018, descubrimos que 62 muestras presentan un diagnóstico que sugiere la presencia de lesiones pre malignas y representa el 5,11% del total de pacientes, y teniendo entonces un 80,04% de muestra con un diagnóstico de cervicitis y NILM. 36

Gráfico 3.- Distribución de lesiones pre malignas de cuello uterino de acuerdo al resultado CITOLÓGICO y COLPOSCOPICO 140 120 100 80 60 40 20 0 ASCUS % LSIL 2% HSIL 3% TOTAL PAPTEST 86 74,13% 30 25,86% 0 0% 116 COLPOSCOPIA 0 0% 41 70,68% 17 29,31% 58 Fuente: Laboratorio Unidad Metropolitana de Salud Norte Elaborado por: Lema David Análisis: En cuanto a los diagnósticos y en base a los objetivos principales determinamos que, la lesión más prevalente en el caso de PAPANICOLAU es el ASCUS con un numero de 86 casos en total y que representa un 74,13%, en segundo lugar el LSIL que presenta un porcentaje de 25,86% con 30 casos, HSIL no presenta casos diagnosticados en papanicolau. En cuanto a la COLPOSCOPIA, la lesión más prevalente que se encuentra es el LSIL, que se presenta en 41 pacientes que corresponde al 70,68% de los casos de lesiones premalignas, casos de HSIL 29,31% con un número de 17 casos. 37

Tabla 2.- Tabla de la correlación de los exámenes CITOLÓGICO y COLPOSCOPICO EDAD PRUEBA ASCUS % LSIL 2% HSIL 3% TOTAL 25-33 PAPTEST 20 73,64 8 26,35 - - 28 25-33 COLPOSCOPIA - - 11 71,87 3 28,12 14 34-42 PAPTEST 39 82,97 8 17,02 - - 47 34-42 COLPOSCOPIA - 9,00 14 70,00 6 30,00 20 43-50 PAPTEST 27 65,85 14 34,14 - - 41 43-50 COLPOSCOPIA - - 16 66,66 8 33,33 24 Fuente: Unidad Metropolitana de Salud Norte Elaborado por: Lema David Análisis.- En la siguiente tabla cruzamos datos para determinar qué tan buena relación diagnostica tiene el papanicolau y la colposcopia, se puede notar que los resultados del Papanicolaou de atipia celular escamosa de aspecto indeterminado (ASCUS), en colposcopia se confirman con lesiones de bajo grado (LSIL) y los diagnósticos de lesiones de alto grado (LSIL) en Papanicolaou son equivalentes a lesiones de alto grado (HSIL), lo que nos indica que hay una determinación buena de atipias celulares, pero hay deficiencia en el diagnóstico del grado de la atipia celular en papanicolau. 38

Grafico 4.- Tabla de la correlación de los exámenes CITOLÓGICO y COLPOSCOPICO Sensibilidad Especificidad 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Especificidad Sensibilidad Series1 0,876404494 0,488372093 Fuente: Unidad Metropolitana de Salud Norte Elaborado por: Lema David Análisis.- En el siguiente grafico representamos la sensibilidad y la especificidad de las pruebas métodos con los cuales vamos a ayudar a correlacionar estas pruebas, la sensibilidad se obtuvo haciendo una relación en la que dividimos el número total de pacientes que fueron diagnosticados con inflamación severa en Papanicolau para los diagnósticos obtenidos por colposcopia que fueron definidos como cervicitis, obtuvimos con una especificidad del 0,87, que representa que el 87% sabiendo que esta se define como la probabilidad de que el resultado salga negativo sabiendo que el paciente está sano; y haciendo una relación en la que dividimos el número de pacientes que tuvieron algún grado de atipia celular, para los diagnósticos de lesión de bajo grado (LSIL) Y lesión de alto grado (HSIL) obteniendo una sensibilidad del 0,48; que representa el 48% sabiendo que la sensibilidad es la probabilidad que un resultado de positivo sabiendo que la paciente está enferma. 39

4.2 Discusión La prevalencia de lesiones intrepiteliales premalignas de cervix de acuerdo con el diagnóstico citológico en un universo compuesto por 1213 muestras que se han estudiado en la Unidad Metropolitana de Ssalud Norte durante el periodo enero 2017 a mayo del 2018 fue de un total de 9,93%, esta misma muestra tambien fue sometida a prueba de colposcopia en la que se determino una prevalencia de lesiones premalignas de tipo alto grado (HSIL) y bajo grado (LSIL) de 5,11%, notamos que la relacion de ambos diagnósticos varia con un 4,8%; según la publicacion José Gabriel Solis, acerca de Prevalencia de lesión intraepitelial en citología cervical de tamizaje en una unidad de primer nivel de atención en México en 2018, nos dice en sus resultados que la prevalencia de lesiones intraepiteliales para la población en México Tamaulipas fue de 4.49% indicándonos que nuestro estudio va en relación al antes mencionado 30. En cuanto a la prevalencia de lesiones premalignas segun la edad y papanicolau, encontramos que en mujeres de 34 a 42 años de edad se ha presentado con mayor frecuencia, con un porcentaje de 40,51% este resultado va en relacion con el estudio presentado por Pricila Castro y Elizabeth Peña en Cuenca en el año 2016 con un 43.65% para los pacientes de esta edad 17 ; en segundo lugar tenemos un 35,34% el grupo de mujeres que va de 43 a 50 años de edad, correlacionando los grupos anteriormente mencionados obtenemos que la prevalencia de casos es de un 75,85%, indicándonos como característica principal, el hecho bien sabido de ante mano, que esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes que se encuentran en edad reproductiva, tambien se comparó con la investigacion realizada por Calderón Vaca Christian en el 2017, encontrando que la 40

prevalencia de casos es de 59, 78%, que va relacionado al obtenido por nosotros en la Unidad Metropolitana de Salud Norte 31. De acuerdo a los rangos de edad y según la prueba de colposcopia, en esta ocasión podemos notar que el grupo más afectado, cambia al de mujeres de 43-50 años de edad, con un porcentaje de 41,37%, este se compara con el estudio realizado en el Hospital José María Velasco Ibarra, Tena por Balseca M. en 2015 y vemos que va bien relacionado teniendo un 48.67% para la misma edad 32, en segundo lugar tenemos con un 34,48% y 20 casos al grupo de mujeres que va de 34 a 42 años de edad, que mantiene su porcentaje de igual forma que con el diagnostico de papnicolau, tomando en cuenta estos dos porcentajes antes mencionados, obtenemos que la prevalencia de casos de lesiones pre malignas según la colposcopia es de un 75,85%, podemos notar que la correlación entre los diagnósticos citológicos y colposcopicos ven perfectamente en relación, ya que presenta un 75,80% en papanicolau y 75,85% en colposcopia. En cuanto a los diagnósticos y en base a los objetivos principales determinamos que, la lesión más prevalente en el caso de PAP-TEST es la atipia celular de aspecto indeterminado ASCUS, con un numero de 86 casos en total y que representa un 74,13%, la lesión de bajo grado (LSIL), presenta un porcentaje de 25,86% y la lesión de alto grado (HSIL) no presenta casos diagnosticados y tomando en cuenta el resultado de la COLPOSCOPIA, la lesión más prevalente que se encuentra es la lesión de bajo grado (LSIL) mismo, que se presenta en 41 pacientes que corresponde al 70,68% de los casos de lesiones pre malignas, seguido de la lesión de alto grado (HSIL) con un 29,31% y contrastando con la investigacion realizada por Calderón Vaca Christian en el 2017 41

tenemos que el diagnóstico de atipia celular escamosa de aspecto indeterminado (ASCUS) es distinto con un 40,46 % sin embargo el de LSIL va en relación con un 38.82% 31. Para finalizar se realizó la determinación de la sensibilidad y la especificidad de las dos pruebas usadas en este estudio, con los cuales se va a realizar la correlación, para obtener estas medidas de efectividad de una prueba, se realizó una relación entre los diagnósticos positivos de papanicolau y los positivos en la colposcopia, obteniendo una especificidad del 0,87, que representa que el 87%, conociendo que esta se define como la probabilidad de que el resultado salga negativo sabiendo que el paciente está sano, tomando en cuenta los valores de referencia que nos da IARC (International Cancer Research), en cuanto a la especificidad de la determinación nos encontramos en el margen inferior, con porcentajes que van de 86 a 100% 33 ; y contando con una sensibilidad del 0,48, que representa el 48% sabiendo que la sensibilidad es la probabilidad que un resultado de positivo sabiendo que la paciente está enferma, tomando en cuenta lo que nos dice IARC (International Cancer Research), en cuanto a la sensibilidad de la determinación, tenemos un buen valor con un rango de referencia de 37% a 48% 33, estos valores se producen debido a la discordancia entre los resultados de atipias celulares entre papanicolau y colposcopia, dejándonos ver que los resultados de las dos pruebas determinan bien la presencia de alteraciones citológicas sin embargo no su grado de afección ya que la sensibilidad es la que se ve afectada. 42

4.3 Conclusiones Encontramos que la prevalencia de lesiones intraepiteliales en la Unidad Metropolitana de Salud Norte de enero de 2017 a mayo de 2018, ha aumentado en relación a estudios anteriormente realizados en el Distrito Metropolitano de Quito. La atipia celular escamosa de aspecto indeterminado (ASCUS) fue la lesión más prevalente encontrada en la prueba de papanicolau y la lesión de bajo grado (LSIL) según la colposcopia en este periodo en la Unidad Metropolitana de Salud Norte. Se determinó que la correlación de los casos diagnosticados por las dos pruebas va relacionado de forma aceptable en cuanto a la detección de la presencia de atipias celulares. Se concluyó que la efectividad para distinguir el grado de la lesión en la prueba de papanicolau, está en el límite inferior del margen aceptable según la especificidad de la prueba determinado por IARC (International Cancer Research). 43

4.4 Recomendaciones: Sugerir al personal de salud que forma parte del laboratorio de citología, informar a los pacientes que acuden a este servicio en esta casa de salud, que mantener un control preventivo mediante la prueba de papanicolau es una de las formas más efectivas de combatir la presencia de cáncer de cuello uterino, y así disminuir la prevalencia de esta enfermedad. Indicar al personal de salud que se encarga de realizar la fase pre analítica, que es esencial realizar un esquema de las condiciones previas, que el paciente debe conocer anteriormente a la toma de muestra y asi garantizar una muestra satisfactoria para la evaluación citológica. Solicitar al Jefe de laboratorio de citología, que solicite a dirección de esta casa de salud, cursos de actualización que permitan mejorar los criterios de determinación de los grados de alteraciones celulares y así mejorar la especificidad de la prueba de papanicolau en este sector. 44

CAPITULO V 5 Bibliografía: 1. Rouviére H.; Delmas A en Anatomia Humana Descriptiva, Topografica y Funcionalon. Onceava ed. Malades: MASSON Editorial [Online]; 2005. URL disponible en: https://es.slideshare.net/kennymuoz2/henri-rouvire-anatomahumana-11va-edicin-tomo-i-64974366 2. Naranjo A. en Manual de Citología e Histología Humana. Segunda ed. Quito: PPL Impresores; 2010. 3. Diane Salomon; Ritu Nayar en El sistema Bethesda para informar la citología cervical Cuarta ed. Madrid: Journal [Online] 2005. URL disponible en: http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/ginecologia/vol48_n2/pdf/a10v48n2.pdf 4. Ferreira S, García K, Macías L, Pérez A, Tomsich C. Mujeres y hombres del Ecuador en cifras. Ecuador en cifras III[Online]2017.(fecha de acceso 20 de marzo del 2018);No 3 URL disponible en: http://www.ecuadorencifras.gob.ec/wpcontent/descargas/libros/socioeconomico/m ujeres_y_hombres_del_ecuador_en_cifras_iii.pdf 5. Kurman R, Hedrick L&RB. Patología del Tracto Genital Femenino de Blaustein. Séptima ed. Buenos Aires: Amolca [Online]; 2014 URL disponible en: http://libros.sites-gratuits.info/79980-descarga-ebook-loslibrosdetexto-vvaa.html 6. Geneser F. Histología. Tercera ed. Buenos Aires: Panamericana; 2000. 7. Hall J, Guyton A. Fisiología Médica. Decimotercera ed. Mississippi [Online]; 2016 ELSEVIER URL disponible en: http://cardiacos.net/documents/biblioteca%20medica/02%20-45

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CAPITULO VI 6 ANEXOS ANEXO 1 CRONOGRAMA: OBJETIVOS Y ACTIVIDADES Junio Julio Agosto Septiembre Recolección de información Redacción y Revisión Elaboración de Instrumentos Recolección de datos Tabulación de datos Análisis he interpretación de datos Mecanografía y presentación Elaboración de documentos Redacción y Revisión Mecanografía y presentación 50

ANEXO 2 PRESUPUESTO: OBJETOS RECURSOS UNIDAD CANTIDAD V. UNITARIO V. TOTAL 1 PAPEL RESMA 2 5.50 11 2 TRANSPORTE BUS 3 75 2,25 ALIMENTOS Y 3 ALIMENTACION BEBIDAS 7 2 14 TOTAL 27,25 51

ANEXO 3 HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS: UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E HISTOTECNOLÓGICO TEMA: Determinación de la prevalencia de lesiones intraepiteliales cervicales LSIL, HSIL y ASCUS producidas por la infección del papiloma virus humano y correlación cito colposcópica, utilizando técnicas de diagnóstico de papanicolau y colposcopia en muestras de mujeres de 25 a 50 años, procesadas en el servicio de laboratorio de citología, de la Unidad Metropolitana de Salud Norte en Quito Ecuador, en el periodo enero 2017 mayo 2018 CODIGO D. CITOLOGICO D.COLPOSCOPICO EDAD 52