Implicaciones diagnósticas y pronósticas de los estudios genéticos en gliomas Dr. José Ignacio López Servicio de Anatomía Patológica Hospital Universitario Cruces Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea Barakaldo, Bizkaia XL Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurorradiología, Bilbao 20-22 de Octubre de 2011
Gliomas en la edad pediátrica Astrocitomas (WHO 1-2) Astrocitoma pilocítico, WHO 1 Astrocitoma pilomixoide, WHO 2 Xantoastrocitoma pleomórfico, WHO 2 Astrocitoma difuso, WHO 2 Oligodendroglioma, WHO 2 Ependimomas Ependimoma mixopapilar, WHO 1 Ependimoma, WHO 2 Ependimoma anaplásico, WHO 3 Tumores glioneuronales Ganglioglioma, WHO 1 DNET, WHO 1 Tumor glioneuronal papilar, WHO 1 Tumor glioneuronal formador de rosetas del 4º ventrículo
Astrocitoma pilocítico, WHO 1 Es el glioma más frecuente en niños [cerebelo (67%), hipotálamo, nervio óptico, tálamo, ganglios basales] Susceptibilidad genética Es el tumor del SNC más frecuentemente asociado a NF1 15% de los pacientes con NF1 desarrollan astrocitoma pilocítico localización en nervio óptico Alteraciones genéticas en los casos esporádicos Múltiples, inespecíficas y no asociadas al pronóstico Ganancias cromosómicas (5 y 7 sobre todo) No mutaciones TP53 No alteraciones en la vía de señalización de PDGF Alteraciones genéticas en los casos asociados a NF1 Pérdida en la expresión del gen de la NF1 Alteración en la activación de la vía mtor Sobreexpresión de genes de respuesta inmune Apolipoproteína D Galectina 3
Astrocitoma pilocítico, WHO 1 factores pronósticos 6% de todos los gliomas Tumores de lento crecimiento Localización supratentorial y retraso en el tratamiento radioterápico se asocian a supervivencias libres de enfermedad menos favorables Loa casos asociados a NF1 permanecen muy estables y muestran un crecimiento más lento. Histopatología Celularidad aumentada Actividad mitótica Inmunotinción con MIB-1 Proliferación microvascular Necrosis
Astrocitoma pilomixoide, WHO 2 Neoplasia infrecuente, piloide, con abundante matriz mucoide y disposición perivascular No fibras de Rosenthal, no cuerpos eosinofílicos granulares Región hipotalámica/quiasmática es la localización más frecuente Ki67 No hay estudios genéticos de este tumor Pronóstico Más agresivo que los astrocitomas pilocíticos Diseminación LCR frecuente
Xantoastrocitoma pleomórfico, WHO 2 <1% de todos los astrocitomas 2/3 de los pacientes son menores de 18 años Características Localización superficial (epileptógeno) Afectación meníngea Supratentoriales (temporal) Susceptibilidad genética Asociación a NF1 Genética No específicas Ganancias de cromosomas 3 y 7 Alteraciones brazo largo cromosoma 1 No alteraciones en TP53 No alteraciones en EGFR Pronóstico (la calidad de la resección)
PGFA
Astrocitoma difuso, WHO 2 15% de todas las neoplasias astrocitarias Neoplasia astrocitaria de adultos jóvenes, preferentemente supratentorial, con propensión a la progresión hacia formas más agresivas (anaplásico, glioblastoma) Variedades histológicas Astrocitoma fibrilar Astrocitoma gemistocítico Astrocitoma protoplásmico Factores pronósticos Factores clínicos Edad (más jóvenes, mejor) Tamaño (mayor, peor) Cirugía (resección completa, mejor) Asociación a epilepsia, mejor Déficit neurológico en la presentación, peor Factores histopatológicos Variedad gemistocítica, peor Presencia de microquistes, mejor Ki67 >5%, peor Alteraciones genéticas no influyen en el pronóstico
Astrocitoma difuso
Astrocitoma difuso, WHO 2 Susceptibilidad genética Genética TP53 Mutaciones de TP53 en línea germinal (Li-FRaumeni sd) Encondromatosis tipo 1 (Ollier) Rasgo característico en >60% de los casos No tiene implicaciones pronósticas PDGFR (expresión, no amplificación) Otros cambios genéticos Ganancias en 7q, 5p, 9 y 19p Pérdidas 19q, 1p y Xp Amplificación en 8q Pérdida de heterozigosidad (LOH) en 22q (17%) Metilación de promotores MGMT (50%), se asocia a mutaciones en TP53 p14 ARF (30%)
Oligodendroglioma, WHO 2 5% de todos los gliomas (2% de los gliomas por debajo de 14 años de edad) Localización típica supratentorial, hemisférico (50% frontal) Histología característica Microcalcificaciones Quistes Vascularización Afectación cortical (epileptógeno) Factores pronósticos Grado WHO Datos clínicos (edad, frontal y resección completa, mejor) Histología (necrosis, mitosis, atipia y celularidad, peor) Índice de proliferación celular (Ki67 >5%, peor) Alteraciones genéticas (1p/19q, mejor)
Oligodendroglioma, WHO 2 alteraciones genéticas 1p19q (80%) Translocación no balanceada t(1;19)(q10;p10) Delección 1p19q (localización frontal) Genes supresores implicados en cromosoma 1p CDKN2C (1p32) SHREW1 TP73 RAD54 Genes implicados en 19q p190rhogap Gen de la proteína epitelial relacionada con mielina ZNF342 PEG3 Otros genes implicados Ganancias en el cromosoma 7 Pérdidas en cromosomas 4, 6, 11p, 14, y 22q Pérdidas de cromosomas 9 y 10 (variedades anaplásicas)
OLIGODENDROCITOS O CELULAS GLIALES PRECURSORAS t(1;19)(q10;p10) pérdida de1p y 19q p14 ARF / CDKN2A/B metilación MGMT Sobreexpresión de EGFR Sobreexpresión de PDGF/PDGFR OLIGODENDROGLIOMA, WHO2 Reifenberger et al, 2007
Ependimoma mixopapilar, WHO 1 10% de todos los ependimomas Adultos jóvenes en cauda equina No existen muchos estudios genéticos Alteraciones genéticas inespecíficas Delecciones en 10q y 22q Pronóstico favorable Ependimoma anaplásico, WHO 3 Variante rara, propio de la edad infantil, con mal pronóstico (fosa porterior) Alteraciones genéticas poco estudiadas, no específicas Gen supresor en cromosoma 22 Pérdida en 10q Ganancia en 1p Factores pronósticos Menores de 3 años de edad, resección incompleta, peor p53, peor
Ependimoma mixopapilar
Ependimoma anaplásico EMA
Ependimoma, WHO 2 10% de los tumores intracraneales en la infancia (30% en menores de 3 años) Localización 4º ventrículo (niños) Ventrículos laterales 3º ventrículo Extraventriculares intracraneales Espinales (adultos) Extracraneales (ovario, ligamento ancho, mediastino ) (muy raros) Variantes histológicas Clásico Celular (extraventriculares intracraneales) Papilar de células claras (en niños y supratentorial) Tanicítico (espinal) otros
PGFA EMA
Ependimoma, WHO 2 Susceptibilidad genética NF2 Síndrome de Turcot NF1 Genética Cromosoma 22 (30%) Monosomía Delecciones Translocaciones (22q) Pérdidas en 6q y 9q Ganancias en 7 (EGFR no amplificado) Monosomías del 13 (casos pediátricos) Pérdida del cromosoma 9 (supratentoriales) Pronóstico Edad (niños peor que adultos) Resección incompleta Localización (espinales y supratentoriales, mejor) Diseminación LCR, mal pronóstico Histología (hipercelularidad, mitosis, Ki67 >5%, peor)
Ganglioglioma DNET Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo Tumores raros, WHO 1 Ganglioglioma Tumor epileptogénico Alteraciones genéticas inespecíficas, variables No mutación PTEN ni TP53 DNET Tumor epileptogénico Se asocia a displasia cortical focal Se ha visto asociado a NF1 y a síndrome XYY No mutación PTEN ni TP53 Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo No hay datos
Ganglioglioma
DNET
Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo EMA NF
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