Dengue Fisiopatología y clínicas Dr. ALFREDO RODRÌGUEZ CUADRAD Medico Epidemiologo ESPECIALISTA EN MEDICINA INTEGRAL Y GESTION EN SALUD Coordinador de la Estrategia Sanitaria de Enfermedades Metaxenicas y Zoonosis.
I. Virus, vector y transmisión
Replicación y transmisión del vi r us del dengue (Par t e 1) 1. El virus se transmite a un ser humano por medio de la saliva del mosquito 1 2. El virus se replica en los órganos diana 3. El virus infecta los leucocitos y los tejidos linfáticos 4. El virus se libera y circula en la sangre 2 3 4
Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2) 5. Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre 6. El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos, e infecta las glándulas salivares 7. El virus se replica en las glándulas salivares 6 5 7
Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti El mosquito se alimenta / adquiere el virus El mosquito se realimenta / transmite el virus Viremia Período de incubación extrínseca Período de incubación intrínseca Viremia 0 5 8 12 16 20 24 28 Días Enfermedad Humano 1 Humano 2 Enfermedad
FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE
VIRUS DENGUE El virus se adhiere a las células eucariotas, ingresa a ellas por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en el retículo endoplásmico. Su genoma codifica una poliproteína que es luego procesada en 10 polipéptidos: 3 estructurales (una proteína de nucleocápside C, una membranosa prm y una glicoproteína de envoltura E: hemaglutinante y de adherencia) y 7 no estructurales: NS1 (que puede inducir, como E, una respuesta inmune protectora), NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5. Se reconocen por variación de la proteína E, 4 tipos antigénicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralización del efecto citopático
Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula
COMPLEJO DENGUE Flavivirus Cuatro serotipos, Subtipos o variantes genéticas Envoltura lipídica ARN+, cadena simple Envoltura Antígenos de tipo, subtipo, grupo, complejo
Para que éstos puedan sostenerse a si mismos, la célula huésped debe sobrevivir hasta que el virus complete su ciclo de vida. La habilidad de las células infectadas para experimentar apoptosis en respuesta a una perturbación metabólica provee a los organismos multicelulares una primera línea de defensa que limita la expansión del virus. Debido a que la apoptosis implica la destrucción ordenada del contenido intracelular, invariablemente resultaría en la destrucción del genoma y partículas virales, pero los virus contienen en sus genomas, genes cuyos productos inhiben la apoptosis de la célula huésped.
VIRUS PIEL: CELULA DENDRITICA: CEL.LANGERHANS: DIANA SE ACTIVA Y PRESENTA AL VIRUS ANTE EL LINFOCITO T Identificados por los Monocitos y cel. Endoteliales ACTIVA A CD4 Y CD8 Macrófago Recubre el Interior de los vasos sanguíneos LIBERA CITOQUINAS FAGOCITAN (AG POR MEDIO DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD) SE CURA PATOGENIA
PATOGENIA: desregulación = producción excesiva de citoquinas- Cambio de la Rpta TH1 a TH2 e Inversión de CD4/CD8- EXCESO DE CITOQUINAS Aumento de Permeabilidad Vascular Extravasación de Plasma ( H20 y Proteína) CHOQUE Hemoconcentraciòn
1 Ingreso VIRUS APOPTOSIS DE LINFOCITOS T DESAPARICIÒN DEL VIRUS LISIS DE GRANDES CANTIDADES DE CELULAS DAÑO DE TEJIDOS Y CELULAS DISMINUCIÒN TRANSITORIA DE LA COMPETENCIA INMUNOLOGICA
Teoría secuencial: una segunda infección por otro serotipo produce una amplificación de la infección mediada por anticuerpos o inmunoamplificación (Cummings et al., 2005). Otras teorías consideran: diferencias en la patogenicidad de las cepas virales explican las formas graves del dengue (Anantapreecha et al., 2005). Los primeros linfocitos en activarse son los CD4 y posteriormente los CD8, con liberación de citoquinas (Cardier et al., 2005), generando una respuesta inmunológica que puede ser protectora (y conducir a la curación) o patogénica con una desregulación que se caracteriza por una producción excesiva de citoquinas; cambio de la respuesta tipo TH1 a TH2 (Mabalirajan et al., 2005) e inversión del índice CD4 / CD8. El exceso de citoquinas produce aumento de la permeabilidad vascular con extravasación de plasma hacia el espacio extravascular, que es la alteración fisiopatológica fundamental del dengue (Basu, 2008).
Hipótesis de Halstead o Teoría Secuencial. Cuando un individuo se infecta por un serotipo, desarrolla inmunidad homóloga durante toda su vida y heteróloga sólo unos meses. Si es infectado por otro serotipo, desarrolla anticuerpos neutralizantes (contra este) con los que forma complejos inmunes. Los monocitos- macrófagos constituyen las células diana del virus del dengue y el mayor número de células infectadas en el dengue secundario se explica por el fenómeno de inmunoamplificación En el interior de la célula ocurre la multiplicación viral hasta la destrucción de la misma; los CD4 producen interferón gamma que activa los monocitos, los cuales son destruidos por la acción de CD4 y CD8 citotóxicos, liberándose FNT- alfa, IL-1 y PAF en altas concentraciones. Estos mediadores químicos aumentan la permeabilidad vascular, desarrollan el síndrome de fuga capilar capaz de llevar al shock, trastornos de la coagulación y por ende, manifestaciones hemorrágicas. Otro factor capaz de contribuir al shock lo constituyen los niveles elevados de óxido nítrico encontrados en pacientes con FHD/ SCD. (8) Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; así, el riesgo de sufrir FHD/SCD es mayor durante la segunda infección producida por el virus de una cepa de origen asiático o de los serotipos 2 y 3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus es DEN- 1. (8)
INMUNOPATOGENIA Posibles factores que influyen en la permeabilidad vascular Fuente: Teoría de Skot Healstead Depleción de volumen secundaria a incremento de la permeabilidad vascular sistémica
INDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS La apoptosis es un modo de muerte celular activo y fisiológico en el que la célula ejecuta el programa de su propia muerte.
Patogenia Entre la inoculación del virus por la hembra del Aedes y la aparición de los síntomas hay un lapso de 3 á 14 días, en promedio 7 días. Es el período de incubación de la enfermedad Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre del receptor, es captado sólo por el 0.01 al 1% de los macrófagos, mientras que en presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los macrófagos fagocitan al virus
Patología El blanco favorito del virus Dengue son los monocitos, el virus se ha encontrado en células endoteliales, encéfalo, miocardio, hígado, intestino, bazo y piel aunque otras células son potenciales hospederos del virus: los linfocitos T, las células dendríticas, las células epiteliales y los fibroblastos En la mayoría de los órganos se observan petequias difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad pleural y peritoneo. En hígado hay necrosis mediozonal similar a las lesiones producidas por el virus de la fiebre amarilla. En encéfalo hay edema y lesiones hemorrágicas, pero no lesiones de encefalitis
Presentación clínica de los pacientes REV CUBANA MED TROP 2001;53(1):28-31
Presentación clínica de los pacientes
Presentación clínica de los pacientes
DENGUE SEVERO
Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
LOS COMPLEJOS HETERÓLOGOS INGRESAN A LOS MONOCITOS, DONDE EL VIRUS SE REPLICA Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2
Los mecanismos responsables del dengue severo muestran claras diferencias con respecto a los de las formas clásicas, e involucra ciertos procesos de potenciación inmunológica, con liberación masiva de mediadores inflamatorios y el inicio de coagulación intravascular diseminada
Los anticuerpos heterólogos tienen la capacidad de capturar al virus, pero no lo inactivan, y los macrófagos fagocitan a este complejo virus vivosanticuerpos. Los virus se replican dentro de los macrófagos y liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la infección (Interleucinas) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) y gran cantidad de virus La infección por el Virus Dengue parece inducir a una activación aberrante transitoria del sistema inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y ocurre una sobreproducción de citoquinas
La lesión de las esclusas de la Zonula Occludens provoca un escape de líquidos del espacio intravascular al espacio extravascular. La hipovolemia desencadena una serie de respuestas homeostáticas que tienen como fin mantener una mejor perfusión de los órganos más nobles
Clinically and therapeutically, DHF/DSS most nearly resembles an acute diarrheal syndrome with the important difference that fluid loss is internal rather than external, which greatly complicates recognition and management como un síndrome diarreico hacia el interior del organismo Halstead SB, 1981
Fisiopatología La gravedad de la enfermedad depende de la carga de la viremia y de la magnitud de las sustancias reactivas de la fase aguda, dando una gama de cuadros clínicos que van desde infecciones inaparentes, cuadro febril inespecífico, Dengue y Dengue Severo El día de la defervescencia, cuando desaparece la fiebre, ó día cero (0), es el día crucial para el paciente: evoluciona hacia la curación ó evoluciona hacia cualquiera de las formas de Dengue.
Fisiopatología Los monocitos y las células endoteliales infectadas por virus Dengue son blanco del FNT-α y de anticuerpos auto-inmunes que lesionan y/o inducen apoptosis de dichas células Por otra parte, entre las sustancias reactivas de la fase aguda, la interleucina 8 (IL-8) y el FNT-α han sido las más estudiadas para explicar la fisiopatología del Dengue Severo, cuyo evento esencial es el aumento en la permeabilidad vascular, lo que causa escape de plasma del espacio intravascular hacia el espacio intersticial con los consiguientes derrames en las serosas y el edema
Fisiopatología La IL-8 y el FNT-α lesionan a las proteínas de la Zonula Occludens y su Unión Estrecha ( el espacio intercelular entre las células del organismo, incluyendo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que regulan el flujo de líquidos entre los espacios intravascular y el intersticial) como son las claudinas, la ocludina y la e-caderina, así como al citoesqueleto al que están unidas En el sistema nervioso central se liberan catecolaminas, las cuales van a producir vasoconstricción de las venas y arterias tanto periféricas como pulmonares.
Plaquetas Anticuerpos Complemento Monocitos Macrófagos Linfocitos T Células Endoteliales Clase I Fc R Clase II Mo IFN T CD4 VD VD VD VD Mo Infección Activación de Plaquetas Activación de Complemento VD Mo VD VD Lisis T CD8 Célula Endotelial VD PAF C3a C5a TNFa IL-1 PAF IL-2 TNFa IL- 6 IL -6 IL-8 Histamina IL-8 TNFa IL-1 PAF IL-6 IL-8 Células del endotelio vascular Síndrome de fuga capilar DENGUE SEVERO
Fisiopatología También se secreta vasopresina (AVP) (hormona antidiurética, HAD). La AVP va a actuar sobre los receptores V2 de los túbulos renales y células epiteliales promoviendo una mayor absorción de agua. En los receptores V1 de los vasos sanguíneos la AVP estimula los canales de Calcio VOCC ( Voltaje Operated Calcium Channels), NSCC (Non Selective Calcium Channels) y SOCC ( Stored Operated Calcium Channels) con lo que ingresa el Calcio extracelular y se libera el Calcio intracelular del retículo endoplásmico y de la calmodulina, lo que produce vasoconstricción
Fisiopatología La hipoxia, producto de hipoperfusión de los tejidos menos nobles, va a producir vasoconstricción en vasos de resistencia pulmonares y vasodilatación en los vasos de resistencia periféricos. La hipoxia y la acidemia disminuyen la producción de sustancias reactivas de oxígeno (SRO) en vasos pulmonares El aumento de la concentración de hidrogeniones más la disminución de SRO abren los canales de Potasio rectificadores ( Kir), lo que permite el ingreso de K+ a los miocitos de los vasos pulmonares; a su vez se cierran los Kv ( canales de K+ sensibles al voltaje) y se impide la salida del K+.
Fisiopatología El Virus Dengue puede inducir a una supresión de la médula ósea deprimiendo la síntesis de plaquetas además se ha observado que las plaquetas pueden ser ligadas por los anticuerpos específicos en presencia del virus y esto originaría una depuración de plaquetas por mecanismos inmunes. Los títulos de Anticuerpos Antiplaquetas IgM son más elevados en los casos de DH/SCD con respecto al DC
Fisiopatología El virus dengue induce vasculopatía y coagulopatía, alterando los mecanismos de la coagulación y la fibrinolisis, ambos mecanismos se encuentran simultáneamente activados y esta activación es mucho mas severa en los pacientes con Dengue Severo que en los pacientes con Dengue no complicado La prolongación de tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA), la elevación de la proporción del activador del plasminógeno dependiente del tejido (tpa)/inhibidor del plasminógeno (PAI-1) y niveles elevados de trombomodulina correlacionan con la severidad clínica de la enfermedad por el virus dengue
Por qué hay sangrado en el Dengue Severo? Las hemorragias que se producen en el Dengue son a)el producto de las lesiones en el endotelio vascular, b)trombocitopenia, c)disfunción de las plaquetas y d)alteración de los factores de coagulación.
PATOGÉNESIS DEL DENGUE SEVERO
Dengue es una sola enfermedad COMPLICADO SUBCLINICA FIEBRE INDIFERENCIADA *DG /SCGD LEVE *SIN signos de alarma F U G A C A P I L A R M O D E R A D O G R A V E M U Y G R A V E
EVOLUCION DE LOS MARCADORES SEROLOGICOS EN LAS INFECCIONES POR DENGUE Síntomas clínicos, fiebre NS1 Ag Síntomas clínicos, Fiebre NS1 Ag Anticuerpos IgG Virus Virus Anticuerpos IgM Infección primaria Infección secundaria
NUEVA CLASIFICACIÒN DEL DENGUE
Señales de alerta para el choque del dengue Cuatro criterios para el DS: Fiebre Manifestaciones hemorrágicas Excesiva permeabilidad capilar 100.000/mm 3 plaquetas Señales iniciales de alerta: Desaparición de la fiebre Disminución del número de plaquetas Aumento de hematócrito Señales de alarma: Dolor abdominal intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia Cambio en el nivel de conciencia (agitación o somnolencia) Cuándo los pacientes desarrollan SCD: 3 a 6 días después de la aparición de los Síntomas
Dias de Enfermedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temperatura 40 Etapas Clínicas potenciales Cambios de Laboratorio Deshidratación Hematocrito Choque/ Sangrado Falla Organica Reabsorción Sobrecarga de líquidos Plaquetas Serologia y virologia Viremia IgM/IgG Curso de la enfermedad : Febril Crítica Recuperación Fases
Categorización de los pacientes
El dolor abdominal intenso y mantenido u otro signo de alarma significa el comienzo del deterioro clínico del enfermo con dengue. Es el momento para comenzar la rehidratación enérgica por vía I.V. y salvarle la vida.
Criterios de alta
Algorritmo de acciones frente a caso PROBABLE Frente a caso probable: Todo paciente que presenta fiebre (38º C o más) de menos de siete (7) días de duración, mialgias y cefalea, sin afección de vías vías aéreas superiores y sin etiología definida. Categorización del paciente según flujograma Confeccionar ficha de síndrome febril Tomar muestra si corresponde Realizar la Denuncia epidemiológica Comunicar al área correspondiente el caso para las acciones de control de foco
Lesión Petequial Dengue
Exantema Dengue
Edema en miembros en paciente con dengue
COLECISTITIS AGUDA ALITIASICA
CONCLUSIONES 1. El Dengue es una sola enfermedad que tiene un proceso con varias formas de expresión clínica y de evolución poco predecible. Identificar la defervescencia de la fiebre y los signos de alarma son esenciales para reconocer el progreso a la fase crítica.