Sistema renina-angiotensina - Conjunto de péptido y enzimas regulador de Sistema renina-angiotensina la presión arterial balance hídrico y electrolítico - Regulación de síntesis de renina " presión perfusión (PGI2) " [Na+] + Activación simpática #1 AII - Angiotensinógeno Renina Angiotensina I (10 aa) Enzima convertidor Endopeptidasas de angiotensina (ECA) Angiotensina (1-7) Angiotensina II Retención H2O y Na+ (8 aa) presión arterial - ECA Endotelio pulmonar y renal, pared vascular, corazón, cerebro SRA sistémico SRA local Aminopeptidasas Angiotensina III (aldosterona, sed) efecto a corto plazo Efectos fisiofarmacológicos de la AII Efectos fisiofarmacológicos de la AII - Vasoconstricción acción indirecta liberación y " recaptación de NA periférica (también la actividad central) acción directa (célula muscular lisa) - Retención de H2O y sodio retención de Na+ liberación aldosterona (corteza suprarrenal) retención de H2O acción directa sobre el túbulo proximal - Acciones tróficas Crecimiento hiperplásico ó hipertrófico síntesis de matriz extracelular SRA local (autocrino, paracrino) liberación de vasopresina (ADH) en la neurohipófisis Receptores de AII AT1(A,B) Balance electrolítico Efectos cardiovasculares Desarrollo fetal Reproducción AT2 Acoplados a proteínas G Receptor AT1A YAT 1 YAT 1 PLA2 PIP2 AA PG, Tx PLC PLD DAG IP3 PKC Ca2+ Efectos tardíos miocitos vasculares miocitos cardiacos $ remodelado cardiovascular, renal Receptores de AII riñón efecto a largo plazo hiperactividad $ patología Angiotensina IV (PAI-1 endotelial) ruta MAPK ruta JAK/STAT
Interferencia farmacológica con el sistema renina-angiotensina Sistema renina-angiotensina y enfermedad Angiotensinógeno Angiotensina I (10 aa) Antagonistas de receptores AT1 Angiotensina II (8 aa) AT1 Angiotensina III Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAs) BPF (bradykinin-potentiating factor) Bothrops jararaca Teprótido (9 aa; i.v.) Mauricio Rocha e Silva Sergio H Ferreira Compuestos no peptídicos (basados en la estructura de ECA) enalkirén remilkirén Renina IECA #AR PGI2 #-bloqueantes AINEs Enzima convertidor de angiotensina (ECA) Y - Importante papel en el inicio, mantenimiento y progresión de diferentes estados fisiopatológicos: hipertensión remodelado cardiovascular insuficiencia cardiaca nefropatía diabética Aminopeptidasas Angiotensina IV IECAs: clasificación estructural Grupo sulfhidrilo Grupo carboxilo Grupo fosfonilo Captopril Lisinopril Ramipril Cilazapril Quinapril Enalapril Benazepril Perindopril Trandolapril Lisinopril Fosinopril Captopril, 70 s David W. Cushmam Miguel A. Ondetti Fosinopril IECAs: mecanismo de acción IECAs: mecanismo de acción - Inhibición de la conversión de AI a AII - Inhibición de la degradación de bradiquinina Quininasa II IECA (ECA) BK Fragmentos inactivos Y NO NO Relajación y otras acciones endotelio - formación de Ang (1-7) a partir de AI - producción de prostanoides vasodilatadores (PGI2) Rang y col. Farmacología. 5ª ed. músculo liso vascular
IECAs: efectos farmacológicos IECAs: efectos adversos - Vasodilatación arterial " resistencias periféricas $ " presión arterial " poscarga - Vasodilatación venosa " precarga - Balance electrolítico diuresis y natriuresis - Remodelado " hipertrofia cardiaca y vascular " fibrosis - Efecto nefroprotector hipotensión tos seca (10-20%; BK) angioedema (BK) hiperpotasemia (" aldosterona) insuficiencia renal aguda (estenosis renal bilateral) adversos de tipo inmunológico (-SH): rash cutáneo, neutropenia - Contraindicaciones: embarazo (teratogénesis) y lactancia Antagonistas de los receptores a AII (ARA II) ARA II: mecanismo de acción Peptídica Saralasina (8 aa, agonista parcial) Antagonistas no peptídicos Losartán (1º) Valsartán Candesartán Irbesartán Eprosertán Telmisartán - Antagonismo competitivo de los receptores AT 1 ARAII AII Y Y AT 1 AT 2 - No inhiben la quininasa II - No aumentan la síntesis de Ang (1-7) Losartán ARA II: efectos adversos Inhibidores de la renina menor hipotensión que IECAs no producen tos ni angioedema (BK) hiperpotasemia (" aldosterona) insuficiencia renal aguda (estenosis renal bilateral) - Contraindicaciones: embarazo (teratogénesis) Aliskirén (oral, fase III) Enalkirén Zankirén Bloqueo del paso inicial y limitante de la síntesis de AII $ inhibición integral del SRA Aliskirén Staessen et al. Lancet 368: 1449-1456, 2006.
Inhibidores del SRA: indicaciones terapéuticas Antagonistas de calcio - Hipertensión - Cardiopatía isquémica (angina de pecho, IM) - Insuficiencia cardiaca sintomática fase aguda de IM post IM -1962. Hass y Hartfelder: efectos inotrópicos negativos del derivado de papaverina verapamilo -1967. Fleckenstein y col.: implicación del calcio -1972. Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo, bloquea el flujo de calcio a través de canales lentos (L) - Daño renal hipertensión nefropatía diabética Calcio: regulación celular Mensajero intracelular ubicuo Regulador de múltiples procesos celulares [Ca 2+ ] e ~ 1 mm >>> [Ca 2+ ] i ~ 0,1 µm Regulación entrada (y salida) desde el exterior celular entrada (y salida) desde los depósitos celulares Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) Activación por despolarización Apertura durante ms Tipos de canales Ca 2+ ATPasa Ca 2+ 3Na + Ca 2+ R.S. Ca 2+ retículo sarcoplásmico Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ CDL CDV +++++ goteo ( leak ) -------- ATPasa Ca 2+ 2Na + Ca 2+ mitocondria uniportador (a partir de -50 mv) (a partir de -30 a -20 mv) Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. % 1 y formación del poro (sitio de unión de calcioantagonistas) CCDV Tipo L Antagonistas de calcio: clasificación 1,4-dihidropiridinas nifedipino amlodipino nicardipino felodipino isradipino nimodipino Bencilalquilaminas verapamilo Benzotiazepinas diltiazem nifedipino verapamilo %2, #, & y ':µ(')*%'(+,- ',./0é1/.% ', %2,+1)+% 3./e++, ',* 2(+( www.sigma-aldrich.com diltiazem
Antagonistas de calcio: mecanismo de acción Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Vasos Antagonistas de calcio Ca2+ CCDV L CM-MLCK (inactiva) Ca2+ MLC Ca2+-CM-MLCK Interacción (activa) MLC-P actina-miosina CONTRACCION $ Relajación del músculo liso vascular " probabilidad de apertura de CCDV tipo L $ "entrada de Ca2+ (músculo liso y células cardiacas) Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal) Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarización) Corazón Vasos miocitos fibras de Purkinje nodo sinoauricular y auriculoventricular músculo liso - 90 mv - 60 mv Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Vasos Vasodilatación Músculo esquelético Vasos Selectividad de los antagonistas de calcio DHP >>> verapamilo ~ diltiazem arterias >> venas Lecho coronario Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Lecho renal > Lecho cerebral (nimodipino) Lecho gastrointestinal DHP tienen afinidad por el canal inactivo $ " resistencias periféricas $ " disminución de PA $ " postcarga Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Vasos Taquicardia refleja por " brusca de PA centros vasomotores $ activación simpática Vasoconstricción Fuerza y frecuencia periférica cardiaca $ Especialmente, DHP de acción rápida Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino >>>> isradipino,nisoldipino,felodipino Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Corazón Ciclo cardiaco $ controlado por oscilaciones de calcio (sístole, "diástole). Miocitos cardiacos (contracción) Acción sobre:. Nodo sinusal (generación de potenciales de acción). Nodo auriculoventricular (regulación de velocidad de conducción) inotrópico negativo. Efecto. Efecto cronotrópico negativo. Efecto dromotrópico negativo
Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos Antagonistas de calcio: efectos adversos Corazón Selectividad de los antagonistas de calcio verapamilo > diltiazem >>> DHP Conducción (dosis clínicas): Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV Verapamilo, diltiazem: " velocidad disparo del marcapasos " velocidad de conducción AV Generalmente, relacionados con el mecanismo de acción Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema periférico, taquicardia refleja Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem) Insuficiencia cardiaca: precaución (verapamilo, diltiazem) Cuadro anginoso (retirada brusca) Estreñimiento - 30% (verapamilo) Reflujo esofágico (contracción) Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas Cardiovasculares Angina de pecho (prevención a largo plazo) Arritmias cardiacas (clase IV) $ efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem) Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino) Enfermedad de Raynaud (nifedipino) Profilaxis de migraña No cardiovasculares Parto prematuro Espasmo esofágico