INTERACCIONES CON PLANTAS MEDICINALES Una interacción farmacológica es el efecto que presenta un fármaco sobre otro cuando se administran juntos en un mismo individuo, y que desencadena una variación cualitativa o cuantitativa de los efectos del primero. En una interacción farmacológica, siempre hay por lo tanto un fármaco que desencadena la interacción y otro cuyos efectos se ven modificados, aunque en ocasiones, dos fármacos pueden interaccionar entre sí, modificando mutuamente sus acciones. Aunque la denominación de interacción farmacológica parece suponer un efecto perjudicial para el organismo, ésto no tiene por qué ser así. Existen multitud de interacciones farmacológicas en las que la potenciación de los efectos de un fármaco por otro ha sido utilizada con fines terapéuticos. Un ejemplo de esta interacción beneficiosa sería la administración conjunta de corticoides y agonistas ß 2 -adrenérgicos inhalados para el tratamiento del asma, que permite un mejor control de la enfermedad. A pesar de ello, las interacciones más preocupantes son aquellas en las que se produce una disminución de los efectos terapéuticos o un aumento de la toxicidad de alguno de los fármacos administrados. La probabilidad de una interacción aumenta de forma exponencial con el número de medicamentos administrados. En pacientes hospitalizados, se ha comprobado que la probabilidad pasa del 4% en pacientes en tratamiento con 2-5 fármacos, mientras que asciende al 54% en aquellos en tratamiento con 16-20 fármacos. En caso de una posible interacción, es importante determinar la significancia clínica de la misma, detectando precozmente aquellas que pudiesen poner en peligro la vida del paciente. Son de especial interés aquellas interacciones que afectan a anticoagulantes orales como la warfarina, cardiotónicos como la digoxina, fármacos como la fenitoína o la teofilina, o fármacos inmunosupresores como la ciclosporina. Clasificación de interacciones farmacológicas Las interacciones farmacológicas pueden ser de distintos tipos: a) Farmacéuticas. Son las incompatibilidades fisicoquímicas que se producen entre dos medicamentos al mezclarlos en un medio líquido. b) Farmacodinámicas. Son los cambios que se producen en los efectos de un fármaco sobre el órgano efector por otro. Se puede producir una potenciación de la actividad y de los efectos tóxicos, o un antagonismo y disminución de la respuesta farmacológica. c) Farmacocinéticas. Son los cambios producidos por un fármaco en los parámetros farmacocinéticos de otros, que modifican las concentraciones plasmáticas y consecuentemente, los efectos farmacológicos. Estas interacciones se pueden dar sobre cualquier proceso de la serie LADME: Absorción. Un fármaco disminuye o aumenta la absorción de otro. Se puede producir por cambios en el ph gástrico o intestinal, aceleración o enlentecimiento del tránsito gastrointestinal, formación de quelatos insolubles... Se puede ver modificada tanto la Cmax como el Tmax. Distribución. Se deben a la competición de los fármacos por el sitio de unión a las proteínas plasmáticas. Si un fármaco presenta una gran unión a proteínas plasmáticas y se administra otro que tenga mayor afinidad por estas proteínas, el segundo desplaza al primero de su unión. Se obtienen concentraciones plasmáticas más altas, que pueden desencadenar efectos tóxicos. Metabolismo. Son muy importantes las interacciones que afectan al metabolismo de los fármacos en el hígado, fundamentalmente. Existen fármacos que son inductores enzimáticos, y que aceleran el metabolismo de todos aquellos medicamentos que se metabolicen por las enzimas inducidas. Se produce un aumento del aclaramiento y una disminución de los efectos. Por otra parte, existen fármacos inhibidores, que inhiben el metabolismo de ciertos medicamentos, disminuyendo el aclaramiento y potenciando los efectos tóxicos. Excreción. Algunos fármacos compiten con otros por los sistemas de transporte en los túbulos renales. También se puede producir cambios en el ph urinario, modificando la excreción de fármacos con naturaleza de ácidos o bases débiles. Interacciones con plantas medicinales Las plantas medicinales deben ser consideradas a todos los efectos como medicamentos, ya que al ser administradas interaccionan con el organismo dando lugar a una respuesta farmacológica. Esta respuesta
puede ser modificada por otros fármacos, y de igual manera, las plantas pueden dar lugar a cambios en los efectos de otros principios activos. Existen pocos datos acerca de interacciones en las que se vean implicadas las plantas medicinales, debido a múltiples factores: a) Falsa seguridad de las plantas medicinales. La interacción de una planta medicinal con otro fármaco suele ser pasada por alto debido a la creencia de la seguridad de las plantas medicinales. b) Variabilidad de la composición cualitativa y cuantitativa. La composición de una droga vegetal suele estar sometida en ocasiones a variaciones importantes por factores estacionales, edáficos, climáticos o por la existencia de plantas de una misma especie con distinta composición (variedades o razas químicas). En ocasiones, una interacción puede ser debida a un único principio activo, pero éste puede estar ausente en algunas variedades químicas o puede aparecer en muy baja cantidad, por lo que no produciría la interacción. c) Ausencia de la utilización de plantas en pacientes hospitalizados y polimedicados, que son los individuos en los que predominan las interacciones farmacológicas. d) Limitado consumo de las plantas medicinales, lo que ha dado lugar a una falta de interés por este tema. No se ha detectado hasta la fecha ninguna interacción farmacológica entre plantas, debido quizás a las razones anteriores y al gran margen terapéutico que tienen. Sí existen datos acerca de modificaciones en los efectos farmacológicos de ciertos medicamentos, que podrían deberse a plantas medicinales. Sin embargo, y en la mayoría de los casos, estas interacciones son teóricas y no se han dado casos clínicos de importancia que las demuestren. Así, podríamos suponer que las plantas medicinales sedantes podrían potenciar la somnolencia de fármacos como los hipnóticos y otros como los antihistamínicos H 1, debido a un sinergismo de sus efectos. De igual manera, las plantas diuréticas y antihipertensivas podrían potenciar los efectos sobre la presión arterial de fármacos como los diuréticos o los antagonistas ß-adrenérgicos. A continuación se recogen algunas de las plantas más importantes que han dado lugar a interacciones farmacológicas con fármacos. Hipérico El hipérico (Hypericum perforatum L.) se comporta como un inhibidor enzimático de las isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9 del citocromo P 450. Por lo tanto, podrían producirse disminuciones en las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que sean sustratos de estas enzimas y, consecuentemente, podrían reducirse sus efectos terapéuticos cuando se toman simultáneamente con hipérico. También pueden presentarse interacciones farmacodinámicas (por efectos aditivos o potenciadores) con el hipérico a través de los efectos de éste sobre los neurotransmisores cerebrales, ya que parece ser que el hipérico podría incrementar los niveles de serotonina como consecuencia de su potencial actividad inhibidora, tanto de la monoamino-oxidasa (MAO) como por la recaptación de serotonina. Se han recogido algunos casos de interacciones clínicamente significativas con el hipérico. También Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina, nefazodona o trazodona). Se han descrito casos clínicos de interacción entre el hipérico y estos antidepresivos. Se desconoce exactamente el mecanismo de acción, aunque se ha comprobado en ensayos in vitro que el hipérico presenta actividad inhibidora de la recaptación de serotonina. La administración conjunta de hipérico con ISRS podría producir una concentración excesivamente elevada de serotonina a nivel sináptico, dando lugar a un cuadro serotoninérgico con sudoración, temblores, rubor, confusión o agitación. La importancia de la interacción parece ser grande, por lo que se recomienda evitar la asociación de hipérico y antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, siendo preciso dejar transcurrir al menos dos semanas desde la finalización del tratamiento con hipérico hasta la administración de antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina. Ciclosporina. Se han descrito casos clínicos en los que se produjo una reducción en los niveles séricos de ciclosporina al administrarse junto con hipérico. Existe riesgo de pérdida de su actividad terapéutica y rechazo del trasplante. El mecanismo podría ser debido a una posible reducción de los niveles orgánicos de ciclosporina, debido a un aumento del metabolismo hepático como consecuencia de la inducción del citocromo P 450. Se sugiere realizar un riguroso control clínico del paciente, pudiendo ser preciso un aumento en la dosis de ciclosporina, en función de la respuesta clínica del paciente y de los niveles plasmáticos alcanzados.
Digoxina. Se han descrito casos de pacientes en tratamiento con digoxina e hipérico que presentaron una disminución del AUC, concentración plasmática y concentración plasmática máxima de digoxina del 25%, 33% y 26%, respectivamente. Aunque no se ha esclarecido el mecanismo de acción, se ha sugerido una posible disminución de los niveles orgánicos de digoxina como consecuencia de la inhibición de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P 450. Por consiguiente, y aunque las evidencias clínicas son muy escasas, se sugiere monitorizar los niveles plasmáticos de digoxina, ajustando su posología a las concentraciones plasmáticas obtenidas. Inhibidores de la proteasa (indinavir). Se ha comprobado que la administración conjunta de hipérico junto con indinavir puede producir una reducción de hasta el 57% del AUC, que podría llegar a suponer una pérdida de la eficacia terapéutica. Aunque no se ha establecido totalmente su mecanismo, se sugiere que podría deberse a un efecto inductor del metabolismo hepático del antiviral, por parte del hipérico. Esta interacción no ha sido constatada para otros inhibidores de la proteasa, aunque no se puede descartar. Por consiguiente, y aunque las evidencias clínicas son muy escasas, se sugiere no administrar hipérico a aquellos pacientes que estén recibiendo un tratamiento antirretroviral, debido al riesgo de pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencias. Metadona. Se han dado casos clínicos de pacientes en tratamiento con metadona e hipérico, en los que se produjo una disminución del 47% de los niveles séricos de metadona, llegándose a dar incluso síndrome de abstinencia a opioides. Aunque se desconoce la causa de la interacción, se podría deber a una posible disminución de los niveles orgánicos de metadona, como consecuencia de un aumento de su metabolismo hepático por parte del hipérico. A pesar de que las evidencias clínicas son muy escasas, se sugiere realizar un control clínico del paciente, pudiendo ser preciso un reajuste de la dosis de metadona en función de la respuesta clínica del paciente. Midazolam. La administración conjunta de hipérico junto con midazolam ha producido una disminución de la biodisponibilidad y del AUC del midazolam de hasta el 39% y 50% respectivamente, con una posible reducción o pérdida de la actividad terapéutica. El efecto podría ser debido a un aumento del metabolismo hepático por inducción enzimática por parte del hipérico. Por consiguiente, y aunque las evidencias clínicas son muy escasas, se sugiere realizar un control clínico del paciente, pudiendo ser preciso un aumento en la dosis de midazolam, en función de la respuesta clínica del paciente y de los niveles plasmáticos alcanzados. Teofilina. Se han dado casos clínicos en los que se produjo una disminución de la concentración plasmática de teofilina, con posible pérdida de su actividad. Aunque no se ha establecido el mecanismo, podría deberse a un posible efecto inductor enzimático del hipérico. Por consiguiente, y aunque las evidencias clínicas son muy escasas, se sugiere realizar un control clínico del paciente, pudiendo ser preciso un aumento en la dosis de teofilina, en función de la respuesta clínica del paciente y de los niveles plasmáticos alcanzados. Warfarina. Se han descrito al menos 7 casos en los que se produjo una disminución de los efectos anticoagulantes de la warfarina en pacientes tratados conjuntamente con hipérico. El INR se recuperó al suspender la administración del hipérico o al reajustar la dosis del anticoagulante. Aunque no ha sido establecido el mecanismo de acción, se sugiere una posible reducción de los niveles orgánicos del anticoagulante, como consecuencia de un descenso de la absorción intestinal o debido a un aumento de su metabolismo hepático, por inducción de la isoenzima microsomal hepática CYP2C9. Por consiguiente, se sugiere monitorizar las concentraciones de warfarina y reajustar la posología en función del INR. Existen otras interacciones que, aunque teóricas, podrían ser clínicamente significativas, por lo que se recomienda evitarlas o al menos, prestar especial atención a estos pacientes: Anticonceptivos orales. Aunque no se han descrito casos clínicos, existe un riesgo potencial, debido a que los anticonceptivos orales se eliminan por el citocromo P 450. El hipérico podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y sus efectos terapéuticos, con el consiguiente riesgo de embarazo no deseado. Se recomienda evitar la asociación. Antidepresivos inhibidores de la monoamino-oxidasa (tranilcipromina, fenelzina). Aunque no hay evidencias clínicas al respecto, el hipérico podría potenciar los efectos y toxicidad de los IMAOs, dando lugar a una crisis hipertensiva. El mecanismo podría ser debido a un efecto inhibidor de la monoaminooxidasa por parte del hipérico. Se recomienda evitar la asociación. Diuréticos tiazídicos, piroxicam, quinolonas, sulfamidas, tetraciclinas. El hipérico puede dar lugar en ocasiones a fenómenos de fotosensibilidad, por lo que la administración conjunta con alguno de estos
fármacos, conocidos fotosensibilizadores, podría potenciar dichos episodios. Se debe evitar la asociación. Fenitoína. Aunque no se han descrito casos clínicos de interacción, existe un riesgo potencial, debido a que la fenitoína se eliminan por el citocromo P 450. El hipérico podría disminuir las concentraciones plasmáticas de la fenitoína y sus efectos terapéuticos. No se puede descartar esta interacción con otros antiepilépticos como la carbamazepina o el fenobarbital. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de teofilina y reajustar su dosis, conforme a los niveles que se vayan obteniendo. Inhibidores de la transcriptasa inversa (didanosina, efavirenz, nevirapina, zidovudina). Aunque no se han descrito casos clínicos, existe un riesgo potencial, debido a que los inhibidores de la transcriptasa inversa se eliminan por el citocromo P 450. El hipérico podría dar lugar a una pérdida de la eficacia del tratamiento y a la aparición de resistencias. Por consiguiente, se sugiere no administrar hipérico a aquellos pacientes que estén recibiendo un tratamiento antirretroviral, debido al riesgo de pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencias. Reserpina. Aunque no se han descrito casos, el hipérico podría antagoniza los efectos de la reserpina, produciendo una disminución de los efectos terapéuticos de la misma. Se debe evitar la asociación. Triptanes (sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán). Aunque no hay evidencias clínicas, el hipérico podría aumentar los efectos adversos serotoninérgicos de los triptanes, debido a sus posibles efectos inhibidores de la recaptación de serotonina. Eleuterococo y ginseng El eleuterococo (Eleutherococcus senticosus Maxim.) y el ginseng (Panax ginseng Mey.) son especies estimulantes de efectos muy parecidos, aunque el ginseng es más potente. Se han descrito casos de interacciones con los siguientes medicamentos: Digoxina. Se han observado aumentos de las concentraciones de digoxina, por lo que podría potenciar su toxicidad. Se recomienda tener precaución y monitorizar las concentraciones de la digoxina. Sulfonilureas e insulina. El ginseng y el eleuterococo podrían potenciar los efectos de la insulina o de las sulfonilureas y llegar a producir una hipoglucemia. En caso de administración de este medicamento junto con insulina o sulfonilureas, se deberá reajustar las dosis de las mismas. Warfarina. Se han descrito casos de aumentos del INR en pacientes en tratamiento con warfarina, al administrarles ginseng o eleuterococo. Se recomienda evitar la asociación. Espino blanco El espino blanco (Crataegus monogyna Jacq.) es un sedante con efectos también sobre el corazón, ejerciendo una acción cardiotónica. Se han descrito interacciones con los siguientes fármacos: Antagonistas ß-adrenérgicos. Se han descrito casos de hipertensión al combinar ambos medicamentos. Se recomienda evitar la asociación. Cisaprida. Aunque no se han descrito casos, la cisaprida bloquea los canales de potasio, por lo que podría aumentar los efectos cardiovasculares del espino blanco. Se debe evitar la asociación. Digoxina. Se han descrito casos de toxicidad al utilizar el espino blanco junto con digoxina. Se recomienda monitorizar los niveles de digoxina al empezar y al terminar un tratamiento con espino blanco. Quinidina. Aunque no se han descrito casos, la quinidina bloquea los canales de sodio, por lo que podría disminuir los efectos cardiovasculares de este medicamento. Se debe evitar la asociación. Laxantes Los fármacos laxantes pueden modificar la absorción de otros fármacos, al acelerar el tránsito gastrointestinal. Los laxantes antraquinónicos (frángula, cáscara sagrada, aloe, senes y ruibarbos) dan lugar a evacuaciones líquidas, por una intensa aceleración del tránsito gastrointestinal, que puede reducir la absorción de multitud de principios activos. Además, podrían presentar interacciones con los siguientes fármacos:
Digoxina. Los laxantes estimulantes podrían dar lugar a hipopotasemia, lo que puede potenciar los efectos y la toxicidad de los digitálicos. Se recomienda sustituirlos por otros como los laxantes mecánicos. Diuréticos tiazídicos, corticoides, rizoma de regaliz. Los laxantes estimulantes podrían potenciar la pérdida de potasio cuando se administra junto con estos medicamentos. Quinidina. Los laxantes estimulantes podrían potenciar la aparición de arritmias al administrarse junto con quinidina debido a la hipopotasemia que pueden llegar a producir. Se recomienda sustituir estos laxantes por otros más ligero, como los mecánicos. Por su parte, los laxantes mecánicos (algas, ispagula y zaragatona) tienen como principales componentes la presencia de fibras vegetales de distintos tipos, como alginatos, carragenanos o mucílagos. Estos compuestos pueden acelerar el tránsito intestinal, aunque en menor medida que los heterósidos antraquinónicos. Sin embargo, debido a su gran riqueza en radicales hidroxílicos, pueden dar lugar a fenómenos de adsorción con multitud de principios activos, impidiendo, o al menos retrasando, su absorción. Regaliz El regaliz (Glycyrrhiza glabra L.) es una especie utilizada tradicionalmente como antiulceroso y como dulce. Sin embargo, no debemos olvidar que produce una inhibición de la 11-ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, dando lugar a un aumento de los niveles de cortisol. Por lo tanto, puede desencadenar efectos como aumento de la eliminación de potasio y retención de sodio y agua. Estos efectos podrían dar lugar a interacciones con distintos medicamentos, aunque en la mayoría de los casos son teóricas y no han aparecido datos clínicos. Anticonceptivos orales. Las mujeres en tratamiento con anticonceptivos orales que reciban regaliz, podrían presentar mayor probabilidad de desarrollar reacciones adversas como edema, hipokalemia o hipertensión arterial. Antihipertensivos. El regaliz podría aumentar la retención de sodio y agua, disminuyendo la eficacia de los antihipertensivos. Puede ser necesario un reajuste posológico. Corticoides. El regaliz podría inhibir la degradación de los corticoides, disminuyendo su aclaramiento, prolongando su vida media y potenciando sus efectos secundarios. Digoxina. El regaliz podría dar lugar a una hipopotasemia, potenciando la toxicidad de la digoxina. Diuréticos no ahorradores de potasio y laxantes estimulantes. Estos fármacos dan lugar, tras su utilización durante largos períodos de tiempo, a pérdidas de potasio, por lo que al combinarlos con el regaliz se podría dar lugar a hipopotasemia. Loratadina. Se han descrito casos puntuales de arritmias cardiacas, con prolongación del intervalo QT. Quinidina. El regaliz podría potenciar la aparición de arritmias al administrarse junto con quinidina debido a la hipopotasemia a la que podría dar lugar. Otras plantas que podrían presentar interacciones importantes Angélica (Angelica archangelica L.). La angélica presenta efectos anticoagulantes orales, por lo que podría potenciar los efectos de fármacos como las heparinas, la warfarina u otros antiagregantes plaquetarios. Cardo mariano (Silybum marianum (L.) Gaertn.). Se ha comprobado en ensayos in vitro que la silibinina es un inhibidor del citocromo P 450, aumentando los niveles plasmáticos de nifedipino (CYP3A4) y warfarina (CYP2C9), aunque no afectaba a los niveles de la eritromicina (CYP3A4). Castaño de Indias (Aesculus hippocastanum L.). Se han descrito casos de hemorragias al administrar castaño de Indias junto con warfarina. Equinácea (Echinacea angustifolia D.C.). La equinácea podría presentar ciertos compuestos hepatotóxicos, por lo que podría potenciar la hepatotoxicidad inducida por fármacos como amiodarona, esteroides anabolizantes, ketoconazol o metotrexato. De igual manera, podría antagonizar los efectos de fármacos inmunosupresores como la ciclosporina o los corticoides.
Ginkgo (Ginkgo biloba L.). Se han dado casos de hemorragias en pacientes al administrar ginkgo junto con aspirina o warfarina. Estos efectos podrían ser debidos a los ginkgólidos, potentes inhibidores del factor activador de plaquetas. Jengibre (Zingiber officinale Roscoe.). El jengibre presenta ciertos efectos antiagregantes plaquetarios, por lo que podría potenciar los efectos de fármacos como las heparinas, la warfarina u otros antiagregantes plaquetarios. Papaya (Carica papaya L.). Se han descrito casos de aumentos del INR en pacientes consumidores de papaya tratados con warfarina, con el consiguiente riesgo de hemorragias. Se recomienda monitorizar los niveles de warfarina al iniciar y al terminar un tratamiento con papaya. Plantas con derivados salicilados, como el álamo (Populus alba), gaulteria (Gaultheria procumbens L.), sauce (Salix alba L.), ulmaria (Filipendula ulmaria Maxim.) y viburno (Viburnum prunifolium L.). Aunque no se han descrito casos, los derivados salicilados, al igual que el ácido acetilsalicílico, podrían dar lugar a un aumento de los efectos de la warfarina. Bibliografía PDR for Herbal Medicines. Medical Economics Company, Montvale. Second Edition, 2000. Stockley s Drug Interactions. Pharmaceutical Press, London. Sixth Edition, 2002. Trease and Evans. Pharmacognosy. W.B. Saunders, Edinburgh. Fifteenth Edition. 2002. Zaragozá F, Ladero M, Rabasco A et al. Plantas Medicinales (Fitoterapia Práctica). Segunda Edición, 2001.