Cómo mejorar nuestro tratamiento hipolipemiante? Mónica Acevedo Cardióloga, Profesor Asociado, División de Enfermedades Cardiovasculares Pontificia Universidad Católica de Chile Fundación Salud y Corazón Sociedad Chilena de Cardiología y Cirugía Cardiovascular
Caso Clínico: 2006 (primera visita) Hombre de 47 años Tabaquismo (+) 20 cigarros por 20 años. Suspendió en Mayo 2005 Dislipidemia: Atorvastatina 20 mg; mala adherencia a tratamiento HTA no sabe A. Familiar Cardiopatía Coronaria padre (IAM 45 años) DM (-) Estrés laboral Ejercicio: tenis 3 veces por semana
Caso Clínico: 2006 (primera visita) Consulta por dolor precordial a mínimos esfuerzos de reciente comienzo Se hospitaliza y se realiza una coronariografía a que demuestra lesión crítica de 90% en Arteria CD proximal y lesión de 30% en ADA Se realiza angioplastía a con Stent en ACD
Sus exámenes: TC 341 TG 491 HDL 41 LDL no medido TSH 2.55 Glicemia 95 GOT 31
Control 1 mes post Stent ACD Bien en lo cardiovascular Dieta STEP 2, no azúcares no alcohol Sin dolores musculares Tomando: Plavix 75, Ecotrin 325, Atenolol 50 mg, Enalapril 5 mg, Atorvastatina 20 mg (le dejaron 40 mg y redujo la dosis)
Agenda: LDL: Más bajo, mejor Estatinas Intolerancia Estatinas Colesterol no-hdl Qué?
Incidencia CA AD por 1000 150 Numerosos estudios epidemiológicos 125 han demostrado una relación continua y graduada 100 75 25 entre CT y LDL y CHD Este 50 hallazgo se da en mujeres y hombres, jóvenes y viejos 0 <204 205 234 234 235 264 264 265 294 294 >295 Colesterol (mg/100 ml)
Uno de los factores de riesgo MAS fáciles de tratar hoy día es el colesterol LDL elevado Y éste, resultó ser el factor de riesgo atribuíble poblacional más importante en el estudio INTERHEART
Factors de Riesgo atribuíbles para IAM 100 80 INTERHEART Study 90 PAR (%) 60 40 N = 15,152 patients and 14,820 controls in 52 countries 36 33 50 20 14 12 7 18 10 20 0 Smoking Fruits/ Veg Exercise Alcohol Psycho- social Hyper- tension Diabetes Abdominal obesity Lipids All 9 risk factors Lifestyle factors Yusuf S et al. Lancet.. 2004;364:937-52
Importante: TODAS las Guías Internacionales actuales: ATPIII, AHA/ACC, ADA, ESC, EAS and CCS consideran al LDL el factor de riesgo lipídico modificable más importante y el primero que se debe modificar
ATP III: Objetivos LDL e indicación de terapia Categoría de Riesgo LDL-C Considerar Terapia con Fármacos Alto riesgo CHD o Equivalentes CHD Riesgo 10 a Riesgo 10 a > 20% < 100 mg/dl (opcional: < 70) >100 mg/dl (<100 mg/dl opcional) Riesgo Moderado alto: + 2 Factores de Riesgo* Riesgo 10 a Riesgo 10 a 10% to 20 Riesgo Moderado: + Factores de Riesgo Riesgo 10 a <10 Bajo Riesgo: 0-1 Factor de Riesgo* < 130 mg/dl >130 mg/dl (opcional: < 100) < 130 mg/dl (100-129129 mg/dl opcional) >160 mg/dl < 160 mg/dl >190 mg/dl (160-189189 mg/dl) Grundy S et al. Circulation 2004;110:227-39
Guías ESC/EAS manejo Dislipidemia 2011 Recomendación Muy Alto Riesgo: CVD Establecida Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1 (con daño órgano) I.Renal moderada/severa (GFR< 60 ml/min) SCORE 10% Objetivo LDL < 70 mg/d or 50% Evidencia Class/ Level I A Catapano et al. Ateroesclerosis 2011: 217: 3-46
Pero Existe evidencia que bajando mucho los niveles de LDL se produzcan menos eventos CVD?
Regresión volumen Ateroma con reducción LDL > 50% del ateroma, mm 3 Cambios en el Volumen 20 15 10 5 0-5 -10-15 Both groups of treatment (502) -80-70 -60-50 -40-30 -20-10 0 10 20 % Cambio en C LDL Nissen S et al. JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80
Cambios en el Estilo de Vida
Dietary Adjuncts Evidence: Efficacy at Reducing LDL-C Therapy Dose (g/day) Effect Dietary soluble fiber 5-10 (psyllium) LDL-C 10-15% 15% Soy protein 20-30 LDL-C 5-7% Stanol esters 1.5-2 LDL-C 15-20% Kwiterovich Jr PO. Pediatrics 1995;96:1005-99 ; Lichtenstein AH. Curr Atheroscler Rep 1999;1:210-214214 Miettinen TA et al. Ann Med 2004;36:126-3434
Tratamiento LDL: Primer objetivo de tratamiento SIEMPRE
Mecanismo de acción de las Estatinas Cholesterol synthesis LDL receptor synthesis VLDL R Apo B Apo E VLDL Receptores LDL-aumentan captacion de VLDL, LDL Intracellular Cholesterol LDL Apo B Serum LDL Serum VLDL remnants Serum IDL Hepatocyte Systemic Circulation ESTATINAS = EFECTOS PLEIOTROPICOS McKenney JM. Selecting Successful Lipid-lowering Treatment presentation, 2002.
Estatinas y Efecto de dosis en reducción Regla de 6 : Cada dobalje de dosis de la estatina produce una reducción de ~ 6% reducción en LDL Lovastatin 20/80 28 12 Pravastatin 20/40 27 6 Simvastatin 20/80 35 12 Fluvastatin 20/80 19 12 Atorvastatin 10/80 37 18 53% Rosuvastatin 10/80 43 18 61% Illingworth DR. Med Clin North Am 2000;84:23-4242 0 10 20 30 40 50 60 Reduction of LDL cholesterol (%)
Estatinas y combinaciones que logran una de LDL 50% Droga Dosis (mg/dl) Reducción LDL % Atorvastatina 80 52 Rosuvastatina 20 52 Ezetimibe / Simvastatin 10 /20 51 > 50%
Control 3 meses post Stent ACD Asintomático Cardiovascular Dieta STEP II baja en azúcares simples; NO alcohol Tomando: Atorvastatina 20 mg Con dolores musculares muy importantes en pantorrillas y muslos, sobretodo después del ejercicio (jugar tenis y trotar) TC = 256 GOT = 40 HDL = 47 CK total = 250 TG = 412 LDL = 167 (directa) no HDL = 209
Qué hacemos con los dolores y Cómo logramos estas metas tan bajas?
Intolerancia a estatinas
CPK alta Más frecuente en hombres Niveles > elevados se asocian a actividad física de > intensidad, larga duración o levantar pesas No existen valores establecidos de alza de CPK asociado a actividad física En maratonistas: Elevación de CPK hombres 24 hrs post maratón > 3000 UI/L ( 22 x sobre lo normal) y 946 UI/L ( 8 veces sobre lo normal) en mujeres Rogers et al. Med Sci Sports Exerc.1985;17:679-682 682 / Noakers et al. Sports Med. 1987;4:245-267 267 / Munjal et al. Clin Biochem 1983;16:195-199199
Efectos Adversos 74,102 sujetos en 35 estudios clínicos randomizados con estatinas 1-2 % enzimas hepáticas elevadas Fenómeno es dosis-dependiente dependiente = reversible Falla hepática es rarísima! ~15% mialgias* (19% controles) ~1% miositis (0.4% controles) Hepatocito 0.2% rabdomiolisis (0.1% controles) Célula muscular Kashani A et al. Circulation 2006;114:2788-97 Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567 572. 572.
Factores Riesgo para desarrollo Miopatía Uso Medicinas Concomitantes Fibratos Acido Nicotínico Ciclosporina Antifúngicos azoles** Macrolidos antibióticos HIV protease inhibitors Nefazadona Verapamilo, Amiodarona Otros Edad avanzada ( >80 a) Mujer > Hombre Desnutrición, fragiliadad Enf. Multisistémicas Medicaciones Múltiples Postoperatorio Abuso Alcohol Jugo Pomelo (>250 ml/day) Pasternak RC et al. Circulation 2002;106:1024-1028
Manejo Efectos Adversos de Estatinas Síntomas musculares CPK, creatinina, orina Descartar Ejercicio intenso antes de exámenes Deficiencia Vitamin D Hipotiroidismo, infecciones Chequear medicaciones concomitantes CPK > 10x : PARAR estatina CPK 3 10x: PARE estatina, o chequear CPK cada semana Transaminasas > 3x: PARE estatina JACC;40:568-573,2002.
Intolerancia a Estatinas Cambiar estatina Bajar dosis de estatina o parar Considerar 2 veces por semana partiendo con dosis baja Añadir otra droga sobre dosis bajita de estatina Ezetimibe, o Niacina Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567 572. 572.
, Ruisinger et al. Am J Cardiol 2009;103:393-394394
Cómo logramos estas metas tan bajas?
La reducción debe ser agresiva Pacientes de MUY ALTO RIESGO requieren de >50% reducción Use dosis máximas de estatinas Prefiera las estatinas más potentes Combine Estatinas con otra droga si no logra metas
Reducción de LDL con estatinas más potentes o combinación Estatina + Ezetimibe 0 10/20 10/80 mg (n=1427) 10-40 mg (n=1428) 10/20 mg (n=476) 10 mg (n=475) 10/40 mg (n=477) 20 mg (n=478) Ezetimiba/Simvastatina Rosuvastatina 10/80 mg (n=474) 40 mg (n=475) Cambio porcentual promedio (%) del inicio hasta la semana 6 45 50 55 60 65 55.8%* 51.6% 51.5%* 45.8% 54.8%** 52.3% 61%* 56.7% *P<0.001 **P<0.01 Adaptado de Davidson MH, y cols., 2006, Roma, Italia.
Pregunta Qué hacemos?
Caso Clínico Suspendí la Atorvastatina por 3 semanas Inicié Rosuvastatina 5 mg/noche, cuando ya el paciente NO tenía dolores Le pedí recontrol a los 2 meses Ck Total = 1783 Sin dolores musculares TC = 193 HDL = 52 no HDL= 152 TG = 202 LDL = 101
Y ahora qué? Cómo logramos que un paciente así se adhiera a su terapia?
1. Se suspendió la Rosuvastatina inmediatamente, 2. SE advirtió NO hacer ejercicio hasta recontrol de CK total en 7 días 3. La CK = 100 a los 7 días 4. Le dejé Ezetimibe 10 mg solo y esperé 1 mes 1. Se recontroló un perfil lipídico al mes de este evento. TC = 260 HDL = 40 TG = 354 LDL = 150 CK = 79 GOT= 17 no-hdl= 220
Qué hice? Pravastatina 10 mg día por medio + Ezetimibe 10 mg Se le sugirió no hacer ejercicio tan intenso
El problema es que este paciente si bien no tenía un tremendo LDL (150), tenía también, TG altos y HDL bajo
Me piden hacer una charla de Cómo mejorar el tratamiento hipolipemiante, y ni siquiera logro lo básico.
IMPORTANTE: Errores Cálculo del LDL por Friedewald
CLINICAMENTE, esto tiene importancia, porque en este paciente: 1.Tiene Riesgo Residual (aparte del LDL) 2.Este RR habrá que tratarlo
Riego Residual pacientes CON estatinas Risk reduction (%) Events not avoided (%) Risk of Prim mary Event (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 70 30 63% de eventos NO 76 76 69 son evitados 73 85 91 por estatinas 37 24 24 31 27 15 9 64 36 4S AFCAPS/TexCAPS CARE LIPID WOSCOPS HPS PROSPER ALLHAT-LLT ASCOT-LLA Kastelein JJP. Eur Heart J. 2005;7:F27-F33.
HDL bajo Triglicéridos altos LDL pequeño y denso Dislipidemia aterogénica da Riesgo Residual
Un excelente marcador para Dislipidemia Mixta, si no se tiene ApoB, es Colesterol no-hdl
Non-HDLc incluye TODAS las partículas aterogénicas Lipoproteinas Aterogénicas No-HDL contiene Apo B VLDL IDL LDL Very low density lipoprotein Intermediate density lipoprotein No-HDLc (TC HDLc) Low density lipoprotein Lp(a) Lipoproteín (a) HDL High density lipoprotein
Qué es el C- No HDL? Triglicérido Todas las lipoproteínas aterógenicas Colesterol HDL LDL IDL VLDL Remanentes de quilomicrones APOA-1 APOB APOB APOB APOB 48 no HDL C-no HDL = Colesterol total HDL-C Gentileza de Dr Rodrigo Alonso
Colesterol no-hdl representa todo el colesterol aterogénico
En ptes con LDL normal : se puede subestimar el riesgo Apo B LDL grande LDL pequeñas y densa LDL-C 130 mg/dl > Apo B Cholesterol Ester Menos Particulas & Menos CVD Non HDL-C 148 mg/dl Más particulas & Mas riesgo CVD Non HDL-C 180 mg/dl TC LDL TG HDL 198 mg/dl 130 mg/dl 90 mg/dl 50 mg/dl TC LDL TG HDL 210 mg/dl 130 mg/dl 250 mg/dl 30 mg/dl
Dislipidemia Mixta LDL-C y TG y HDL bajo Cambio de estilo de vida Paso 1 Fármacos LDL objetivo Paso 2 Alcanzar no-hdl-c JAMA 2001;285:2486-2497.
Volvamos a mi dolor de cabeza Estando CON Pravastatina 10 mg día por medio y Ezetimibe 10mg/día) TC = 290, HDL = 45, TG = 825, CK total = 301 No-HDL = 245 Acido Nicotínico: para bajar los TG, pero además me agregaría leve reducción de LDL y subiría HDL, y reduciría la lipoproteína (a)
Acido Nicotínico Mean chang ge from Baseline 30 20 10 0-10 -20-30 -40-50 10% 5% 15% 9% 11% 22% 14% 28% 26% 17% 35% 30% 22% 39% 30% 21% 44% Dose (mg) 500 1000 1500 2000 2500 3000 HDL-C LDL-C TG Goldberg A et al. Am J Cardiol 2000;85:1100-1105 1105
Ongoing Estudios de Eventos con Acido studies Nicotínico AIM HIGH Simvastatina versus Simvastatina-niacina N = 3300, secondary prevention HPS2 THRIVE Niacina / Laropriprant versus placebo CV outcomes N = 22,000, secondary prevention
NIH para el estudio AIM-HIGH El estudio con altas dosis de niacina de liberación retardada más estatina en pacientes con CVD/CHD, TG altos, y bajos niveles de HDL fue parado en forma prematura, 18 meses antes, porque la niacina NO demostró beneficios
Primary Outcome Cumulative % with Prim mary Outcome Monotherapy Combination Therapy 50 40 30 20 10 0 HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21 Log-rank P value= 0.79 Combination Therapy Monotherapy 16.4% 0 1 2 3 4 N at risk Time (years) 1696 1718 1581 1606 1381 1366 910 903 16.2% 436 428
Control a los 3 meses
Pravastatina 10 qod + Ezetimibe 10 + A. Nicotínico 750 mg Nuevamente con dolores musculares importantes: no puede jugar tenis TC 272 TG=253 HDL =50 LDL 172 TC / HDL =5.4 CK total =100 GOT= 21 No-HDL = 222
Se suspendió Pravastatina, y esperé 1 mes Le mantuvo Ezetimibe 10 + A. nicotínico 1000 Post 1 mes Se inició Atorvastatina 5 mg día, día por medio (Lu-Mie-Vie)
Trae a los 3 meses: TC 201 TG = 121 HDL = 59 LDL = 118 TC / HDL 3.4, CK total = 149, GOT= 26 Evoluciona bien, con mialgias tolerables, y con CK total normal
Atorvastatina 10 /20 + Ezetimibe 10 + A. Nicotínico/Laropiprant 2g
Atorvastatina 10 /20 + Ezetimibe 10 + A. Nicotínico 1 g
Cómo mejorar más? Qué más agregarle?
Inhibidores de PCSK9
El reciclaje de los receptores de LDL permite un aclaramiento eficiente de las partículas de LDL Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
Variaciones genéticas de PCSK9 y regulación de los niveles de LDL Aumento función de PCSK9 = Menos receptores LDL LDL S127R F216L Pérdida de función de PCSK9 = Más reptores LDL- R D374Y LDL
Mutaciones de pérdida de función de PCSK9 en humanos y C- LDL Variantes de PCSK9 Población LDL-C Riesgo de enfermedad CV R46L Y142X or C679X R46L ARIC, DHS 15% 1 47% 1 ARIC, DHS 28-40% 1,2 88% 1 CGPS 11% 3 46% 3 Se observa entre el 1% y el 3% de la población 1 Se asocia con Niveles más bajos de LDL-C sérico 1 Menor incidencia de enfermedad cardiovascualar 1 La inhibición de la interacción LDL-R / PCSK9 podría disminuir el C-LDL 4 Cohen JC et al, N Engl J Med. 2006; 354:1264-1272. Cohen J et al., Nat Genet. 2005, 37:161-165. Benn M et al Am. Coll. Cardiol. 2010;55:2833-2842. Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
Anticuerpos monoclonales (mabs) Anti-PCSK9 bloquean la interacción PCSK9/LDL-R y potencialmente disminuirían los niveles de LDL-C 1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
Conclusiones Dislipidemia es el FR más importante para CHD Metas: mientras más bajo el LDL, mejor ESTATINAS drogas de primera línea para alcanzar metas: Cuando NO se alcanza meta: estatina más potente, en dosis máxima y/o agregar segunda droga (Prevención Secundaria) nuevas terapias
Cómo mejorar el tratamiento? Saber usar lo que uno va a usar Estudiar o preguntar si tiene duda Tener paciencia Fomentar la adherencia
Gracias a Dios, la Medicina aún tiene algo de arte!