CAPÍTULO 6 PATOGENICIDAD BACTERIANA

CAPÍTULO 6 PATOGENICIDAD BACTERIANA Roberto Vidal A. INTRODUCCIÓN Una bacteria patógena es un microorganismo capaz de producir daño. Podemos definir como patogenicidad la habilidad o potencialidad de esta bacteria para producir daño a un hospedero determinado. Por otro parte la expresión cuantitativa de esta patogenicidad se denomina virulencia, la cual se cuantifica a menudo experimentalmente mediante la dosis letal 50 (DL50) o la dosis infectiva 50 (DI50). Estos valores indican la dosis o el número de agentes patógenos que matará o infectará, respectivamente, al 50% de un grupo animal experimental. Son determinantes o factores de virulencia de un patógeno aquellas características ya sea genéticas, bioquímicas y/o estructurales que le permiten al patógeno producir daño al hospedero. Las interacciones bacteria-hospedero son completamente dinámicas, ya que cada uno de ellos modifica sus actividades en función del otro. Por lo tanto, el resultado de esta interacción dependerá de las características del agente y de la capacidad del hospedero de defenderse frente a él. En esta interacción bacteria-hospedero el agente puede ser un patógeno primario que puede causar enfermedad en individuos inmunocompetentes que no muestran ningún factor predisponente a la infección, o ser un patógeno oportunista que necesita de hospederos cuyos factores defensivos estén alterados, sea por otras enfermedades, o por terapia inmunosupresora prolongada. Estos patógenos oportunistas muchas veces pertenecen a nuestra microbiota y son capaces de producir enfermedad, si el hospedero se lo permite, al abandonar su hábitat natural e instalarse en un sitio diferente. Cuando una bacteria patógena u oportunista crece y se multiplica dentro de su hospedero, éste puede o no manifestar signos y síntomas. Hablaremos entonces de enfermedad infecciosa asintomática o sintomática. Por otra parte, es importante definir otros términos que utilizaremos con frecuencia en este capítulo: Colonización corresponde a la presencia de microorganismos en nuestras superficies corporales, usualmente por semanas, meses o aún años sin injuria o invasión de tejidos. Infección es la injuria o invasión y daño de los tejidos por los microorganismos. La invasión tisular es frecuente durante el ataque de las bacterias, pero existen enfermedades como el cólera por ejemplo, en que el daño es ocasionado por una toxina bacteriana, sin existir invasión tisular significativa. 45

46 Interacción hospedero-agente El resultado de las relaciones bacteria-hospedero depende de tres factores principales: 1) El número de organismos presentes en el hospedero 2) La virulencia del organismo 3) Las defensas del hospedero frente al organismo Replicación Reservorio o fuente ruta Liberación de unidades infecciosas Enfermedad aguda, recuperación Enfermedad crónica Muerte Fase extra-humana Fase humana Ruptura de la primera línea de defensa y entrada (piel, membranas mucosas) Diseminación dentro del cuerpo resistida por la segunda línea de defensa, complemento y fagocitosis Respuesta del sistema inmune y respuesta general, involucrando posible daño de tejidos Replicación de los organismos invasores resistidos por la segunda línea de defensa Figura 6-1: Los nueve pasos en el desarrollo de una infección. (Tomado de Spicer J., 2000).

Patogenicidad bacteriana 47 FACTORES DE VIRULENCIA Los factores de virulencia corresponden a los productos bacterianos o estrategias que utilizan las bacterias para dañar al hospedero. Estas estructuras se pueden clasificar en aquellos que dañan al huésped: exotoxinas, enzimas hidrolíticas, endotoxinas y productos bacterianos que desencadenan una respuesta autoinmune y por otra parte las bacterias poseen factores de virulencia que promueven la colonización y sobrevida de ellas en nuestro organismo (Tabla 6-1). Tabla 6-1: Factores de virulencia que promueven la colonización y sobrevida de la bacteria infectante. FACTOR DE VIRULENCIA FUNCIÓN Pili Adhesinas no fimbriales Moléculas que inducen el reordenamiento del citoesqueleto de la célula hospedera Motilidad y quimiotaxis siga proteasas Cápsulas Adherencia superficies mucosas Permiten unión firme a células del hospedero Fagocitosis forzada de la bacteria por células que normalmente no son fagocíticas; movimiento de la bacteria dentro del hospedero Permite llegada a las superficies mucosas Previenen el atrapamiento de la bacteria en el mucus Previenen la ingesta de fagocitos; reducen la activación del complemento 1.- ADHERENCIA Es la capacidad del microorganismo para fijarse y colonizar el o los tejidos del hospedero. La colonización corresponde a la primera etapa de una infección. En esta etapa la bacteria se establece en un sitio de entrada, que puede incluir el tracto digestivo, respiratorio, urogenital, piel o conjuntiva. Para que una bacteria logre adherirse o fijarse a la superficie de células eucariotas, debe emplear propiedades quimiotácticas y estructuras de adherencia llamadas adhesinas, que participan en la fijación a receptores específicos. Se requiere de la interacción receptorligando. Los receptores del hospedero son normalmente carbohidratos o residuos peptídicos a

48 Interacción hospedero-agente los cuales se fija la bacteria mediante sus adhesinas. Las adhesinas bacterianas corresponden normalmente a componentes de la superficie celular (cápsulas, pared celular, fimbrias, etc.), Ambos, adhesina y receptor interaccionan de una forma específica, similar a lo que ocurre en una reacción enzima sustrato específico o antígeno/ anticuerpo. Algunos ejemplos de adhesinas bacterianas son: Las adhesinas de E. coli son las comúnmente llamadas pili o fimbria. Una sola cepa de E. coli puede expresar varios tipos distintos de fimbrias. Las cepas de Streptococcus pyogenes, utilizan los ácidos lipoteicoicos (ALT) de su pared como adhesinas. El ácido lipoteicoico esta anclado a proteínas sobre la superficie bacteriana, incluyendo la proteína M, de modo que ALT y proteína M son necesarios para la fijación a la superficie mucosa.. 2.- INVASIVIDAD Una bacteria es capaz de invadir al hospedero si ha completado con éxito la adherencia y multiplicación inicial, ha superado o traspasado los mecanismos de defensa del hospedero, y tiene la capacidad de producir substancias extracelulares que faciliten la invasión. Estas enzimas (proteínas) que actúan localmente para dañar las células del hospedero y/o tienen el efecto inmediato de facilitar el crecimiento y diseminación del patógeno, pueden actuar en sitios vecinos al área de crecimiento bacteriano y no necesariamente destruyen las células (Tabla 6-2). En este sentido, algunas bacterias tienen evolucionados mecanismos para ingresar a las células del hospedero que no son naturalmente fagocíticas. Ellas lo hacen adhiriéndose a la superficie de célula hospedera y luego producen cambios en el citoesqueleto (polimerización y depolimerización de filamentos de actina) celular que resulta en su fagocitosis. En estas células el patógeno induce la formación de pseudo-pseudopodos que median la fagocitosis. Las proteínas de la superficie bacteriana que inducen la ingestión fagocítica de la bacteria por la célula hospedera son llamadas invasinas o factores de invasión, sin embargo, aún no está claro como estas proteínas inducen los rearreglos de actina.

Patogenicidad bacteriana 49 Tabla 6-2: Enzimas que dañan las células del hospedero facilitando la diseminación del patógeno. ENZIMA AGENTE PRODUCTOR FUNCIÓN Hialuronidasas Colagenasas Neuraminidasas Estreptoquinasa y Estafiloquinasa Streptococcus Staphylococccus Clostridium Clostridium hystoliticum Clostridium perfringens Vibrio cholerae Shigella dysenteria Streptococcus Staphylococcus Atacan el cemento intersticial del tejido conectivo depolimerizando el ácido hialurónico. Rompen el colágeno del tejido muscular, lo cual facilita la gangrena gaseosa. Degradan el ácido neuramínico, un cemento intercelular del tejido epitelial de la mucosa intestinal. Convierten el plasminógeno inactivo a plasmina, la cual digiere la fibrina, previniendo la coagulación de la sangre. La ausencia de fibrina en el sitio de la lesión, permite que el patógeno difunda rápidamente desde el sitio de la infección. ENZIMAS QUE PRODUCEN HEMÓLISIS O LEUCÓLISIS: Fosfolipasas Lecitinasas Hemolisinas Clostridium perfringens Clostridium perfringens Staphylococcus Streptococcus (estreptolisina) Clostridium Hidrolizan fosfolípidos en las membranas celulares (membranas celulares polares). Destruyen la lecitina (fosfatidil) en las membranas celulares. Proteínas formadoras de canales que destruyen glóbulos rojos y otras células por lisis.

50 Interacción hospedero-agente 3.- TOXIGENICIDAD La habilidad para producir toxinas, se denomina toxigénesis. Las toxinas son proteínas solubles secretadas por la bacteria durante su crecimiento exponencial, de alta actividad biológica (causando un efecto citotóxico) en sitios alejados del punto original de invasión y crecimiento del patógeno. La capacidad de un microorganismo para producir éstas y la potencia de ellas son factores muy importantes en la producción de una enfermedad. Las toxinas bacterianas pueden ser clasificadas en dos grupos: exotoxinas, toxinas excretadas hacia el medio externo y endotoxinas, estructura bacteriana, correspondiente al lipopolisacárido presente en bacterias Gram (-), (Tabla 6-3). Exotoxinas: La producción de toxinas es generalmente específica para una especie bacteriana particular (por ejemplo, únicamente Clostridium tetani produce la toxina del tétano; sólo Corynebacterium diphtheriae produce la toxina diftérica). Las toxinas bacterianas son el veneno más potente y pueden mostrar actividad aún a elevadas diluciones. Un modelo estructural al cual se ajustan varias exotoxinas es el modelo se subunidad A-B, éstas toxinas están formadas por una subunidad de fijación (B) y una fracción enzimática (A) que es responsable de los efectos tóxicos que provoca cuando ha penetrado en la célula. A este grupo pertenecen importantes exotoxinas como la toxina del cólera, la toxina diftérica, la toxina tetánica, la toxina de Shiga. Otros criterios para clasificar las exotoxinas se basan en la célula o tejidos sobre los cuales actúan (enterotoxinas, neurotoxinas, leucotoxinas, citotoxinas), en su mecanismo de acción (toxinas que ribosilan el ADP, toxinas que actúan sobre la adenilato ciclasa, etc.) o sus efectos biológicos (toxina dermonecrótica, toxina hemolítica, etc.). Endotoxina: Las endotoxinas bacterianas son lipopolisacáridos complejos presentes en la membrana de bacterias Gram negativas y que son liberados cuando la bacteria es lisada. Están formados por tres fracciones: el Lípido A, un polisacárido central o core y antígenos O. De estos tres componentes, el que presenta actividad tóxica es el Lípido A. Por lo tanto, esta molécula es la responsable de los efectos biológicos característicos de la endotoxina. Cuando se inyecta endotoxina a animales o humanos, se produce una serie de eventos entre ellos fiebre, leucopenia, hipoglicemia, hipotensión, activación del factor C 3 del complemento, coagulación intravascular diseminada, liberación de TNF y, finalmente, puede llegar a producir la muerte pues se produce una disfunción orgánica total.

Patogenicidad bacteriana 51 Tabla 6-3: Principales diferencias entre Exotoxinas y Endotoxinas. EXOTOXINAS ENDOTOXINAS Secretadas por bacterias Gram (+) y Gram (-) Polipéptidos (PM = 50-10000 kda) Proteínas difusibles Relativamente inestables a 60 o C Generalmente antigénica Estimula la producción de antitoxinas Se puede transformar en toxoide Poder tóxico elevado (1 µg) Alta especificidad Normalmente con actividad enzimática No induce fiebre Forma parte de la estructura Gram (-) Lipolisacárido (LPS) (PM= 10kDa) Parte de la membrana externa Relativamente estables a 60 o C Estimula la formación de anticuerpos no protectores No se transforma en toxoide Toxicidad relativamente baja (> 100 µg) Baja especificidad Sin actividad enzimática Induce fiebre 4.- MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE Para que un patógeno sobreviva exitosamente, éste debe alcanzar el sitio donde está mejor adaptado para sobrevivir y aquí debe superar las defensas del hospedero y multiplicarse. Adherencia: La habilidad de patógenos para adherirse a tejidos específicos les ayuda a superar los mecanismo de defensa inespecíficos, incluyendo la descamación de células epiteliales y la acción ciliar. Adherencia a superficies de prótesis: El uso de dispositivos médicos ha permitido a diferentes organismos volverse patógenos, por ejemplo, la infección de dispositivos plásticos intravasculares con estáfilococos coagulasa negativos es una de las principales causas de bacteremias en pacientes hospitalizados.

52 Interacción hospedero-agente Cápsula: La formación de una cápsula mucoide, por ejemplo, en Klebsiella pneumoniae, previene la opsonización, presenta una superficie relativamente no inmunogénica y puede hacer que anticuerpos o complemento que se encuentren unidas a ella, sean inaccesibles a receptores de células fagocíticas. Estas tres propiedades favorecen la evasión de la fagocitosis. La cápsula es el principal mecanismo para evitar la fagocitosis. Pared celular bacteriana: Algunas bacterias patógenas son inherentemente capaces de resistir los componentes bactericidas del tejido del hospedero. La membrana externa de bacterias Gram negativas es una formidable barrera que no puede ser penetrada por compuestos hidrofóbicos, como sales biliares que resultan peligrosas para las bacterias. También el lipopolisacárido intacto de bacterias patógenas Gram negativas puede proteger las células de la lisis mediada por el complemento o la acción de la lisozima. En Gram positivos, la proteína M, por ejemplo, puede unirse a moléculas del complemento previniendo la activación de los mecanismos de defensa del hospedero. Variación antigénica: La variación de la estructura y composición antigénica de moléculas de superficie, permite a los patógenos evadir los anticuerpos y aparecer constantemente como una nueva infección, por ejemplo, Neisseria gonorrhoeae varía su proteína pilina. Suministro de nutrientes: Aunque los métodos microbianos de suministro de nutrientes no están directamente relacionados a la evasión del sistema inmune, ellos permiten la sobrevivencia de los patógenos. Los mecanismos de captación de hierro usando quelantes de hierro secretados al medio, llamados sideróforos se observa en las infecciones por Escherichia coli. A pesar de lo anterior, el éxito de muchos otros patógenos se basa en estructuras o características bioquímicas adicionales que les permiten resistir las principales líneas de defensa del hospedero, la respuesta fagocítica e inmune, respectivamente. Existen diferentes formas a partir de las cuales las bacterias pueden evitar la fagocitosis o la muerte dentro del fagosoma. Un microorganismo exitoso debe ser capaz de evitar atraer un fagocito, o bien, su ingestión y muerte. Muchas bacterias patógenas son capaces de interferir de alguna forma en la actividad del fagocito bloqueando algunas de las etapas de este mecanismo de defensa. Existen variados mecanismos que permiten no llamar la atención del fagocito. a) Invadir o permanecer confinado a regiones inaccesibles para los fagocitos, por ejemplo: el lumen de glándulas y la piel. b) Inhibir la quimiotaxis del fagocito. La estreptolisina (la cual también destruye fagocitos), suprime la quimiotáxis de neutrofilos, aún en muy bajas concentraciones. c) Algunos patógenos pueden cubrir su superficie con un componente que los fagocitos y el

Patogenicidad bacteriana 53 sistema inmune del hospedero lo ven como propio. Los fagocitos no pueden reconocer la bacteria, por lo tanto, no hay posibilidad de opsonización por anticuerpos para aumentar la fagocitosis, ej: Staphylococcus aureus produce una coagulasa unida a célula que coagula la fibrina sobre la superficie bacteriana, Treponema pallidum une fibronectina a su superficie, Streptococcus pyógenes, sintetiza una cápsula de ácido hialurónico. Sin embargo, el principal mecanismo para evitar la fagocitosis es la síntesis de la cápsula. Ejemplos clásicos de sustancias antifagocíticas sobre la superficie bacteriana incluyen: - Proteína M y fimbrias del grupo A de Streptococcus. - Slime (polisacárido de superficie) producido por Pseudomonas aeruginosa - Antígeno O asociado al LPS de E.coli. - Antígeno K de E. coli o el análogo antígeno Vi de Salmonella typhi. - Proteína A producida por Staphylococcus aureus. Sobrevivencia dentro de células fagocíticas (neutrófilos o macrófagos): Las bacterias que pueden resistir la muerte intracelular y sobrevivir, inclusive multiplicarse dentro de fagocitos, son llamados parásitos intracelulares. Aquí, el ambiente intracelular del fagocito se transforma en un sitio protegido, donde las bacterias se encuentran a salvo durante las etapas tempranas de la infección o hasta que ellas hayan desarrollado por completo todos sus factores de virulencia. El ambiente intracelular protege las bacterias contra la actividad bactericida extracelular (antibióticos, anticuerpos, etc). Los mecanismos que permiten sobrevivir a estos parásitos intracelulares, normalmente actúan interfiriendo con la actividad bactericida de la célula hospedero. Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Legionella y Chlamydia tienen como estrategia evitar la fusión de los lisosomas fagocíticos con el fagosoma, previniendo la descarga del contenido lisosomal dentro del fagosoma, esto gracias a una modificación en la membrana de los fagosomas. Los microorganismos contribuirían a esta modificación mediante la secreción de compuestos o también por la presencia de algunos compuestos que son parte de su estructura. Otros microorganismos intracelulares (Bacillus anthracis, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus) son capaces de sobrevivir dentro del fagolisosoma ya fusionado. Estos producen enzimas como la catalasa, peroxidasa, superóxido dismutasa, que les permiten resistir la acción de moléculas tóxicas que se producen durante el proceso de fagocitosis. Por último, existe un grupo de bacterias que son capaces de escapar tempranamente desde la vacuola del fagosoma, por ejemplo Rickettsias, produciendo una enzima, fosfolipasa, que lisa la membrana del fagosoma dentro de los primeros 30 segundos después de la ingestión. Productos bacterianos que dañan o matan fagocitos: Existen bacterias que para su defensa escogen un buen ataque a la célula fagocítica. Cualquiera de las sustancias producidas por el patógeno y que actúe directamente matando o dañando el fagocito se denomina agresina. Muchas de ellas son enzimas extracelulares o toxinas que matan fagocitos antes de la fagocitosis, como por ejemplo: Estreptococos que producen estreptolisina y estafilococos que producen leucocidinas, las cuales actúan sobre la membrana de neutrofilos provocando la

54 Interacción hospedero-agente descarga de gránulos lisosomales, dentro del citoplasma celular; o después de la fagocitosis, en la que algunas bacterias ejercen su acción tóxica una vez ingeridas por el fagocito. RESPUESTA INMUNE NORMAL Y DESORDENES DE LA RESPUESTA INMUNE La principal defensa inmune antibacteriana del hospedero, sobre superficies epiteliales, es la protección otorgada por anticuerpos secretores (IgA). Una vez que la barrera epitelial ha sido sobrepasada se encuentran las defensas mayores, respuesta inflamatoria, complemento, fagocitosis, inmunidad mediada por anticuerpos y la inmunidad mediada por células. La inmunidad antibacteriana considera dos tipos de inmunidad que dependen de las características de la infección bacteriana: a) inmunidad contra bacterias intracelulares, estas bacterias evaden la respuesta inmune (fagocítica y de anticuerpos) del hospedero porque crecen en el interior de las células del Sistema Fagocítico Mononuclear, especialmente macrófagos. Algunos de estos mecanismos de evasión son utilizados también por hongos y parásitos patógenos, que suelen establecer infecciones de carácter crónico. La inmunidad celular mediada por macrófagos, que son activados por linfocitos T, mediante citoquinas que éstos secretan, constituyen el principal mecanismo de defensa del hospedero contra este grupo de microorganismos (Figura 6-2). b) inmunidad contra bacterias extracelulares, este tipo de inmunidad consiste en eliminar las bacterias por acción bactericida a través de diversos mecanismos, o bien, neutralizar la acción biológica de sus toxinas. Las bacterias extracelulares son capaces de replicarse fuera de las células, por ejemplo, en la circulación, en tejidos conectivos extracelulares, y en varios espacios tisulares, tales como las vías aereas y el lúmen intestinal. Las bacterias extracelulares causan enfermedad mediante dos mecanismos principales: a) inducción de la inflamación, la que provoca destrucción tisular del sitio infectado (Ej: cocos piógenos) y b) producción de toxinas, las cuales tienen diversos efectos patológicos (endotoxinas o exotoxinas). Uno de los más importantes mecanismos de inmunidad natural contra microorganismos extracelulares es la fagocitosis, ya sea por monocitos, neutrófilos y/o macrófagos tisulares. La activación del sistema del complemento, en ausencia de anticuerpos, también es una función importante en la eliminación de bacterias. Sin embargo la inmunidad humoral es la principal respuesta inmune específica contra bacterias extracelulares (Figura 6-2).

Patogenicidad bacteriana 55 Bacteria intracelular entra al citoplasma del macrófago Bacteria extracelular ingestada y destruida por macrófago Péptidos bacterianos presentados en complejos CMH I Péptidos bacterianos presentados en complejos CMH II Péptido-CMH I, estimula linfocitos T citotóxicos (CD8) Péptido-CMH II, estimula T helper Linfocitos T citotóxicos activados, destruyen algunas células hospederas que expresan complejo péptido bacteriano-cmh I T helper (TH2) estimula a los infocitos B a producir anticuerpos Thelper (TH1) produce IFN-gamma activa macrófago Figura 6-2: Respuesta inmune a bacterias intra y extracelulares. CMH: complejo mayor de histocompatibilidad. Si bien la respuesta inmune nos protege contra la infección y probablemente de las enfermedades neoplásicas los desórdenes relacionados con una respuesta inmune exagerada de hipersensibilidad o estados de disminución de su función denominados de inmunodeficiencia pueden desencadenar efectos deletéreos para nuestro organismo y favorecer el proceso infeccioso.

56 Interacción hospedero-agente Hipersensibilidad La hipersensibilidad es una respuesta inmunitaria exagerada que tiene como consecuencia la lesión tisular y que se manifiesta en el individuo en el segundo contacto o en contactos ulteriores con el antígeno. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden clasificar como inmediatas o retardadas. Las reacciones inmediatas aparecen más de prisa que las retardadas, pero la principal diferencia entre ellas radica en la naturaleza de la respuesta inmunitaria al antígeno. Teniendo en cuenta este hecho, Peter Gell y Robert Coombs, en 1963, desarrollaron un sistema de clasificación de las reacciones responsables de las hipersensibilidades. Su sistema establece correlaciones entre los síntomas clínicos y la información respecto a los sucesos inmunológicos que tiene lugar durante las reacciones de hipersensibilidad. La clasificación divide las hipersensibilidades en cuatro tipos: I, II, III y IV. Se ha descrito además un V tipo de hipersensibilidad (Spicer, J., 2000) denominada hipersensibilidad por estímulo. Esta ocurre cuando los anticuerpos reaccionan con receptores de superficie causando la estimulación celular, tal como ocurre al producir en exceso la hormona tiroidea en la tirotoxicosis. 1. La hipersensibilidad tipo I: Se caracteriza por la aparición de una reacción alérgica inmediatamente después de un segundo contacto del individuo con el antígeno responsable (alergeno). Se produce por la unión del antígeno a IgE unida a mastocitos, que posteriormente liberan mediadores de anafilaxia, como la histamina, leucotrienos, heparina, prostaglandinas, factor activador de plaquetas y enzimas proteolíticas. Estos mediadores desencadenan la contracción del músculo liso, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y secreción de moco. Ejemplo de ello son: asma bronquial y reacción alérgica a penicilina. 2. La hipersensibilidad tipo II, en general recibe el nombre de reacción citotóxica o citolítica, porque su consecuencia es la destrucción de células del hospedero, por lisis o por mediadores tóxicos. En esta hipersensibilidad los anticuerpos IgG o IgM se dirigen contra la superficie celular o contra antígenos asociados a tejidos. Habitualmente estimulan la vía del complemento y diversas células efectoras. Un ejemplo clásico de hipersensibilidad tipo II es la que se produce cuando una persona recibe transfusión de sangre de un donante de diferente grupo sanguíneo. 3. La hipersensibilidad tipo III, implica la formación de inmunocomplejos cuya acumulación puede llevar a una reacción de hipersensibilidad por complemento que desencadena diversos procesos inflamatorios. Esta inflamación produce lesiones, en especial en los vasos sanguíneos (vasculitis) en las membranas básales glomerulares del riñón (glomerulonefritis), en las articulaciones (artritis) y en la piel. Algunas infecciones por Streptococcus grupo A pueden producir glomerulonefritis aguda de mecanismo inmunológico, no bien conocido, se cree que los complejos de anticuerpo y antígeno estreptocócico se depositan en los glomérulos renales y generan una reacción de hipersensibilidad tipo III.

Patogenicidad bacteriana 57 4. La hipersensibilidad tipo IV, implica reacciones de inmunidad retardada mediadas por células T. Un factor importante en esta reacción es el tiempo que precisa una subpoblación especial de células T, denominadas células T de hipersensibilidad retardada (T DTH ), en migrar y acumularse cerca de los antígenos. Para esto es necesario un día o más. El contacto entre el antígeno y las células T DTH hace que la célula prolifere y libere citoquinas. Las citoquinas atraen linfocitos, macrófagos y basófilos al tejido afectado. Un ejemplo de hipersensibilidad tipo IV es la tuberculina (prueba cutánea TBC), el rechazo a transplantes y destrucción de células tumorales. En varias enfermedades crónicas importantes se observa destrucción celular mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo IV. Estas enfermedades son causadas por virus, micobacterias, protozoos y hongos, que producen infecciones crónicas en las que los macrófagos y las células T están continuamente estimulados. Son ejemplos, la lepra, la tuberculosis, la leishmaniasis, la candidiasis y las lesiones por herpes simple. BIBLIOGRAFÍA Salgers, A.A., and Whitt, D.D. 1994. Bacterial pathogenesis a molecular approach. ASM Press, Washington, D.C. Mims, C. A., Playfair, J. H.L., Roitt, I.M., Wakelin, D., Williams, R. 1995. Microbiología Médica. 1ª Edición. Mosby, División de Times Mirror de España. S.A. Murray, P, Kobayashi, G. Pfaller, M. and Rosenthal, K. 1997. Microbiología Médica. Segunda edición. Harcourt Brace de España, S.A. Madrid, España. Prescott, L.M., Harley, J. P., and Klein, D.A. 1999. Microbiología. Cuarta Edición. McGraw-Hill, Interamericana, Madrid, España. Spicer, J., W. 2000. Clinical bacteriology, mycology and parasitology. Primera Edición. Churchill Livingstone, London. Palomo, I., Ferreira, A., Sepúlveda, C., Rosemblatt, M. y Vergara, U. 1998. Fundamentos de la Inmunología. Editorial Universidad de Talca.

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