Desarrollo de terapias antidiana en cáncer de mama, la colaboración de los grupos cooperativos Dra Eva Carrasco Directora Científica de GEICAM

Dianas moleculares clásicas en cáncer de mama RE VEGF/VEGFR HER2 Microtúbulos

doi:10.1038/nature11412

Terapias antidiana emergentes en cáncer de mama Zardabas D, et al. Nat Rev Clin Oncol 2013

Nuevas dianas en cáncer de mama EGFR FGFR HER3 SRC RANK-L CDK 4/6 Histone deacetylases PI3K/AKT AR IGF1R mtor PD-1/PDL-1 HSP90 PARP Smoothened receptor cmet

Fármacos antivegf/vegf-r

Inhibidores de VEGF/VEGFR en investigación Agent Class Target Company Bevacizumab MAB VEGF-A Genentech/Roche IMC-1121B (ramuzirumab) MAB VEGFR-2 ImClone Systems/Lilly CDP-791 Pegylated DiFab VEGFR-2 Celltech 2C3 MAB VEGF-A Peregrine Aflibercept (VEGF-trap) Soluble receptor VEGF-A, PlGF Aventis/Regeneron Vatalanib (PTK/ZK) TKI VEGFR-1, 2 Novartis/Schering AEE788 TKI VEGFR-2, EGFR Novartis ZD6474 TKI VEGFR-1, 2, 3, EGFR AstraZeneca AZD2171 TKI VEGFR-1, 2 AstraZeneca Sunitinib (SU11248) TKI VEGFR-1, 2, PDGFR Pfizer AG13925 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer AG013736 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer CEP-7055 TKI VEGFR-1, 2, 3 Cephalon CP-547632 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer GW786024 TKI VEGFR-1, -2, -3 GlaxoSmithKline Sorafenib (Bay 93-4006) TKI VEGFR-1, -2, PDGFR Bayer/Onyx AMG706 TKI VEGFR-1, -2, -3 Amgen

Fármacos Anti-VEGF Anticuerpos que inhiben el VEGF (p.ej., bevacizumab ramucirumab) Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP: aflibercet) VEGF P P P P P P P P P P P P Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de VEGF (TKI) (p. ej. Motesanib, Sorafenib) Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia Angiogénesis Linfangiogénesis

Estudio Fase III que evalúa la adición de bevacizumab a la terapia endocrina como tratamiento de primera línea en cáncer de mama avanzado. N= 380 Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable, RH+/HER2- Criterios de estratificación: IA adyuvante (si/no) Nº lesiones (una/múltiple) Lesiones Medibles (si/no) País (España/Alemania) R TE TE-B Letrozol (2.5 mg/d) o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d Hasta la progresión de enfermedad la Letrozol (2.5 mg/d) o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d + Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) TE: Terapia Endocrina; B: Bevacizumab Martín M, et al. SABCS 2012

Supervivencia Libre de Progresión 19.3 months HR: 0,83 (0.65-1,06) 14.4 months Martín M, et al. SABCS 2012

BETH: quimioterapia adyuvante + trastuzumab ± bevacizumab en pacientes HER2-positivas con estadios precoces de la enfermedad N= 3.509 Enfermedad HER2 positiva (central) resecada. Ganglios positivos o negativos de alto riesgo Aleatorización 1:1 CT + T c3s x 6 ciclos TCH x 6 o TH x 3 FEC x 3 CT + T + Bev c3s x 6 ciclos TCH-Bev x 6 o TH-bev x 3 FEC x 3 T (total 1 año) T + Bev (total 1 año) Objetivo principal: SLEI Objetivos secundarios: SLE, SG, ILR, ILR a distancia, seguridad cardiaca, seguridad no-cardiaca, predictores moleculares de eficacia Slamon D, et al. SABCS 2013

Supervivencia libre de enfermedad infiltrante 100 80 Probabilidad estimada 60 40 20 QT + T (n=1,757) QT + T + Bev (n=1,752) Eventos, n (%) 145 (8) 147 (8) HR estratificado (95% CI) P-valor (Log-rank) HR no estratificado (IC 95%) P-valor (Log-rank) 1.00 (0.79 1.26) 0.9789 1.02 (0.81 1.28) 0.8791 No diferencias en SLEI 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) No. a riesgo: QT + T + Bev 1,752 1,692 1,672 1,648 1,601 1,510 1,108 641 287 62 3 QT + T 1,757 1,717 1,690 1,657 1,607 1,518 1,106 642 282 57 1 Slamon D, et al. SABCS 2013

ROSE / TRIO-12: estudio fase III controlado con placebo que evalua la adición de ramucirumab a docetaxel en primera línea de quimioterapia para el cáncer de mama mestastásico Docetaxel (6-8 ciclos) N= 1140 Cáncer de mama metastasico HER2- negativo No quimioterapia previa para la enfermedad metastásica placebo Docetaxel (6-8 ciclos) Ramucirumab placebo Ramucirumab EP Mackey JR, et al. SABCS 2013

Supervivencia libre de progresión medida por el investigador Probabilidad de Supervivencia libre de progresión 01 01 01 01 01 01 00 00 00 00 00 RAM + DOC PBO + DOC RAM + DOC (n = 759) PBO + DOC (n = 385) Number of Events (%) 528 (69.6) 291 (75.6) Median PFS, months (95% CI) 9.5 (8.3, 9.8) 8.2 (7.1, 8.5) Hazard Ratio (95% CI) 0.88 (0.75, 1.01) P value 0.077 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Numero de pacientes a riesgo RAM + DOC 759 591 439 313 211 151 86 47 21 12 6 4 3 3 1 1 0 PBO + DOC 385 284 219 140 96 61 39 27 16 11 6 1 1 0 0 0 0 Meses Mackey JR, et al. SABCS 2013

Fármacos Anti-VEGF Anticuerpos que inhiben el VEGF (p.ej., bevacizumab ramucirumab) Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP: aflibercet) VEGF P P P P P P P P P P P P Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de VEGF (TKI) (p.ej. Motesabib, Sorafenib ) Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia Angiogénesis Linfangiogénesis En desarrollo clínico

Fármacos Anti-VEGF Anticuerpos que inhiben el VEGF (p.ej., bevacizumab ramucirumab) Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP) VEGF P P P P P P P P P P P P Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de VEGF (TKI) (p. ej. Motesanib, Sorafenib) Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia Angiogénesis Linfangiogénesis

Motesanib: más de un mecanismo de tumorogénesis PlGF VEGF-A VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D PDGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR X X X X Motesanib Motesanib Motesanib Cell Proliferation/ Angiogenesis Lymphangiogenesis Angiogenesis PlGF, factor de crecimiento placentario; PDGF(R), factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor); VEGF(R), factor de crecimiento endotelial (receptor)

Motesanib en combinación con paclitaxel en pacientes metastásicas o localmente avanzadas HER2-negativas N=282 A L E A T O R I Z A C I Ó N Brazo A Brazo B Brazo C Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas Placebo (ciego) VO diario Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas Motesanib (ciego) 125mg VO diario Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas Motesanib (abierto) 125mg VO diario Bevacizumab (abierto) 10mg/kg cada 3 semanas Estratificación: - QT con taxano previo vs otra QT vs nada - Número de localizaciones metastásicas(<3 vs >3) - Estado de los receptores hormonales (+ vs -) EP Opcional Tratamiento hasta - Progresión de la enfermedad - Toxicidad inaceptable - Retirada del consentimiento Martín M, et al. Lancet Oncol. 2011

Supervivencia libre de progresión Motesanib: 9,5 meses Placebo: 9,0 meses Bevacizumab: 11,5 meses HR: 0,95; p=0,79 HR: 0,79; p=0,24 Martín M, et al. Lancet Oncol. 2011

Sorafenib en combinación con capecitabina: un régimen oral para pacientes metastásicas o localmente avanzadas HER2-Negativas Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012

Estudio fase I/II aleatorizado que evalúa la adición de nindetanib a paclitaxel en el tratamiento neoadyuvante de pacientes HER2-negativas N= 130 Cáncer de mama precoz HER2-negativo. T 2 cm N= 0-3 Paclitaxel semanal 80mg/m² IV semanal 3/4 semanas x 4 ciclos Paclitaxel semanal 80mg/m² IV semanal 3/4 semanas x 4 ciclos C I R U G I A Adyuvancia con antraciclinas Nindetanib 150 mg VO diario RCp Fase I: escalada a 200 mg, dosis recomendada 150 mg VO diaria Quintela M, et al. BJC 2014

Fármacos que revierten la resistencia al tratamiento hormonal

Mecanismos de resistencia a hormonas Pérdida de la expresión del RE REα truncado Activación de una vía de señalización alternativa (del receptor de TK): De HER2/EGFR De PI3K/AKT/mTOR Activaciones postranscripcionales: Mutaciones de MYC Sobreexpresión de ciclinas Liberación de VEGF/angiogénesis

Fármacos inhibidores de CDK 4/6 25

Inhibidor de CDK 4/6 (Palbociclib) in vitro inhibe preferencialmente la proliferación de líneas de células tumorales humanas de cáncer de mama Luminal IC 50, nm 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 MB-175 ZR75-30 CAMA-1 MB134 HCC202 UACC-893 EFM19 SUM190 EFM192A MB-361 HCC1500 HCC1419 HCC38 MB-415 MCF-10A UACC-812 Subtipo Luminal HER2 amplificadas Inmortales HCC2218 ZR75-1 MDAMB453 184A1 T47D MCF7 BT-20 MDAMB435 BT474 SKBR3 KPL-1 HCC1143 MDAMB231 HCC1395 SUM-225 No-luminal/tras TEM Non-luminal HS578T 184B5 UACC732 CAL-51 BT549 COLO824 DU4475 HCC1187 HCC1569 HCC1806 HCC1937 HCC1954 HCC70 MB-436 MB157 MDAMB468 Finn RS, et al. Breast Cancer Res. 2009

PALOMA 1: de letrozol +/- palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2- Parte 1, N = 66 Parte 2, N = 99 1ª línea, cáncer de mama ER+, HER2 a Schedule 3/1. R A N D O M I Z A C I Ó N 1:1 Palbociclib 125 mg QD (3/4 s) + Letrozol 2.5 mg QD Letrozol 2.5 mg QD 1ª línea, cáncer de mama ER+, HER2 con amplificación de CCND1 y/o pérdida de p16 Estratos Localización de la enfermedad (Visceral vs sólo hueso vs Otro) ILE desde adyuvancia (>12 vs 12 meses vs met de novo) R A N D O M I Z A C I Ó N 1:1 Palbociclib 125 mg QD (3/4 s) + Letrozol 2.5 mg QD Letrozol 2.5 mg QD Finn RS, et al. SABCS. 2012

Supervivencia libre de progresión Finn RS, et al. SABCS. 2012

PALOMA 2: estudio fase III de letrozol +/- palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2- N=450 Postmenopausicas con cáncer de mama avanzado, RE+, HER2, 1ª línea Estratos: Enf visceral (si vs no) ILE ( 12 vs >12 meses) Hormonoterapia previa (si vs no) Aleatorización 2:1 Palbociclib 125 mg QD (3/4s) + Letrozol 2.5 mg QD 1:1 Letrozol 2.5 mg QD + Placebo Tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Objetivos primarios: SLP (revisión independiente). Análisis planeado Q1-2015 Objetivos secundarios: SG, seguridad, calidad de vida, PK y biomarcadores a Schedule 3/1.

PEARL: estudio fase III de capecitabina vs exemestano + palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2- resistentes a IA N=348 Postmenopausicas con cáncer de mama avanzado, RE+, HER2, resistentes a IA (1ª, 2ª y 3ª línea) Estratos: Enf visceral (si vs no) Sensibilidad previa a tto hormonal QT previa para enfermedad metastásica País Aleatorización 1:1 Palbociclib 125 mg QD + exemestano 25 mg QD 1:1 Capecitabina 1.250 mg/m2 BID (14/21) Tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Objetivos primarios: SLP Objetivos secundarios: TRO, TBC, DR, SG, seguridad, calidad de vida, PK y biomarcadores

PENELOPEb: estudio de palbociclin vs placebo en el tratamiento adyuvante de pacientes con RH- y HER2+ con persistencia de enfermedad tras quimioterapia neoadyuvante y alto riesgo N=800 Puntuación CPS-EG 3 Palbociclib 125 mg una vez al día p.o. d1-21, c28d por 13 ciclos Quimioterapia neoadyuvante Cirugía +/- Radioterapia R Placebo d1-21, 28d por 13 ciclos Todas las pacientes recibirán terapia endocrina concomitante de acuerdo a la práctica local

Mecanismos de resistencia a hormonas Pérdida de la expresión del RE REα truncado Activación de una vía de señalización alternativa (del receptor de TK): De HER2/EGFR De PI3K/AKT/mTOR Activaciones postranscripcionales: Mutaciones de MYC Sobreexpresión de ciclinas Liberación de VEGF/angiogénesis

La vía de PI3K/AKT/mTOR Es la vía con mutaciones más frecuentes en cáncer de mama La activación de PI3K confiere resistencia endocrina mediante el crosstalk de ER/TKs así como a través de un ligando independiente del RE a través de mtorc1 Además: Pérdidas o mutaciones de PTEN producen resistencia a terapias diana contra HER2 y bloqueadoras de la vía de PI3K Algunos subtipos de TN (mesenquimales y luminales con recepto androgénico) son sensibles a bloqueos duales de PI3K/mTOR

Inhibidor de mtor (Everolimus) en pacientes postmenopausicas con cáncer de mama avanzado RH + Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

Supervivencia libre de progresión Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

Inhibidores de PI3K/mTOR en cáncer de mama

Eficacia de Buparlisib (BKM-120) como agente único en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama: estudio en fase I Respuesta radiográfica Cambio desde la vista basal (local) 20 0 30 EP EP EP EP EP EE EP EE EP EP EE EE Pacientes con mutación o activación de PI3K y/o pérdida de expresión de PTEN Pacientes con PI3K normal EE RP no confirmada RP EE EP EE EE EP Desc N=20/21 pacientes evaluables Rodon, et al. SABCS 2011

Desarrollo de Buparlisib (BKM-120) FULVESTRANT +/- BKM-120 Progresión previa a IA Progresión previa a IA y a inhibidores de mtor BELLE-2 BELLE-3

BELLE-4: estudio fase II randomizado de Paclitaxel +/- Buparlisib in en cáncer de mama HER2 Cáncer de mama avanzado HER2 no previamente tratado con quimioterapia Consentimiento informado Pre-cribado molecular (estado de PI3K) Aleatorización Estratos: activación de PI3K y estado del RH (~200 pacientes, al menos 80 pacientes con activación de PI3K) Paclitaxel (semanal) + Buparlisib (n~100 pacientes) Paclitaxel (semanal) + Placebo (n~100 pacientes) SLP y SG Modificado protocolo, transformado en un fase III

Fármacos Anti-HER2

Estrategias potenciales para pacientes con cáncer de mama resistentes a trastuzumab Mukohara, et al; T. Cancer Sci 2011

Los dímeros HER2:HER3 tienen la capacidad de iniciar la señalización mitogénica más potente Homodímeros Heterodímeros HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER4 + + + + + + + + + + + + + + + + + Actividad de señalización Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996; Citri et al. Exp Cell Res 2003; Huang et al. Cancer Res 2010

Trastuzumab y pertuzumab se unen en regiones diferentes del HER2 y tienen actividad sinérgica Trastuzumab Receptor de HER2 Pertuzumab Sub-dominio IV del HER2 Trastuzumab suprime de manera continua la actividad HER2 Señala a las células para su destrucción por el sistema inmune No inhibe la dimerización Dominio de dimerización del HER2 Pertuzumab inhibe la formación de dímeros con HER2 Suprime múltiples vías de señalización de HER2 Señala a las células para su destrucción por el sistema inmune

CLEOPATRA: estudio fase III de Trastuzumab + Docetaxel ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+ N = 808 Pacientes con CMM HER2+ y sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica Docetaxel 75 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg + Placebo q3w Docetaxel 75 mg/m 2 + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg 420 mg q3w Tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Objetivo principal: SLP (evaluación independiente) Objetivos secundarios: SG, incidencia de fallo cardiaco congestivo y bajada de FEVI, seguridad Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

Supervivencia libre de progresión Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

PHEREXA: estudio fase III de Trastuzumab + Capecitabina ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+ N = 450 Pacientes con CMM HER2+ en segunda línea de tratamiento para la enfermedad metastásica Estratos: Metástasis en SNC (sí/no). Enfermedad medible vs no medible. Respuesta al tto previo con H Capecitabina 1250 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg Capecitabina 1250 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg 420 mg q3w Tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Objetivo principal: SLP (evaluación independiente). Analisis previsto en Q1-2015 Objetivos secundarios: SG, TTP, TFT, TRG, DR, seguridad/tolerancia, biomarcadores Muñoz M, et al. SEOM 2013

PERTAIN: estudio fase II randomizado de Trastuzumab + IA ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+ y RH+ N = 450 Pacientes con CMM HER2+ y HR+ sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica Estratos: QT inducción (sí/no). Tiempo desde QT adyuvante (>12, <12, no QT) Permitida la inducción previa con taxanos Inhibidor de Aromatasa + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg 420 mg q3w Inhibidor de Aromatasa + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg Tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Objetivo principal: SLP. Análisis previsto en Q3-2016 Objetivos secundarios: SG, TRG, TBC, DR, THR, seguridad/tolerancia, calidad de vida Garcia-Sáenz JA, et al. SEOM 2013

APHINITY: quimioterapia adyuvante + trastuzumab ± Pertuzumab en pacientes HER2- positivas con estadios precoces de la enfermedad N= 4.805 Enfermedad HER2 positiva (central) resecada. Ganglios positivos o negativos de alto riesgo Aleatorización 1:1 QT + T TCH x 6 o A x 3-4 TH x 3-4 QT + T + Pertuzumab (420 mg) TCH-P x 6 o A x 3-4 TH-P x 3-4 T (total 1 año) T+P+ (total 1 año) Seguimiento a 10 años Objetivo principal: SLEI. Análisis planeado en Q1-2016 Objetivos secundarios: SLE, SG, ILR, ILR a distancia, seguridad cardiaca y general y calidad de vida Ruiz-Borrego M, et al. SEOM 2013

T-DM1 produce una alta toxicidad a las células tumorales HER2 positivas de forma selectiva T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells Receptor-T-DM1 complex is internalised into HER2-positive cancer cell Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumour cell MEA DUAL UNICO MEA = mecanismo de acción Actividad como la detrastuzumab mediante la unión al HER2 Suministro intracelular selectivo de un agente antimicrotubular potente, el DM1

EMILIA: Estudio fase III de T-DM1 vs Lapatinib/Capecitabina en CMM HER2+ N = 980 Cáncer de mama avanzado HER2+ (central) Taxano y trastuzumab previos Progresión durante el tratamiento previo o en los 6 meses tras la adyuvancia Estratos: Región del mundo Número de líneas previas para enfermedad avanzada Enfermedad visceral 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg c3s IV Capecitabina 1000 mg/m2 oral BID los días 1-14 c3s + Lapatinib 1250 mg/día oral QD EP Objetivos primarios: PFS (revisión independiente), SG y seguridad Objetivos secundarios claves: PFS (por el investigador), TR, DR, tiempo a la progresión de los síntomas Verna S, et al. N Engl J Med 2012

EMILIA: Supervivencia libre de progresión Verna S, et al. N Engl J Med 2012

TDM4450g: Supervivencia libre de progresión Proporción de pacientes libres de progresión 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Mediana de SLP, mos 9.2 14.2 Hazard ratio 0.594 95% CI 0.364 0.968 Log-rank P valor 0.0353 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Tiempo (meses) Numero de pacientes a riesgo T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0 T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0 Hurvitz SA, et al. Journal of Clin Oncol 2013

TH3RESA: Supervivencia libre de progresión Proporción de pacientes libres de progresión No. a riesgo: TPC 198 120 62 28 13 6 1 0 T-DM1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 Tiempo (meses) 404 334 241 114 66 27 12 0 10 TPC (n=198) 12 T-DM1 (n=404) Mediana (meses) 3.3 6.2 No. de eventos 129 219 HR=0.528 (IC 95%, 0.422, 0.661) P<0.0001 14 Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014

KRI5TINE: TCHP vs trastuzumab emtansina en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+ N=432 Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo operable, localmente avanzado o inflamatorio Estratos: RH Loc. geográfica Estadio (II-IIIa vs IIIb-c) A L E A T O R I Z A C I Ó N Brazo A (TCH + P) Brazo B (T-DM1 + P) 6 ciclos de tratamiento neoadyuvante La terapia dirigida contra el HER-2 hasta 18 ciclos, recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o finalización del estudio Los pacientes tratados en el Brazo B, podrán recibir QT adyuvante a criterio del médico (recomendado un tratamiento de 4 ciclos con antraciclinas) Radioterapia adyuvante acorde a la práctica local de cada centro. Los pacientes con tumores con receptores hormonales positivos recibirán terapia hormonal adyuvante estándar de acuerdo a la práctica local de cada centro C I R U G Í A S E G U I M I E N T O Objetivo principal: RCp. Fin de reclutamiento previsto en Agosto-2015

KAREN: Fase III TCHP vs trastuzumab emtansina + terapia endocrina en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+ y HR+ N=378 Cáncer de mama precoz HER2 + y RH+ > 2cm Estratos: Subtipo intrínseco por PAM50 (HER2- enriquecido s vs no) Estadio (II-IIIA vs IIIB- C) Estado menstrual País R Brazo A: T (+G-CSF) CHP Brazo B (KP+TE)*: trastuzumab emtansina + P + terapia endocrina * CIRUGÍA: RCp * If Marianne study is negative for the pertuzumab+tdm1 arm, pertuzumab will be dropped from the experimental arm and maybe the assumptions will be modified.

Fármacos Anti-HER2

Fase II aleatorizado de Lapatinib o Trastuzumab en combinación con QT estándar (EC Docetaxel) en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+ N=102 Cáncer de mama HER2+ en estadio I- IIIB Estratos: T1-2 vs T3-4 RE (+ vs -) Brazo A: (E 90 +C 600 ) x 4 (H 6 +D 100 ) x 4 Brazo B: (E 90 +C 600 ) x 4 (L 1.250 +D 100 ) x 4 C I R U G I A RCp Alba E, et al. BJC 2013

Respuesta patológica Alba E, et al. BJC 2013

Fase II aleatorizado de Neratinib Versus Lapatinib y Capecitabina en 2ª y 3ª línea del cáncer de mama avanzado HER2 positivo N=233 Phase 2, open-label trial in HER2+ locally advanced or metastatic BC patients Estrato: Región geográfica R A N D O M I Z E Neratinib : 240 mg/día VO L (1,250 mg/día VO) + C (2,000 mg/m2/día VO) EP Martin M, et al. Eur J Cancer 2013

Supervivencia libre de progresión Probabilidad de SLP (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Neratinib L + C 0 5 10 15 20 25 30 Tiempo desde la randomización (meses) n Mediana de SLP IC 95% P valor Neratinib 117 4.5 mo 3.1 5.7 meses 0.231 L + C 116 6.8 mo 5.9 8.2 meses L, lapatinib; C, capecitabine; PFS, progression-free survival; CI, confidence interval. Martin M, et al. Eur J Cancer 2013

ExteNet: Extended Adjuvant Therapy with Neratinib after Trastuzumab N= >4300 Cáncer de mama HER2 + en estadio II-IIIc Menos de un año desde la última dosis de trastuzumab adyuvante Ganglios positivos o enfermedad residual tras neoadyuvancia Estratos: Receptores hormonnales QT+trastuzumab concurrente (si vs no) Ganglios: 3 vs 4 Aleatorización 1:1 Neratinib 240 mg al día po x 1 año 3300 pts under amendment 3 and up* Placebo diario x 1 año Objetivo primario: SLE [HR= 0.713, α= 0.025 (1-sided), 1-β=0.90]

La inhibición de mtor puede revertir la resistencia a trastuzumab Nutrientes IGF-1R EGFR/HER2 Aumento de la señal a través del receptor de IGF-1 PI3K LKB1 PTEN HER2 Truncado AKT Pérdida de PTEN AMPK TSC1 TSC2 RHEB Activación constitutiva de la vía PI3K/AKT Crecimiento y proliferación Angiogénesis mtor Metabolismo celular Inhibidor de mtor Elevación de AKT or pakt La inhibición de la parte final de la vía con un inhibidor de mtor puede contrarrestar el mecanismo de resistencia Hay sinergia in vitro e in vivo entre la inhibición de mtor y trastuzumab Widakowich C, et al. Clin Cancer,2009.

BOLERO-3: inhibición de MTOR para revertir la resistencia a trastuzumab André F, et al. Lancet Oncol 2014

Supervivencia libre de progresión André F, et al. Lancet Oncol 2014

Inhibidores de PARP

Mecanismos de reparación del ADN Radiación UV, químicos Quimioterapia, radioterapia Fisiología normal, duplicación de errores DAÑO DEL ADN MUERTE CELULAR VIAS PRINCIPALES DE REPARACION DEL ADN CANCER BRCA1/BRCA2 Roturas de la doble cadena Unión de extremos no homólogos Recombinación homóloga PARP1 Roturas de una cadena por lesiones en la replicación Reparación de la escisión del nucleótido Reparación de la escisión de la base Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2008. O Shaughnessy J, et al. ASCO 2009

Se puede aprovechar la debilidad de los mecanismos de reparación del AND en los tumores con mutaciones de BRCA1/BRCA2? Portadores de BRCA1/BRCA2 en las células de tejidos normales Pocos efectos en tejidos normales BRCA1/BRCA2 del ADN carrier normal tissue cells Reparación del ADN Reparación Reparación de la escisión de la base del DNA Reparación por recombinación homologa (RH) Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base Reparación por RH Reparación por RH Tutt A, et al. J Clin Oncol. 2009

Se puede aprovechar la debilidad de los mecanismos de reparación del AND en los tumores con mutaciones de BRCA1/BRCA2? Portadores de BRCA1/BRCA2 en las células de tejidos normales Pocos efectos en tejidos normales BRCA1/BRCA2 del ADN carrier normal tissue cells Reparación del ADN Reparación Reparación de la escisión de la base del DNA Reparación por recombinación homologa (RH) Portadores de BRCA1/BRCA2 en células tumorales Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base Reparación por RH Muerte celular específica Reparación por RH Reparación por RH Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base Reparación por RH Tutt A, et al. J Clin Oncol. 2009

Inhibidores de PARP en desarrollo

Estudio Fase III de Iniparib en combinación con Gemcitabina y Carboplatino en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Estudio fase II de Olaparib en cáncer de mama metastásico BRCA1/2+ Tutt A, et al. Lancet 2009

EMBRACA: Estudio fase III de BMN 673 vs mejor tratamiento a decisión del investigador en cáncer de mama avanzado BRCA+

BRAVO: Estudio fase III de Niraparib vs mejor tratamiento a decisión del investigador en cáncer de mama avanzado BRCA+ Cáncer de mama avanzado pretratadas con antraciclinas y/o taxanos, HER2 negativas con aumento de las posibilidades de tener mutaciones de BRCA1/2 según los criterios de la NCCN. Registro Máximo 2 semanas Test central de BRCA Si gbrca mut + No No elegible Cribado completo Aleatorización Niraparib 300 mg qd Randomización 2:1 No permitido cruzamiento Tratamiento a elección del investigador (eribulina, vinorelbina, gemcitabina o capecitabina) Tratamiento hasta la progresión Tratamiento hasta la progresión Objetivo primario: SLP son revisión centralizada Objetivos secundarios SG, Seguridad, TFT, TR, QoL, concordancia del test CD Estudio co-liderado (EORTC, BIG) / TESARO

OlympiA: Olaparib en el tratamiento adyuvante de pacientes con mutaciones germinales de BRCA y alto riesgo de recurrencia Pacientes con cáncer de mama TN con mutación de gbrca con enfermedad residual tras neoadyuvancia, Asunciones: - Brazo control SLE a 3 años ~ 60% Pacientes con cáncer de mama TN con mutación de gbrca tras adyuvancia, Pacientes con ganglios positivos (cualquier tamaño) o ganglios negativos, con un tumor primario > 2cm Asunciones: -Estimada una SLE a tres años del 75% Aleatorización 1:1 Doble ciego N=1320 Olaparib 300 mg bd Durante 12 meses Placebo durante 12 meses SLEI SLE a distancia, SG

Inhibidores de Smo Smo regula positivamente la vía de Hedgehog (Hh) activando la familia de factores de transcripción Gli. La activación de la señalización de Gli puede producir proliferación celular y diferenciación Ptch inhibe la actividad de Smo. La familia de las proteínas ligando de Hh se pueden unir a Ptch produciendo la represión de Smo. La hiperregulación de la vía de Hh juega un papel crucial en el mantenimiento de las células madres y la reparación de tejidos y está implicada en la génesis de muchos tumores, incluyendo el cáncer de mama triple negativo. LDE225 es un inhibidor potente y selectivo oral de Smo y está actualmente en desarrollo en varias enfermedades incluyendo la mielofibrosis, laucemias y tumores sólidos.

Estudio fase I de combinación de LDE225 con docetaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo Cáncer de mama TN, menos de 3 líneas previas de quimioterapia Docetaxel IV C3s LDE225 Oral diario Diseño 3+3 ND1 (3-6 pacientes) Docetaxel 75 mg/m 2 LDE225 400 mg ND -1 ND2 (3-6 pacientes) Docetaxel 75 mg/m 2 LDE225 400 mg Docetaxel 60 mg/m 2 ND3 (3-6 pacientes) Docetaxel 75 mg/m 2 LDE225 400 mg LDE225 400 mg Ventana para TLD 42 días (2 ciclos) Tratamiento hasta progresión, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Martín M, et al. ESMO 2014

Inhibidores de C-SRC: dasatinib c-src es una proteína no-receptor de la familia de la tirosina quinasa, que es una diana importante en cáncer de mama: Produce crecimiento celular, proliferación y supervivencia de las células Involucrado en el desarrollo de resistencia a terapia endocrina Regula el recambio óseo mediada por osteoclastos Dasatinib, es un inhibidor oral de kinasa cuya diana es c-src y otras tirosina kinasas. Está aprobado para el tratamiento de la LMC y es seguro. ñgjapgjq+prjkqjrepqjr+pjqr+pjpqerj pjg

Letrozole más dasatinib en el tratamiento de pacientes postmenopausicas con cáncer de mama metastásico RH + HER2-negativo Paul D, et al. SABCS 2013

Supervivencia libre de progresión La adición de dasatinib a letrozol no mejoró la tasa de beneficio clínico (71% vs 66%). Paul D, et al. SABCS 2013

GEICAM 2014-04: Estudio fase I/II de dasatinib en combinación con paclitaxel y trastuzumab en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama HER2 positivas N = 48 Pacientes con CMM HER2+ y sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica Dasatinib VO, escalada de dosis Paclitaxel IV semanal 80 mg/m2 Trastuzunab (3/4 semanas) Tratuzumab IV 2 mg/kg semanal Nivel 1 Nivel 2 Nivel -1 100 mg 140 mg 70 mg Dosis recomendada para la fase II 100 mg de dasatinib. Fase II en reclutamiento Gil-Martin M, et al. EBCC 2014

Conclusiones Hay numerosas dianas terapéuticas en cáncer de mama Varios fármacos de diana han mostrado recientemente su eficacia y muchos se encuentran actualmente en desarrollo La heterogeneicidad tumoral condiciona que dichos fármacos deban ser combinados entre sí o con quimioterapia para obtener el máximo beneficio GEICAM está contribuyendo a definir el verdadero papel de muchos de estos fármacos en cáncer de mama

GRACIAS