CANCER DE MAMA HORMONO-SENSIBLE

Transcripción

1 CANCER DE MAMA HORMONO-SENSIBLE Mesa redonda nº 2: Novedades en el Tratamiento Sistémico del Cáncer de Mama Dr. Andrés García Palomo Complejo Asistencial Universitario de León

2 EL CANCER DE MAMA HORMONO-SENSIBLE The Lancet Fue Craig Jordan (1974) el descubridor de la primera molécula dirigida contra una diana terapéutica, tras convencer a Arthur Walpole TAMOXIFENO ICI 46,474 se une receptores de estrógenos (RE) y frenar el crecimiento del CM.

3 El receptor estrogénico RE-alfa. Mecanismo de acción NISS: LIGANDO-DEPENDIENTE. RE-E2-RE o Clásica: el dímero recluta correguladores y se une al DNA en el sitio ERE iniciando actividad transcripcional o No clásica: el dímero actúa sobre regiones promotoras no ERE actuando como coactivador de otros factores de transcripción. NISS LIGANDO INDEPEDIENTE. RE-EGFR o IGF-1: o RE acoplados a membrana forman complejos AF1-RTK, conexionando con vías de señalización tipo MAPK y PI3K/Akt (Cross-Talk). MISS: E2-proteínas G/SRC/fragmentos ER Subregión AF-2 Subregión AF-1 Subregión AF-1 o Interacción E2 con fragmentos ER, proteínas G o receptores tipo SRC induciendo respuesta a través de via MAPK y PI3k/Akt

4 El significado de ER en el CM hormono-sensible La expresión RE aporta: Información pronóstica: crecimiento lento. Mayor SG y SLE TAM y nivel RE IA y nivel RE TAM y nivel RPg IA y nivel RPg La expresión cuantitativa de RE-RPg no identifica pacientes con mayor o menor SG, salvo para cuartiles bajos o muy bajos (menor TTP con SERM o IA) Trans-ATAC study. Dowsett y cols. J Clin Oncol.2008

5 El cáncer de mama HORMONO-SENSIBLE La expresión RE aporta: Información pronóstica: crecimiento lento. Mayor SG y SLE Información predictora: eficacia al tratamiento HT La RESISTENCIA eficacia no es PRIMARIA del 100% Cuando hay eficacia, la PD es la norma: ningún SERM RESISTENCIA SECUNDARIA consigue una SLP mediana mas allá de 10 meses El fenómeno de RESISTENCIA Fenotipo es universal LUMINAL en M1

6 El cáncer de mama Hormono-sensible Podemos aumentar la eficacia y rescatar resistencias primarias? El CM es siempre HT-dependiente de tal manera que podemos rescatar resistencias secundarias? CAMBIO DE PARADIGMA Junto a la búsqueda de fármacos mas potentes, iniciamos el camino de adentrarnos en el mundo de la prevención y recuperación de la sensibilidad hormonal

7 BENEFICIO CLINICO Los estándares 1ª línea (salvo crisis visceral o R-primaria) o IA es superior a TAM en SG (HR =.89) 1 o Ningún IA es superior a otro IA o El ILE y el fármaco en ADY condiciona Robertson JFR y cols. European J Cancer ª línea y ss En pacientes con BC previo (RP+RC+EE > 24 semanas) o o FULVESTRANT es superior a IA si se usa a dosis altas y con carga previa (evidencia indirecta. CONFIRM) La combinación EXE-EVEROLIMUS es superior a EXE (evidencia directa. BOLERO-2)

8 Los escenarios de la HORMONOTERAPIA PRIMERA LINEA: Escenario de novo : debut metastásico Escenario recidiva durante o tras ADYUVANCIA PD precoz: ILE < 24 meses PD tardía: ILE entre 24 y 72 meses Sensibilidad: ILE > 72 meses (= Escenario de novo ) SEGUNDA LINEA: PD precoz: ILP < 6 meses PD tardía: ILP > 6 meses RESISTENCIAS SECUNDARIAS

9 Novedades: FULVESTRANT en 1ª LINEA ESCENARIO: de novo y SENSIBILIDAD ANA + FULV-HD vs ANA (FACT- FASE III) HR = 0.99 ANA + FULV-HD vs ANA (SWOG - FASE III) HR = 0.80 HR =.80 Diferencias en población (grupo con criterios de PD tardía y premenopausicas) y sin crossover a FULV-HD explican la ausencia de diferencia. FULV-bd es infraterapéutico Bergh J y cols. J Clin Oncol FULV combinado con ANA es mejor que este solo, incluso con FULV a dosis infraterapéutica. La SG, obj 2º preplaneado tambien mejora a pesar del crossover (41%) ( gracias a él ) Mehta R y cols. N Engl J Med. 2012

10 Novedades: FULVESTRANT en 1ª LINEA ESCENARIO: de novo y sensible FULV-HD vs ANA: (FIRST- FASE IIB) FULV-HD: Carga 500 mg D1, 14 y 28 y luego mensual hasta PD 1:1 Objetivo primario: BC ANASTRAZOL 1 mg diario pauta continua hasta PD N =205 FUL ANA p BC 72,5 67, TTP (m) 23,4 13,1.01 SG (m) 54,1 48,4.041 Análisis no maduro 137 ptes fallecidos) Beneficio en SG en todos los subgrupos Tolerabilidad semejante Robertson JF y cols. SABCS. 2014

11 Novedades: FULVESTRANT en 1ª LINEA DISEÑO estudio FALCON (2016)

12 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB El pathway CD-CDK4/6-pRb es clave en el chekpoint G1-S, siendo prb crítico. prb clave La sensibilidad a HT depende de su integridad La firma molecular de ALTERACION DEL EJE está presente en el 25-80% de los tumores LUMINALES, sobre todo los que exhiben alto índice proliferativo

13 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB prb clave SUBTIPO ALTERACIÓN EN EL EJE LUM A AMP CD1: 30% GAN CD4: 14% Loss CDK2NC Alta expresión prb LUM B AMP CD1: 60% GAN CDK4: 25% BASAL Mut-loss prb: 20% AMP CE1: 9% HER.2 AMP CD1: 38% GAN CDK4: 24% The Cancer Genomic Atlas Network. Nature 2012;490:61 70.

14 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB Los PALOMA : Palbociclib Inhibidor selectivo de CDK4/6: previene la P-pRB In vitro: inhibición preferente de fenotipo LUMINAL y el HER.2 Actividad modesta en monoterapia. Es sinérgico con HT (TAM) en lineas celulares RE+ y con trastuzumab en lineas HER.2 Toxicidad características: NEUTROPENIA y TROMBOPENIA MDT: 125 mg/día en pauta de 3 semanas con 1 de descanso No se le conocen marcadores predictivos, SALVO ER.

15 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB PALOMA-1: FASE IIR. PALBO-LET vs LET o CM avanzado ER+ y HER.2 neg. 1ª línea. Objetivo: SLP. o Análisis acoplado: AMP-CD1 y loss-p16 (FISH) o SLP: 10,2 vs 20 m; HR= La SG favorece a PALBO (NS) o La AMP-CD1 y la loss-p16 NO PREDICE MAS EFICACIA. Finn RS y cols. Lancet. 2015:16(1);22-35

16 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB PALOMA-2: FASE III. PALBO ± LETROZOL o 1ª línea. Postmenopáusica ER+ y HER.2- o RAND 2:1. OBJETIVO: SLP 2015 PALOMA-3: FASE III. PALBO ± FULV-HD o 2º Línea tras fallo AIs. Postmenopáusica ER+ y HER.2- o RAND 2:1. OBJETIVO: SLP PENELOPE-B: FASE III. PALBO-HT vs HT-PLACEBO o ADY en Postmenopáusicas RE+ y HER.2- o Tras QTP y residuo postcirugía. OBJETIVO: SLR PEARL: FASE III. PALBO+EXE vs capecitabina o 2ª línea. Postmenopáusica RE+ y HER.2- o PD PD a IAnE. RAND 1:1. OBJ: SLP 2016

17 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB Los MONALEESA : Ribociclib Inhibidor selectivo de CDK4/6. Previene P-pRb Sinérgico con inhibidores PI3k/Akt/mTOR (EVEROLIMUS y BUPARLISIB), sobre fenotipos ER+ y mutantes PI3k. Sinergia con LETROZOL en líneas ER+ y HER.2- MDT: 600 mg/día 21 días de un ciclo de 28 días Toxicidad características: GI (35%) y NEUTROPENIA (40%) No se le conocen marcadores predictivos

18 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB Los MONALEESA : Ribociclib MONALEESA-1: Fase II. Ribociclib + Letrozol. HT-primaria opostmenopaúsica RE+ HER.2-. CM operable orand 1:1:1 (dos niveles de dosis 600 vs 400) oobjetivo 1º: Ki67. Otros marcadores (prb-cdk1) 2017 MONALEESA-2: Fase III Ribociclib ± Letrozol. 1ª línea sensible opostmenopaúsica RE+ HER.2-. RAND 1:1 oobjetivo 1º: PFS MONALEESA-3: Ribociclib ± FULV. FASE III. 1ª línea sensible MONALEESA-7: Ribociclib ± TAM/IA-goserelina. FASE III. 1ª linea 2016

19 VENCER RESISTENCIAS: pathway CICLINA D-CDK4/6-pRB Los MONARCH : Abemaciclib Atraviesa la BHE TOX: GI (52% diarrea; 30% nauseas) y NEUTROPENIA (16%) Sinérgico con GEMCITABINA MONARCH-1: Abemaciclib. 2ª linea Pretratadas con QT ofase II en Postmenopaúsica RE+ HER.2-. oobjetivo 1º: Tasa de respuestas MONARCH-2: Abemaciclib ± FULV. 1ª o 2ª línea (PD a HT) ofase III en Postmenopaúsica RE+ HER.2-. RAND 1:1 orand 2:1. oobjetivo 1º: PFS

20 TOXICIDAD COMPARADA: INHIBIDORES DE CICLINAS Efectos adversos G3/4 reportados en monoterapia en fases I PALBOCICLIB 1 (n=33) RIBOCICLIB 2 (n=132) ABEMACICLIB 3 (n = 55) NEUTROPENIA 24% 19% 7% ANEMIA 21% NR NR TROMBOPENIA 8% NR NR NAUSEA 3% NR 4% ASTENIA 3% NR 7% (1) Schwartz GK y cols. Br J Cancer. 2011;104(12): (2) Gerecitano JF y cols, J Clin Onc. 2014;32;5s:Abstract (3) Shapiro G y cols. J Clin Oncol. 2013(suppl):Abstract 2500.

21 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR PATHWAY PI3K/Akt LUM A Mut PI3k: 50% Loss PTEN: 13% p27 Kip1 AKT mtorc1 LUM B Mut PI3k: 32% Loss PTEN: 24% BASAL Mut PI3k: 7% Loss PTEN: 35% HER.2 Mut PI3k: 42% Loss PTEN: 19% G2 Cyclin E M S G0 CDK2 G1/S checkpoint G1 P Rb E2F Cyclin D E2F p21 Cip1 CDK4/6 Rb E2F Gene transcription The Cancer Genomic Atlas Network. Nature 2012;490: Akt a través de mtor influyen en el eje ciclinas-cdk promoviendo P- prb

22 (1) Stemke-Hale K, et al. Cancer Res 2008;68: (2) Fruman DA and Rommel C. Cancer Discov 2011;1: VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR En CM ER+ La alteración mas frecuente de la vía consiste en MUTACIÓN PI3k (70%) 1. PI3K Catalytic subunit p110 Puede ser activante (exon 9 y 20) o amplificación génica. Regulatory subunit p85 De las 4 isoformas de PI3k la isoforma PI3k-alfa es la mas frecuentemente afectada 2 PI3K Isoforms α β γ δ

23 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR Tanto BOLERO-2 como TAMRAD son la base racional para usar combinaciones de HT-inhibidores PI3k (EVEROLIMUS) en CM ER+ (1) Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366: (2) Bachelot T, et al. J Clin Oncol 2012; 30:

24 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR Pictilisib (GDC0941): la apuesta de ROCHE Paninhibidor PI3k/akt La dosis es de 340 mg/día continua Toxicidad: nausea, rash y astenia

25 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR Pictilisib (GDC0941): la apuesta de ROCHE Pictilisib 240 mg/día x 2w s± ANA ER+ y HER.2- y T > 1 cm Objetivo: Ki67 por IMH RESULTADOS o Aumento de la capacidad antiproliferativa de ANA, sobre todo en LUMINAL B o MUT-PI3k o loss-pten no predice resultados o Incremento de la TOX sobre todo GI y el rash

26 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR BUPARLISIB (BKM120):pan-PI3k de las 4 isoformas. ALPELISIB (BYL719): inhibidor selectivo de PI3k-α (menor toxicidad teórica)

27 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR Los BELLE : Buparlisib (BKM120) Paninhibidor PI3k eficaz en líneas PI3k-mut En líneas PI3k-MUT y resistentes a HT o a EVEROLIMUS, el combo BUPARLISIB-FULVESTRANT, revierte la resistencia MDT: 100 mg/día (CONTINUO o INTERMITENTE 5d de ciclo 7d) TOXICIDAD: hiperglucemia, rash, astenia, anorexia, nausea y alteraciones transaminasas Sin correlación entre actividad clínica y PI3k-MUT!!!

28 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR Los BELLE : Buparlisib (BKM120) BELLE-2: fase III. BUPARLISIB ± FULV. 2ª línea tras fallo a IA o fallo tipo PD tardía en ADY. orand 1:1 con 2 cohortes: C-1: principal por estatus PI3k-MUT y/o PTEN-loss C2 sin estatus conocido. oobjetivo 1º: PFS (análisis estratificado por estatus PI3k) BELLE-3: fase III. BUPARLISIB ± FULV. Fallo a IA y mtor. orand 2:1. oobjetivo 1º: PFS. Análisis acoplado de biomarcadores BELLE-4: fase III. BUPARLISIB ± PACLITAXEL. PARADO

29 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3k/Akt7mTOR El SOLAR : Alpelisib (BYL719) Inhibidor PI3k alfa-selectivo MDT: 400 mg/día con FULV o 300 mg/dia con IA. La dosis intermitente 5/7d es mas tolerable Toxicidad semejante a Buparlisib ALPELISIB + FULV correlaciona con MUT-PI3k (RO y SLP) SOLAR-1: ALPELISIB ± FULVESTRANT. 1ª-2ª línea tras PD a IA orand 1:1. Dos cohortes según estatus MUT-PI3k oobjetivo 1º: SLP

30 Para concluir Se reconfigura el mapa clínico de la HT en CMA: o Es posible que asistamos próximamente al ascenso de FULVESTRANT a la primera línea. o Luces y claros sobre el valor de la inhibición PI3k: el indudable papel de EVEROLIMUS contrasta con las sombras de PICTILISIB. Veremos otras apuestas o Es mas que favorable el papel de PALBOCICLIB para mejorar el rendimiento de la HT. Hay muchas mas apuestas Estando identificados los TARGET, Por qué no funcionan los predictores de eficacia?