Ciencia y Ética en la Investigación sobre Células Troncales César Nombela Cano Catedrático de Microbiología y Director de la Cátedra Extraordinaria MSD de Genómica y Proteómica. Universidad Complutense. Presidente del Comité Asesor de Ética en la Investigación Científica y Técnica MCYT. El 2003 es un año de celebraciones científicas importantes porque se cumple el cincuentenario de la formulación del modelo de la doble hélice, que describía la estructura química y las propiedades básicas de la molécula que integra el material hereditario, es decir el ácido desoxirribonucléico (ADN). Asimismo, los hallazgos significativos en cuestiones que abren expectativas nuevas para la calidad de vida se suceden semanalmente. Cada vez más nos referimos a términos como la Medicina Genómica o la Medicina Regenerativa. Dentro de este esfuerzo, se materializan en los últimos diez años un conjunto de hallazgos que culminan en el conocimiento completo de los detalles del ADN de distintas especies, es decir la secuenciación de sus genomas completos. Ese esfuerzo tenía, sobre todo, un objetivo concreto y ambicioso, el conocimiento del genoma humano, logro fundamental que amplía el marco científico abriendo notables perspectivas en al ámbito social con sus todas sus derivaciones. Los pacientes de muy diversas dolencias, especialmente aquellas a las que no ha alcanzado todavía una solución terapéutica eficaz se preguntan cuándo van a llegar los frutos de tan espectacular progreso en el conocimiento fundamental. El equilibrio entre las expectativas abiertas y los logros que cabe ir esperando depende de una adecuada información y divulgación de los alcances, así como de la forma en que se enfoquen y prioricen las investigaciones. La biotecnología como intervención La biotecnología implica, no sólo conocimiento de los seres vivos en la línea de los objetivos de la biología clásica, sino la posibilidad de intervención en los mismos, modificando sus características y funcionamiento de manera radical. Las implicaciones para la sociedad del futuro son innegables, lo que obliga a una profunda reflexión acerca de la forma de estructurar el progreso biotecnológico y sus aplicaciones.
Se ha hecho posible fragmentar el genoma y aislar fragmentos concretos y bien definidos del mismo, es decir genes. El aislamiento de genes ha podido ir seguido de su manejo en el tubo de ensayo, su análisis profundo y esto es muy importante- su posible modificación controlada para reintroducirlos en las células. Las intervenciones biotecnológicas por tanto se revelaron como una poderosa herramienta de actuación para modificar la herencia genética, incluyendo la de las células germinales de los mamíferos. Algo tan esencial, determinante de nuestra naturaleza como seres vivos, está al alcance del hombre en cuanto a su posible transformación, al igual que se puede incidir en la modificación genética de otros organismos como microbios, plantas y animales de toda condición. El aislamiento, modificación y reintroducción estable de genes en las células se ha designado como Ingeniería Genética, Tecnología del ADN Recombinante y otras designaciones más imprecisas como Manipulación Genética. Es una tecnología que ha dominado la escena durante los últimos treinta años, que ha dado lugar a significativas aplicaciones industriales y que abrió sin duda el paso a la secuenciación de genomas. Relevancia de los avances biotecnológicos en el campo del Derecho Un instrumento científico-técnico tan potente no podía sino abrir nuevas expectativas y obligar a un examen de las implicaciones legales que pueden tener todos estos desarrollos. Desde cuestiones relacionadas con la propiedad intelectual, es decir aquellos aspectos que se pueden conceder para hallazgos en este terreno por ejemplo derechos de patentes sobre genes, proteínas, organismos modificados genéticamente- que no estaban adecuadamente consideradas en los marcos legales vigentes, hasta la adecuada protección de los derechos humanos en un contexto en el que podemos tener acceso a la más estricta intimidad genética de las personas. Toda esta regulación se hace más necesaria por cuanto la nueva tecnología tiene un impacto, que se revela como claramente elevado, en la calidad de vida y en el desarrollo económico y social que pueda alcanzarse, mantenerse y extenderse a todas las sociedades.
Las promesas que ofrece la biotecnología en cuanto a su impacto en la salud conducen a intensas demandas, por parte de la opinión pública, exigiendo que los frutos de ese progreso científico, tan atractivos y prometedores, se materialicen cuanto antes en realidades tangibles, como nuevos tratamientos de enfermedades, hasta ahora incurables, o nuevas pautas para una medicina preventiva que permita vivir más y mejor. Cómo hacer que ese desarrollo sea real, sostenible y accesible a todos constituye un territorio de análisis fundamental, por la trascendencia, presente y sobre todo futura, de las decisiones que la sociedad se ve forzada a tomar continuamente. Gracias a todo el avance biotecnológico, la vida humana, en sus fundamentos biológicos, no sólo se hace más accesible al conocimiento sino más susceptible de acceso a intervenciones, que reclaman, tanto un análisis de las posibilidades, como su contraste con los principios éticos que deben fundamentar una valoración moral de las actuaciones correspondientes. Por ello, la sociedad presente y futura se enfrenta a decisiones que sólo pueden abordarse con un conocimiento claro de sus fundamentos científico-técnicos y sus consecuencias. En nombre de la sociedad, los poderes públicos que la representan necesitan construir sistemas de referencia, articular formas de análisis riguroso, plantear con claridad tanto la protección de los derechos como la apertura al progreso, establecer criterios para las decisiones, orientar, en fin, la conducción del avance para ponerlo al servicio del hombre. Del análisis de genes al control del desarrollo y la diferenciación: las células troncales (células madre) La herramienta poderosa del análisis genético y los planteamientos éticos, sociales y legales que precisa, se ha visto desbordada en su relevancia pública por el descubrimiento de las células troncales y su relación con los estadíos iniciales de la vida humana. Es sabido que desde hace 25 años se hizo posible tratar determinados tipos de esterilidad humana mediante intervenciones que implican la extracción de ovocitos de la mujer y su fecundación in vitro, de manera que los primeros 14 días del desarrollo del embrión transcurran en la placa de cultivos y no en el seno materno, como ocurre en la procreación en circunstancias normales.
En palabras de Djerassi (el químico que sintetizó la molécula anticonceptiva) practicar la reproducción asistida mediante fecundación in vitro, es decir cuando el embrión humano se obtuvo fuera del claustro materno, el genio escapó de la botella. A partir de ahí, muchas manipulaciones son concebibles, desde la introducción de cambios genéticos en la línea germinal posibilidad factible pero que podemos aun considerar remota- hasta la más común práctica de construcción de embriones en exceso para proceder a su congelación y mantenimiento con el objetivo de utilizarlos en circunstancias futuras. Todo ello sin olvidar estrategias con finalidades distintas a la propia procreación, como la construcción de embriones para experimentación o el reemplazamiento nuclear para la clonación humana, ya sea con fines reproductivos o de investigación para desarrollo de terapias en el futuro. El debate sobre la significación del embrión humano obtenido in vitro, su condición, la licitud de las intervenciones que se pueden efectuar sobre el mismo, y otras muchas cuestiones, se ha visto intensificado con motivo del hallazgo de las células troncales. Las células de la masa interna del blastocisto, ese estadío que se alcanza a los catorce días tras la fecundación del óvulo, se han revelado como susceptibles de ser cultivadas para lograr su multiplicación y diferenciación generando tipos celulares similares a los de los tejidos del adulto. Cada vez se habla más de la medicina regenerativa o reparativa, aquella que se plantea reparar órganos o tejidos dañados por la degeneración patológica. Es un camino importante el que ya se ha emprendido para desarrollar y consolidar este concepto, abriendo unas expectativas verdaderamente nuevas para abordar tratamientos. A partir de aquí los avances se han ido sucediendo casi a diario, con hallazgos ante los que hay que combinar la prudencia sobre su interpretación y posibilidades al tiempo que con la ambición de hacer real cuanto antes el potencial que encierran. La reprogramación del desarrollo de las células El descubrimiento de que en el organismo adulto también existe una reserva de células troncales que, a juicio de muchos entre los que me encuentro, supone el potencial principal para esa medicina regenerativa, añade nuevas posibilidades científicas al tiempo que enriquece las posibles iniciativas. Células troncales son aquellas que tienen capacidad de autopropagación al tiempo que se
pueden diferenciar generando diversos tipos celulares, característicos de los distintos órganos y tejidos. Es decir, en el adulto hay una reserva de capacidades regenerativas que se materializa en células progenitoras localizadas en diversos órganos. La investigación revela a diario el potencial regenerador de las células troncales adultas, constituye un territorio de exploración activa, que se beneficia también con los hallazgos sobre las células troncales embrionarias. Las novedades en este terreno se suceden semanalmente y consolidan conceptos hasta hace poco insospechados. Desde los hechos demostrados hasta las observaciones sugerentes, hay todo un conjunto de datos sobre el potencial autorregenerador de tipos celulares del organismo adulto. La médula ósea, precursora del sistema hematopoyético, alberga lógicamente una reserva de células con capacidad de proliferar y diferenciarse. Pero también en otras localizaciones (músculos, glándulas, sistema nervioso, sangre periférica, piel, etc.) se han encontrado células que responden a ese concepto de célula autorrenovable cuya diferenciación se puede dirigir. Como son células multipotenciales, el espectro de tipos celulares que origina cada linaje es menor que el de las embrionarias (a las que se llama pluripotenciales), de las que difieren también en cuanto a los patrones de expresión de genes cuando éstos se analizan de una manera global. Sin embargo, la proximidad a la clínica de estas células del propio organismo es mucho más clara, pues ya hay experiencias diversas de terapias celulares autólogas. Algunas observaciones recientes acerca de células madre circulantes o la posibilidad de reparar (en modelos experimentales con animales) focos múltiples neurodegenerativos, mediante administración sistémica de células troncales adultas, son realmente notables. En estas circunstancias, resalta cada vez más la necesidad de profundizar en un análisis que haga posible el progreso científico junto con el mantenimiento de unas exigencias éticas rigurosas, que aseguren la protección de la vida humana embrionaria. Es un debate que está en marcha en numerosos países si bien hay variaciones notables en el tiempo de su desarrollo y en la regulación legal a la que da lugar. El papel asesor de los comités de ética resulta fundamental, para iluminar el debate y formular propuestas que puedan motivar las decisiones por parte de quienes tienen la representación de la sociedad para decidir (parlamentos, administraciones públicas, etc.).
El trabajo del Comité asesor de Ética en la Investigación Científica y Técnica que tuve el honor de presidir se centró en la consideración, primero de las cuestiones científicas que están en juego, el interés de ciertas investigaciones, las hipótesis científicas más solventes y las estrategias experimentales para dar respuesta a esas preguntas. A partir de ahí, el comité se adentró en la valoración ética de las investigaciones y el marco legal en el que se habrían de enmarcar. La posibilidad de abrir camino a ese concepto de Medicina Regenerativa, poniendo cuanto antes en clínica humana el conocimiento desarrollado si es que fuera posible, constituye un impulso fundamental. Hay muchas patologías, cardiacas, neurales, glandulares, etc. cuyo abordaje se podría beneficiar, pero es preciso fijar con claridad el horizonte y analizar los aspectos éticos implicados. Desde una variedad de posturas y puntos de vista sobre el embrión temprano el Comité pudo alcanzar un consenso sobre un conjunto de recomendaciones todas ellas encadenadas, y adecuadamente priorizadas. El Comité estimó que la investigación con células troncales es de interés, tanto si son de origen embrionario como adulto. Las propuestas se resumen en: Dar preferencia a la investigación con células troncales de animales o del adulto, cuando ello sea posible. La abundancia de embriones sobrantes de la reproducción humana asistida, que no tienen otra alternativa que la destrucción, debe hacer posible el que algunos se destinen a la obtención de células troncales, siempre que el proyecto sea de interés, se dé el consentimiento adecuado y la competencia técnica del grupo de investigación. Todo esto debe ir acompañado de medidas que eviten la acumulación futura de embriones sobrantes y fomenten la donación de los existentes para procreación. El Comité no recomienda la creación de ningún tipo de embrión con la única finalidad de investigar con ellos y estimaba necesarios cambios legales para poner en marcha las recomendaciones.
El Comité ha formulado el marco científico de avances en forma de las preguntas a las que se ha de dar respuesta, como base para establecer el alcance de la Medicina Regenerativa. Las preguntas que a juicio del Comité están sobre el tapete y las que se puede dar respuesta en marco de normas que el Comité proponer desarrollar son: Es cierto que todas las células de la masa interna del blastocisto tienen la misma capacidad para generar un tipo determinado de células troncales y no están polarizadas ya en origen? Cuáles son las señalizaciones que las convierten en células troncales estables? Tienen todas las células troncales de un cultivo la misma capacidad? Cuáles son las señales, in vivo e in vitro, que inducen proliferación y diferenciación de las células troncales? Existe una célula troncal embrionaria universal? Existe algún tipo de célula troncal adulta general, con capacidad de diferenciación a células de las tres capas germinales? Cómo se generan las células troncales adultas? Qué es lo que determina su estado indiferenciado en un tejido determinado y por qué? Cuál es su grado de plasticidad in vivo? Se pueden mantener y multiplicar in vitro una vez diferenciadas? Cuáles son los marcadores más apropiados para definir cada tipo de célula troncal adulta y qué señales mantienen su estado de troncalidad? Los cambios legales que ha propuesto el Comité Asesor de Ética en la Investigación Científica y Técnica, así como el posterior desarrollo normativo, están ya en marcha, con la modificación en Las Cortes de la vigente Ley de Reproducción Humana Asistida. Es evidente que la variedad de posturas sobre estas cuestiones es notable. Por mi parte, entiendo que la fecundación del óvulo por el espermatozoide es el acontecimiento clave, el que marca un antes y un después, de manera que la regulación legal debe tener en cuenta este hecho, incluso eliminar el confuso término de preembrión, que no tiene ninguna base científica. También estimo que puede ser legítimo, cuando existan embriones sin otra alternativa que la destrucción, el que se empleen, no para investigar, sino para obtener células troncales. Y todo ello con el compromiso de evitar en el futuro la acumulación de estos embriones La legislación debe promulgarse en el momento que corresponda y la prudencia siempre es aconsejable. Es de sentido
común valorar con especial cuidado las cuestiones que afectan a la vida humana, especialmente en sus estadíos más vulnerables, como son la etapa embrionaria o la terminal o las situaciones de enfermedad o minusvalía. Ello constituye una conquista de la especie humana, de su actitud racional. La preocupación por el hombre, por todo ser humano, es propia del verdadero progreso. En nuestra cultura constituye una actitud relevante, por ello han tenido trascendencia no sólo en las legislaciones propias de países occidentales sino incluso en convenios internacionales. Entre estos está el Convenio sobre la Biomedicina y los Derechos Humanos (Convenio de Oviedo) que estableció con claridad que la creación de embriones humanos in vitro solo es aceptable cuando se efectúa con fines reproductivos. El debate social es de enorme importancia y creo que los científicos debemos implicarnos en el mismo, en especial transmitiendo con exactitud la situación de la investigación científica y sus posibilidades. Me perece relevante por ejemplo, señalar que una muy reciente encuesta en diez países europeos, difundida por la Fundación BBVA, expresaba una notable sintonía de la opinión pública española con la iniciativa legislativa del Gobierno a partir del pronunciamiento del Comité. Una mayoría de los ciudadanos se pronuncia en contra de la creación deliberada de embriones para experimentación, al tiempo que acepta la extracción de células troncales de aquellos embriones sobrantes que necesariamente han de ser destruidos. Creo que el debate y la deliberación bioética habrán de acompañar a la Humanidad durante el resto de su existencia. Tales son las posibilidades tecnológicas de la especie humana, que ha desarrollado tecnologías con las que puede controlar totalmente el comienzo de la vida humana, incluso acceder a modificar y dominar sobre su dotación genética. En este contexto, creo con el filósofo Habermas, que se ha de analizar la actuación sobre la vida humana en sus primeros estadíos como algo fundamental para el conjunto de la especie, basado en la autocomprensión que los hombres tenemos de la misma. Y me parece importante proclamar, que la utilización de la ciencia debe estar inspirada por una actitud ética basada en el respeto a los derechos de todos, incluidos quienes existan en el futuro. Todo un conjunto de iniciativas legislativas en diferentes estados, así como de tratados que pretenden regularlas a nivel internacional (Declaración de Helsinki, Convenio sobre los Derechos Humanos y la Biomedicina Convenio de Oviedo-,
Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos del Hombre de la UNESCO, etc.) suponen una serie de intentos de establecer una regulación precisa de carácter legal, basada en principios éticos. En la situación actual, creo preciso trazar con claridad el panorama que tenemos delante en relación con las células troncales, un panorama en el que cada vez será más necesario fijar prioridades porque es importante no sólo avanzar sino hacerlo con eficacia y rapidez. La investigación con células de origen embrionario, de animales y humanas, proporcionará datos científicos de gran interés en función del esfuerzo investigador actual. Tal como hemos dicho en España es posible abordar esta investigación en un marco ético exigente y de garantías. Ello puede ser decisivo para plantear la reprogramación de células troncales adultas. Ya se están dando ejemplos muy interesantes de iniciativas de tratamiento clínico empleando terapias celulares basadas en la utilización de células progenitoras de médula ósea o de mioblastos, para regenerar el miocardio en enfermos con cardiopatías intensas. En muchos países es posible investigar con ambos tipos de células de origen humano y animal, como lo es en España tras la reciente reforma de la Ley de Reproducción Humana Asistida. Nos encontramos ya en situación en la que es fundamental fijar bien las prioridades investigadoras en cada sociedad. Los recursos son limitados y el progreso puede llegar por vías diferentes. Los responsables de la financiación y organización de las investigaciones han de saber elegir qué aspectos fomentar, sin perjuicio de la libertad de los investigadores. No se deben despertar falsas expectativas en los enfermos, pero estos deben tener la seguridad de que se administra bien la priorización de la investigación biomédica, para avanzar con la mayor celeridad. Debe analizarse con rigor el criterio de los expertos pero entiendo que la proximidad a la clínica de lo que llamaríamos el potencial autorregenerador del organismo es un hecho a tener muy en cuenta.