Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España. Puntos clave La enfermedad hepática por depósito de grasa no asociada al consumo de alcohol (EHDG) incluye la esteatosis hepática simple y la esteatohepatitis no alcohólica, que pueden progresar a cirrosis y, rara vez, a hepatocarcinoma. Hay múltiples causas potenciales de EHDG, pero sin duda la principal asociación etiológica es el síndrome de resistencia a la insulina. Es probable que la EHDG represente el componente hepático de un síndrome metabólico que en su expresión fenotípica completa está caracterizado por la presencia de resistencia a la insulina, obesidad, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia e hipertensión arterial. La patogenia de la enfermedad se caracteriza por la interacción entre múltiples factores, entre los que destacan la sobrealimentación, la hipoactividad física, factores genéticos y la resistencia a la insulina. Se desconoce si la resistencia a la insulina es causa o consecuencia de la esteatosis. Desde el punto de vista clínico, 2 son los principales interrogantes que surgen a la hora del tratamiento de estos pacientes: que probabilidad hay de progresar la lesión histológica?, debo efectuar una biopsia hepática? Estas 2 cuestiones no están resueltas en la actualidad; probablemente es necesario conocer de forma más detallada la historia natural de la enfermedad. En la actualidad, el tratamiento recomendado es la modificación del estilo de vida de los pacientes con una EHDG. Una dieta hipocalórica, particularmente baja en hidratos de carbono, asociada a un incremento de la actividad física se relaciona de forma constante a una disminución de la esteatosis hepática y a una clara disminución de la cifra de ALT. En los pacientes con resistencia demostrada a la insulina, es razonable ensayar el tratamiento con metformina. En 1980, Ludwig introdujo el término de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA nonalcoholic steatohepatits [NASH] ) para describir una enfermedad caracterizada por cambios histológicos similares a los observados en sujetos con una hepati- Tabla I. Síndrome de resistencia a la insulina/síndrome metabólico. Procesos asociados a la esteatohepatitis Factores nutricionales Nutrición parenteral total Pérdida brusca de peso Bypass intestinal Fármacos Corticoides Estrógenos Tamoxifeno Metotrexato Amiodarona Aminosalicilatos Tetraciclina Didanosina Zidovudina Cocaína Diltiazem Tóxicos Petroquímico Fosforados Toxina de Bacillus cereus Metabólico Lipodistrofia Hipobetalipoproteinemia Enfermedad de Weber-Christian. Otros Enfermedad inflamatoria intestinal Diverticulosis intestinal VIH tis alcohólica pero en los que el consumo de alcohol era nulo. En la actualidad, este término debe quedar englobado en una entidad más amplia, la enfermedad hepática por depósito de grasa (EHDG) no asociada al consumo de alcohol. Este concepto incluye la esteatosis hepática simple, la esteatohepatitis, la cirrosis hepática e, incluso, el hepatocarcinoma 1-4. La EHDG puede aparecer en el contexto de múltiples enfermedades. Entre sus causas reconocidas se encuentran el uso de algunos fármacos, la cirugía derivativa de la obesidad mórbida, o algunas enfermedades de aparición infrecuente como la enfermedad de Weber-Christian o la abetalipoproteinemia. Pero, sin duda, la principal asociación etiológica de la EDHG es con el síndrome de resistencia a la insulina, cuyos criterios diagnósticos han cambiado recientemente (tabla I). De hecho, es probable que la EHDG represente el componente hepático de un síndrome metabólico, que en su expresión fenotípica completa estaría caracterizado por la presencia de resistencia a la insulina, obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial (HTA) (tabla II). Epidemiología de la enfermedad hepática por depósito de grasa La incidencia y prevalencia reales de la EHDG no se conocen con certeza debido a la ausencia de marcadores serológicos precisos y a la necesidad de la práctica de una biopsia hepáti- JANO 26 ENERO-1 DE FEBRERO 2007. N.º 1.635.www.doyma.es/jano 29
Tabla II. Criterios del síndrome metabólico según The Guidelines from the National Cholesterol education program (Adult Treatment Panel [ATP- III]) Obesidad troncular (cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres) Triglicéridos >150 mg/dl chdl < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres Presión arterial > 130/85 mmhg Glucosa > 110 mg/dl chdl: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. ca para el diagnóstico definitivo 5. Los estudios epidemiológicos poblacionales practicados hasta la actualidad se pueden agrupar en 3 grandes grupos: a) analíticos; b) ecográficos y c) histológicos. A pesar de estas dificultades metodológicas, parece que la incidencia de EHDG se está incrementando en la actualidad, particularmente en los países occidentales, de forma paralela al incremento de la obesidad en estas sociedades. La EHDG aparece en todos los grupos de edad, su presencia aumenta con el sobrepeso y es especialmente elevada en los pacientes con obesidad mórbida (15-75%). Es más frecuente en el sexo femenino, probablemente como consecuencia de la mayor prevalencia de obesidad en este grupo poblacional. Datos basados en autopsias de la población general sugieren que entre el 20 y el 30% de los pacientes tiene esteatosis hepática, estimándose entre el 2 y 3% los que cumplen criterios de NASH. La incidencia de EHDG no es homogénea en los diferentes grupos raciales, y claramente es más frecuente en grupos hispánicos, seguidos de afroamericanos y de caucasianos y asiáticos. La enfermedad en niños parece claramente diferente de la que se observa en adultos; recientemente, se ha publicado un estudio efectuado en 100 niños con EHDG en el que se demostró la presencia de 2 patrones de EHDG: tipo 1, caracterizado por esteatosis, degeneración balonizante de los hepatocitos y fibrosis perisinusoidal (idéntica a la de los adultos), y tipo 2, caracterizado por esteatosis e inflamación y fibrosis que predomina en el espacio porta (más frecuente en niños y rara en adultos). Patogenia de la esteatohepatítis Los mecanismos que conducen al desarrollo de una esteatosis hepática y, posteriormente, a la aparición de la EHNA, sólo se conocen de forma parcial. Desde el punto de vista patogénico, en la actualidad se cree que la asociación de sobrealimentación, hipoactividad, resistencia a la insulina y factores genéticos es la responsable de ésta. En esta entidad se observan fenómenos de lipotoxicidad, estrés oxidativo e inflamatorios mediados por citocinas y adipocinas; todos ellos son parcialmente responsables de la transición de esteatosis hacia esteatohepatitis y cirrosis 6-8. Se revisarán muy brevemente algunos aspectos de la patogenia de la enfermedad. Patogenia de la resistencia a la insulina y de la esteatosis hepática La insulina juega un papel clave en la regulación energética, tanto del hepatocito como del músculo esquelético y de los adipocitos. Ejerce esta regulación mediante rutas de señalización intracelulares que se originan en el receptor de la insulina. La esteatosis hepática es consecuencia de un balance positivo de ácidos grasos libres y triglicéridos motivado tanto por una mayor entrada como por una dificultad en la eliminación de éstos. Sin duda, la resistencia a la insulina es el factor patogénico más constante en los pacientes con una enfermedad hepática por depósito de grasa y responsable de la mayor parte de los cambios mencionados con anterioridad. Esta resistencia a la insulina se produce, básicamente, por una alteración de las rutas de señalización. Muchos procesos patológicos que se pueden observar en los pacientes con una EHNA pueden alterar estas rutas de señalización; entre ellos, fenómenos de lipotoxicidad, estrés oxidativo e inflamación. En los sujetos con obesidad visceral, se produce un estado inflamatorio de bajo grado que facilita la aparición de una resistencia a la insulina mediado por un aumento de la expresión hepática de SOCS (supressors of cytokine signalling). Como consecuencia de estas alteraciones, se produce un depósito masivo de ácidos grasos libres y sus derivados en el citoplasma hepatocitario. Además, una vez producida la acumulación de triglicéridos, éstos contribuyen a su vez al incremento de la resistencia a la insulina mediante varios mecanismos de mayor o menor complejidad 9,10. Este hecho puede explicar parcialmente por qué los pacientes con una EHNA presentan una resistencia a la insulina superior que los sujetos controles pareados por edad, peso e indice de masa corporal (IMC). Desarrollo y progresión de la esteatohepatitis Dado que hay un exceso de ácidos grasos libres y que tanto la esterificación a triglicéridos como la síntesis de apolipoproteínas es poco eficiente (y se ve desbordada) en presencia de resistencia a la insulina, estos ácidos grasos son oxidados para la producción de energía mediante las siguientes rutas metabólicas: β-oxidación mitocondrial, oxidación microsomal y oxidación peroxisomal, produciéndose grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno y productos de la peroxidación lipídica, como el 4-hidroxinonenal y el malonildialdehído (MDA), que estimulan la síntesis de citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión. Desarrollo de fibrosis Al igual que en otras enfermedades hepáticas crónicas, la patogenia exacta de la fibrosis se desconoce en los pacientes con una EHNA. Probablemente, la activación de las células estrelladas hepáticas depende una compleja interacción entre numerosos factores, entre los que se incluyen los ROS, las citocinas, los productos derivados de los hepatocitos lesionados y, de forma particular en esta enfermedad, adipocinas. Papel de las adipocinas. El tejido adiposo es un órgano con funciones neuroendocrinas e inmunorreguladoras 11,12. El almacenamiento de grasa o la movilización de ésta hacia otros tejidos, depende de la expresión de diferentes proteínas producidas por el propio tejido adiposo y denominadas adipocinas. Entre ellas destacan la adiponectina, la leptina, la resistina, la interleucina (Il)-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, aunque también se pro- 30 JANO 26 ENERO-1 DE FEBRERO 2007. N.º 1.635.www.doyma.es/jano
ducen cantidades significativas de angiotensina, noradrenalina e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Se ha demostrado que una disminución de la adiponectina, sobre todo de su receptor de tipo II en el tejido hepático, se asocia a un incremento de la fibrosis hepática, al igual que un aumento de la expresión del receptor de tipo I de la leptina. Además, otras moléculas secretadas por el tejido adiposo, como la angiotensina, la noradrenalina y el PAI-1, pueden regular el fenotipo de las células estrelladas del hígado. Manifestaciones clínicas e histológicas Desde el punto de vista histológico, la presencia de esteatosis macrovesicular, infiltrado inflamatorio mixto y degeneración balonizante del hepatocito son necesarios para el diagnóstico. Otros hallazgos histológicos frecuentes son la fibrosis, generalmente perisinusoidal, la presencia de lipogranulomas y de cuerpos acidófilos. Con menos frecuencia se observan hialina de Mallory en el citoplasma de los hepatocitos degenerados, megamitocondrias, aumento en la concentración intrahepática de hierro, esteatosis microvesicular y fibrosis portal. La mayoría de los pacientes están asintomáticos. Algunos pueden presentar astenia o discreto dolor en hipocondrio derecho; incluso en fases avanzadas de la enfermedad, ésta suele ser paucisintomática. Quizá son más frecuentes los trastornos psiquiátricos. La exploración física con frecuencia es normal. Cuando el paciente ha desarrollado una cirrosis con hipertensión portal pueden observarse hepatosplenomegalia, arañas vasculares o ascitis. Diagnóstico de la esteatohepatitis No hay exploraciones patognomónicas que permitan el diagnóstico de la EHDG ni métodos de exploración no invasivos que permitan establecer un diagnóstico diferencial definitivo entre esteatosis hepática simple y EHNA. Por este motivo, el diagnóstico se debe basar en la combinación de datos de la anamnesis, pruebas de laboratorio, ecografía y biopsia hepática. Con frecuencia (aunque no siempre) hay una discreta elevación de las transaminasas, que no se correlaciona con el grado de lesión hepática. Tanto la fosfatasa alcalina como la GGT pueden estar discretamente alteradas, siendo el resto de los parámetros de función hepática normales. Dado que la práctica totalidad de los pacientes tienen un síndrome metabólico asociado, es frecuente la elevación de la glucemia, colesterol y/o triglicéridos. Otros datos de laboratorio relativamente frecuentes son: presencia de anticuerpos antinucleares, generalmente a título bajo, y de significado patogénico desconocido, valores elevados de ferritina e hiperuricemia. La presencia de grasa se puede detectar con prácticamente todas las exploraciones de imagen que se utilizan en enfermedad hepática (ecografía, tomografía computarizada [TC] abdominal y resonancia magnética [RM]). La esteatosis hepática da lugar a un patrón ecográfico hiperecogénico difuso y con sombra acústica posterior, y tanto la sensibilidad como la especificidad están elevadas. Aunque tanto la TC abdominal como la RM permiten el diagnóstico de la esteatosis hepática, en la práctica clínica habitual no es preciso la realización de estas exploraciones complementarias. La biopsia hepática es el único método que permite un diagnóstico exacto de EHNA. Sin embargo, su indicación es a veces objeto de debate, y los argumentos en contra se basan en que el pronóstico es bueno en la mayoría de los pacientes, en que no va a determinar un tratamiento específico en los posibles riesgos y en el coste de la intervención. La biopsia debe indicarse para resolver dudas clínicas específicas, como excluir una hepatitis criptogenética, valorar el índice de fibrosis y determinar un pronóstico a largo plazo. Historia natural de la enfermedad La historia natural varía según el diagnóstico histológico inicial 13. Los pacientes con esteatosis simple presentan un curso benigno en contraste con cerca de un 23% de pacientes con EHNA que progresa a cirrosis en un periodo de 10-15 años. Por otra parte, un 30-40% de los pacientes con EHNA tiene, en el momento del diagnóstico, una fibrosis avanzada. De hecho, actualmente se acepta que la cirrosis criptogénica puede representar una fase tardía de la EHNA que ha perdido el típico patrón necroinflamatorio y esteatósico en hasta el 80% de los pacientes, y en hasta un 70% de casos de cirrosis criptogénica se ha implicado la EHNA como factor etiológico. No se conoce bien porqué en la mayoría de pacientes la EHDG detiene su progresión en la etapa más inicial mientras en otros progresa hacia la EHNA y en unos pocos hacia la cirrosis. Entre los factores que se asocian al desarrollo de fibrosis hepática y, por lo tanto, que se asocian a progresión de la enfermedad, se encuentran: a) en pacientes obesos, una edad mayor de 50 años, una GPT > 2, una cifra de triglicéridos > 1,7 mmol, la existencia de HTA o una resistencia a la insulina marcada, y b) en la población general, una edad > 45 años, un IMC > 31,1, la presencia de diabetes mellitus tipo 2 o una GOT > GPT. Por otra parte, nuestro grupo de trabajo ha analizado los factores que se asocian al desarrollo de fibrosis, entre los que se encuentran factores clínicos como una edad mayor de 45 años, la presencia de alteraciones de las pruebas de función hepática, un cociente GOT/GPT > 1 o la presencia de 3 o más criterios del síndrome metabólico. Otros factores pronóstico son: la presencia de valores bajos de adiponectina séricos, un cociente HOMA/adiponectina elevado puede predecir el riesgo de enfermedad. Desde el punto de vista histológico, la presencia de esteatosis grado III o una inflamación marcada se asocia a una elevada probabilidad de desarrollo de fibrosis. La EHNA es una causa potencial de cirrosis hepática, y se ha implicado como factor etiológico en hasta un 70% de casos de cirrosis criptogénica. Teniendo en cuenta que la EHNA puede progresar hacia una cirrosis, el CHC puede formar parte de la historia natural de esta enfermedad. De hecho, distintos estudios epidemiológicos en pacientes con cirrosis hepática relacionada con la EHDG demuestran una marcada asociación entre esta enfermedad y el CHC, y hasta el momento se han comunicado varios casos de CHC en pacientes con EHNA. La esperanza de vida de los pacientes con EHNA no difiere significativamente de la de los controles de población normal con igualdad de edad y sexo, aunque la mortalidad por causas hepáticas es mayor en los primeros. JANO 26 ENERO-1 DE FEBRERO 2007. N.º 1.635.www.doyma.es/jano 31
Tabla III. Tratamiento de la esteatohepatitis Medidas generales Evitar el consumo de alcohol, incluso en mínimas cantidades Evitar los fármacos hepatotóxicos Tratamiento de las enfermedades asociadas Tratamiento del sobrepeso y de la obesidad Dietético y mediante ejercicio físico Farmacológico Cirugía bariátrica Diabetes mellitus Hiperlipemia Tratamiento farmacológico Tratamiento de la resistencia a la insulina. Tiazolidindionas: rosiglitazona/pioglitazona Biguanidas: metformina Inhibidores de la IKK Tratamiento del estrés oxidativo Vitaminas E y C Betaína S-adenosilmetionina (SAMe) N-acetilcisteína Ácido ursodeoxicólico Otros fármacos con potencial utilidad: grelina, pentoxifilina, losartan, acarbosa probióticos y antibióticos Trasplante hepático Tratamiento de la esteatohepatitis El escaso conocimiento de la historia natural de esta enfermedad, su baja expresividad clínica y la ausencia de marcadores inequívocos que reflejen la progresión de la enfermedad, justifican la ausencia de un tratamiento bien definido de la EHDG en este momento 9. No obstante, el tratamiento se puede dividir en 2 fases: a) tratamiento de las enfermedades asociadas, y b) tratamientos basados en los conocimientos patogénicos de esta enfermedad. Finalmente, cuando la EHDG ha evolucionado a una cirrosis hepática, las indicaciones del trasplante hepático son las mismas que en el resto de las hepatopatías crónicas (tabla III). Tratamiento de las enfermedades asociadas Debido a la estrecha relación patogénica que hay entre la EHDG, el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina, muchos pacientes presentan sobrepeso u obesidad, diabetes, hiperlipemia, hipertensión y/o hiperuricemia. En primer lugar, se debe efectuar un adecuado tratamiento de estas enfermedades asociadas. El primer eslabón en la terapia de esta enfermedad debe ser un adecuado tratamiento del sobrepeso, que puede ser dietético, farmacológico y/o quirúrgico. El beneficio de la disminución de peso logrado mediante dieta y ejercicio físico sobre el valor de transaminasas en sujetos con EHDG es incuestionable 10,14. Además, en algunos casos, la dieta y el ejercicio se asocian a una clara mejoría de la lesión histológica e incluso a una mejor percepción de su calidad de vida. Se deben evitar los períodos de ayuno prolongado, dado que éstos se han asociado a un agravamiento de la enfermedad. Una dieta baja en carbohidratos es recomendable. Además de la dieta se han utilizado con éxito el orlistat, un inhibidor de la lipoproteína lipasa, y la cirugía bariátrica. Lógicamente, estas 2 últimas intervenciones terapéuticas deben realizarse en individuos altamente seleccionados. Es imprescindible el adecuado control de la diabetes mellitus y/o de la dislipemia si existieran. Aproximaciones terapéuticas basadas en la patogenia de la enfermedad Tratamiento de la resistencia a la insulina Dado que la resistencia a la insulina representa un papel clave en la esteatosis hepática y está presente en la inmensa mayoría de los pacientes con EHDG, se han ensayado diferentes fármacos con capacidad para incrementar la sensibilidad a la insulina, entre los que se encuentran las tiazolidindionas, la metformina y los inhibidores de la IKK. Las tiazolidindionas interactúan con el PPAR-γ incrementado la utilización periférica de la glucosa. Tanto la rosiglitazona 15 como la pioglitazona han demostrado su eficacia en pacientes con EHDG, aunque la potencial toxicidad hepática ha limitado su uso. La metformina es una biguanida que disminuye la hiperinsulinemia y mejora la resistencia hepática a la acción de la insulina. Hasta el momento, 3 ensayos no aleatorizados han analizado el papel terapéutico de la metformina en el tratamiento de la EHDG, y han demosatrado una disminución de las transaminasas, una mejoría de la sensibilidad a la insulina y una disminución de la esteatosis hepática. Tratamiento del estrés oxidativo El estrés oxidativo desempeña un papel clave en la patogenia del NASH, por lo que, en esta entidad, se han evaluado los fármacos hepatoprotectores y antioxidantes. Teóricamente, los antioxidantes naturales como las vitaminas E y C, pueden disminuir el daño hepático mediado por radicales libres. La terapia con vitamina E disminuye las cifras de ALT, la esteatosis hepática y la inflamación lobulillar. A pesar de los excelentes resultados demostrados por la vitamina E, ésta no debe recomendarse fuera de un riguroso ensayo clínico en los pacientes con EHDG, debido a que un metaanálisis ha demostrado que un exceso de vitamina E se asocia a un incremento de la mortalidad global. La betaína, un metabolito natural de la colina, es capaz de elevar los valores de la S-adenosilmetionina (SAMe) y proteger frente a la esteatosis en modelos experimentales de esteatosis alcohólica. Hasta el momento no hay resultados definitivos. La SAMe ha demostrado tener un efecto benéfico desde el punto de vista clínico, bioquímico, histológico y ecográfico sobre la esteatosis hepática asociada al abuso de alcohol utilizando dosis bajas, pero no se conoce con certeza su efecto en pacientes con EHDG. La eficacia de la N-acetilcisteína también se ha evaluado; a dosis de 1,2 g/día disminuyó los valores de ALT al comienzo del tratamiento, pero su eficacia no fue duradera. Además, no demostró eficacia alguna sobre la lesión histológica, por lo que no parece un agente útil en el tratamiento de esta enfermedad. A pesar de la potencial utilidad del ácido ursodesoxicólico, un amplio ensayo clínico no ha demostrado eficacia alguna de este fármaco en los pacientes con EHDG. Otros fármacos con potencial utilidad Además de los citados con anterioridad, en los sujetos con una EHNA también se han utilizado la grelina, la pentoxifilina, el losartan, la acarbosa, probióticos y antibióticos. La eficacia de estos fármacos en los pacientes con EHDG está en evaluación y, en cualquier caso, su utilización debe quedar restringida a ensayos clínicos controlados. 32 JANO 26 ENERO-1 DE FEBRERO 2007. N.º 1.635.www.doyma.es/jano
Conclusión El término de esteatohepatitis debe quedar englobado en una entidad más amplia, la EHDG no asociada al consumo de alcohol, que incluye la esteatosis hepática simple, la esteatohepatitis, la cirrosis hepática e, incluso, el hepatocarcinoma. La EHDG puede aparecer en el contexto de múltiples enfermedades; sin duda, la principal asociación etiológica de la EDHG es con el síndrome de resistencia a la insulina. Este síndrome se caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina, obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y HTA. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son escasas y desde el punto de vista analítico únicamente destaca una discreta hipertransaminasemia. Aunque el pronóstico es generalmente bueno, la enfermedad puede progresar, sobre todo en pacientes mayores de 50 años, con una marcada resistencia a la insulina y con un cociente GOT/GPT > 1. En la actualidad, el tratamiento recomendado se basa en la modificación del estilo de vida (disminución de peso y aumento del ejercicio físico) y el tratamiento de la resistencia a la insulina. J Bibliografía 1.Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346:1221-31. 2. Adams LA, Angulo P. Recent concepts in non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med. 2005;22:1129 33. 3. Caballería J, Rodés J. Esteatohepatitis. Med Clin (Barc). 2003;120:670-5. 4. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcholic steatohepatitis: Summary of an AASLD sigle topic conference. Hepatology. 2003;37:1202-19. 5. Moreno-Sánchez D. Epidemiología e historia natural de la hepatopatía grasa primaria. Gastroenterol Hepatol. 2006;29:244-54. 6. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006;43 2 Suppl 1:S99-112. 7. Wanless IR, Shiota K. 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Extraordinaria puesta al día de la enfermedad, en una de las guías de diagnóstico y tratamiento de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado. Sem Liv Dis. 2004;21. Número monográfico del Seminars in Liver Disease acerca de los síndromes de esteatosis hepática. Incluye: definición, anatomía patológica, patogenia, imagen, tratamiento, modelos experimentales y tratamiento quirúrgico. JANO 26 ENERO-1 DE FEBRERO 2007. N.º 1.635.www.doyma.es/jano 33