Coordinación General de Desarrollo Estratégico en salud Dirección de Inteligencia en Salud Introducción a la comprensión de ensayos clínicos de nuevos medicamentos y biofármacos. Dra. Martha M. Fors
Proceso de Descubrimiento Moléculas Pequeñas Productos Naturales Caldos de fermentación Extractos de Plantas Fluidos Animales (e.g., veneno de víbora) Productos Químicos Medicinales Sintéticos Derivados de la Química Medicinal Derivados de la Química Combinatoria Biológicos Productos Naturales (aislamiento) Productos Recombinantes Productos Quiméricos
Fármaco Cualquier sustancia biológicamente activa, capaz de modificar el metabolismo de las células sobre las que ejerce un efecto farmacológico y obtenido por síntesis química. La estructura química como principio activo. Biofármaco Derivados de proteínas, péptidos, células, fluidos provenientes de plantas, animales o seres humanos.
Descubrimiento vs. Desarrollo El Descubrimiento incluye: pesquisaje de nuevas moléculas, estudios de mecanismos de acción, pruebas in vitro. El Descubrimiento también incluye pruebas in vivo en animales. El Desarrollo comienza cuando se toma la decisión de poner a una molécula en la fase I de las pruebas clínicas.
Descubrimiento vs. Desarrollo Identificar la enfermedad Encontrar un fármaco efectivo contra la proteína (2-5 años) Aislar la proteína involucrada en la enfermedad (2-5 años) Pruebas preclínicas (1-3 años) Escalamiento Pruebas clínicas en humanos (2-10 años) Formulación Obtención de registro sanitario (2-3 años)
Disciplinas en el Descubrimiento de Fármacos Medicina Fisiología/patología Farmacología Biología molecular/celular Automatización/robótica Química medicinal, analítica, y química combinatoria Química estructural y computacional Bioinformática
Proceso de I+D de productos biofarmacéuticos 3 a 5 años 6 a 7 años 1 a 2 años Investigación básica Descubrimiento Preclínica Ensayos Clínicos Revisión agencia reguladora Investigación y monitoreo post registro 10000-15000 compuestos Fase I Fase II Fase III Fase IV Aprobación NUEVOS MEDICAMENTOS POTENCIALES 250 compuestos 5 compuestos 1 compuesto Número de voluntarios menos de 100 cientos miles PhRMA adaptation based on Dimasi JA. Cost of developing a new drug. Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD). R&D Cost Study Briefing; November 18, 2014. http://csdd.tufts.edu/files/uploads/tufts_csdd_briefing_on_rd_cost_study_-_nov_18,_2014..pdf. Boston Mass.: CSDD.
Principales diferencias Química Producidos por síntesis química Bajo peso molecular Se puede caracterizar completamente Formulación estable No inmunogénicos Biofarmacéutico Producidos a partir de cultivos celulares Alto peso molecular Imposible de caracterizar completamente su composición molecular Formulación inestable, sensibles a condiciones externas Inmunogénicos Implica cambios en la seguridad y eficacia
Clasificación de los ensayos clínicos
Ensayo clínico o estudio de intervención Población diana Población elegible Sujetos de estudio Tratados Mejoran No mejoran Aleatorización Mejoran No mejoran No tratados
Fase 0 Son estudios que permiten una evaluación muy temprana y rápida, de una nueva molécula, en humanos. Se evalúan aspectos fundamentales, principalmente farmacocinética, absorción oral, biotransformación, velocidad de excreción, entre otros, así como algún elemento de farmacodinamia. Esto se logra a través de la administración de dosis subterapéuticas (micro dosis) en un período de tiempo corto en un número pequeño de sujetos. De forma general estos estudios no tienen intento diagnóstico o terapéutico.
Fase I Pequeño número de sujetos (20-100). Perfil de Seguridad (Toxicidad). Farmacocinética, Farmacodinamia. Escalado de dosis, máxima dosis tolerable, posible esquema de dosis. Generalmente en sujetos voluntarios sanos. Duración de 6 meses a 1 año. 30% de los estudios fracasan.
Fase II Generalmente cientos de pacientes con una condición médica determinada. (100-300) Criterios estrictos de inclusión/exclusión. Puede incluir grupo control. Evaluación inicial de eficacia (prueba de concepto) Seguridad y efecto de tratamiento a corto plazo. Estudios de dosis y régimen de dosis. Base para el diseño de estudios pivotes. Duración aproximada de dos años. Alrededor del 40% de los estudios fracasan. Grupo de tratamiento Grupo control
Fase III Estudios pivotes para registro. Criterios de inclusión/exclusión estrictos. Número elevado de sujetos (cientos-miles). Comparativos (dos o más grupos de tratamiento). Eficacia y estudios costo-beneficio. Duración aproximada de tres años. Fracasa alrededor del 6% de los estudios.
Fase IV (post comercialización) Alrededor de 3000 pacientes Efectividad (práctica clínica habitual). Identificar eventos adversos inusuales y largo plazo. Demostración de relación costo beneficio. Estudios de nuevas indicaciones de productos ya registrados.
Desarrollo de nuevos fármacos Medicamentos aprobados desde el 2000 Medicamentos aprobados en 2014 Medicamentos en desarrollo Medicamentos de primera clase Medicamentos huérfanos en desarrollo Alrededor de 500 51 Alrededor de 7000 70% Alrededor de 450 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. 2015 biopharmaceutical research industry profile Washington, DC: PhRMA; April 2015. Copyright 2015 by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.
Más de 7,000 fármacos en desarrollo mundialmente Enfermedades Fármacos en desarrollo Cancer 1,813 Trastornos cardiovasculares 599 Diabetes 475 HIV/SIDA 159 Trastornos inmunologicos 1,120 Enfermedades infecciosas 1,256 Trastornos de salud mental 511 Trastornos Neurologicos 1,329 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. 2015 biopharmaceutical research industry profile Washington, DC: PhRMA; April 2015. Copyright 2015 by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.
Costo promedio para el desarrollo de un nuevo fármaco (incluyendo costos de fracaso) $2.6B $1.0 B $413M $179M 1970S 1980S 1990S 2000-2010 Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD). Cost of developing a new drug. Briefing. Boston, Mass.: CSDD. Pubished November 2014.
Costo promedio por fases de ensayo clínico millones de dólares Fase I Fase II Fase III Fase IV
Estudios clínicos registrados 2015 Total de estudios 193,853 Intervención 156,241 (80%) Tipo de Intervención Síntesis o biológico Conductual, otro Procedimiento quirúrgico 99,243 42,746 16,948 Dispositivos 16,257 Observacional 36,735 (18%) Uso expandido 311 Número de estudios América del Sur 6,608 Clinicaltrial.gov
Estudios clínicos registrados últimos 15 años Clinicaltrial.gov
Diferencias entre fármacos y biofármacos según tendencias 2015 Tendencias 2015 Fármacos Biofarmácos Comienzo de algunos ensayos clínicos en mercados emergentes Conducción de ensayos clínicos en mercados conocidos 70% 30% 62% 50% Desarrollo de infraestructura en mercados emergentes Si No Utilización CROs si Si (un tercio) Uso de nubes públicas o privadas 37% 14%
Tasas de éxito en el desarrollo de fármacos
Ultimas tendencias relacionadas con el diseño de Ensayos Clínicos Aumento de los estudios de no-inferioridad (reto para la estimación de intervalos de confianza, cálculo de tamaño de muestra y estimación de efecto de tratamiento). Desarrollo de nuevos biomarcadores (generados por tecnologias proteómicas, genómicas e imagenologia avanzada). Uso de modelos lineales mixtos generalizados) y exploración de los mecanismos de pérdida (MCAR {missing completely at radom}, MAR {missing at random}).
Ultimas tendencias relacionadas con el diseño de Ensayos Clínicos Desarrollo de mejores prácticas para el manejo de datos faltantes o perdidos (Uso de modelos lineales mixtos generalizados) y exploración de los mecanismos de pérdida (MCAR {missing completely at radom}, MAR {missing at random}). Desarrollo de standards para los Cuadernos de Recogida de Datos (CRDs). Desarrollo de la Bioinformática. Uso de diseños adaptativos y de enfoque bayesiano.
Ultimas tendencias relacionadas con el diseño de Ensayos Clínicos Iniciativa de Transformación de ensayos clínicos (Clinical Trials Transformation Initiative-CITI- 2009). Monitoreo mas eficiente. Aumento de la calidad del reporte de eventos adversos. Uso de ensayos clínicos en la evaluación de la efectividad comparada. Standards para la recolección de datos para eventos cardiovasculares. Lanzamiento de herramientas de la FDA para el desarrollo de fármacos.
ENSAYOS ADAPTATIVOS Aquellos diseños que utilizan los datos acumulados para tomar decisiones sobre como modificar aspectos del estudio sin afectar la validez y la integridad del mismo. Validez significa Inferencia estadística correcta. Aseguramiento de la consistencia entre las diferentes etapas del estudio. Minimización de los sesgos operacionales. Integridad significa Brindar resultados convincentes. Excelente planificación de las adaptaciones que se pretendan. Mantenimiento de la confiabilidad de los datos.
ENSAYOS ADAPTATIVOS FLEXIBLES MULTI-ETAPAS DINAMICOS SECUENCIALES NOVEDOSOS AUTODISEÑABLES DIRIGIDOS POR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Beneficios de los ensayos adaptativos Desempeño óptimo en grupos de tratamiento mejora la calidad de la atención médica. La flexibilidad puede aumentar la posibilidad de exponer menos pacientes a tratamientos inefectivos. Reducción de tiempo de desarrollo de fármacos acelera la llegada de nuevos productos a los pacientes.
Diseño adaptativo como oportunidad Existe la capacidad computacional para simulaciones de ensayos clínicos. Captura electrónica de datos permite la obtencion de los datos de forma oportuna. Nuevos biomarcadores crean endpoints para las fases tempranas.
Desvantajas de los Diseños adaptativos Dificultad para seleccionar el diseño mas adecuado. La planificación y la implementación de aspectos logísticos pudieran retrasar el inicio del estudio. Las agencias reguladoras pudieran tener dudas acerca del diseño y retrasar la autorización de inicio del estudio. En ocasiones el empleo de este diseño no aumenta la eficiencia de un diseño tradicional.