INMUNIDAD CONTRA MICROORGANISMOS Dra. Liliana Rivas Cátedra de Inmunología Escuela de medicina Dr. José M a Vargas - UCV
CONTENIDO 1.- Sistema Inmune e Infección. 2.- Inmunidad contra bacterias intracelulares y extracelulares: a) Características generales b) Mecanismos de la Inmunidad Innata y Adaptativa d) Mecanismos de Evasión 3.- Inmunidad contra Virus: a) Características generales b) Mecanismos de la Inmunidad Innata y Adaptativa d) Mecanismos de Evasión
Infección vs Colonización Virus Bacterias Hongos Helmintos
Mecanismo de daño tisular de los agentes infecciosos 1. Efecto Citopático directo. 2. Liberación de toxinas que destruyen las células a distancia. 3. Respuesta Inmune del Huésped.
Evolución del Proceso Infeccioso y la Respuesta Inmune Microorganismo Barreras epiteliales Fagocitos Células NK Linfocitos B Linfocitos T - Células B - Anticuerpos - Células T - Citocinas Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Horas Días Tiempo después de la infección
INMUNIDAD INNATA
1.- Reconocimiento inicial del agente infeccioso: Monocitos/macrófagos Neutrófilos Células dendríticas 2.- Respuesta inflamatoria: Presencia en los microorganismos de PAMPS Presencia en células efectoras de PRR: Secretados: Opsoninas (PCR, MBL) Endocíticos: Receptor de manosa, scavenger Señalizadores: TLRs, NLRs (NOD 1,2), RLRs
LOS PATOGENOS: ELEMINADOS POR LOS FAGOCITOS Los fagocitos poseen diferentes receptores que reconocen componentes microbianos e inducen fagocitosis: CD14 (receptor de LPS), Receptor de Manosa, Receptor de Glucano.
Pattern Recognition Receptors (PRR) Receptores con especificidad para estructura repetidas presentes en la superficie de los patógenos. El reconocimiento se debe a la presencia de ciertos azúcares y a un patrón de espaciamiento entre esos azúcares que sólo está presentes en los microorganismos.
Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP La unión del patógeno al receptor induce: 1. Opsonización y Fagocitosis. 2. Activación de fagocitos (Interacción LPS/Receptores Toll) 3. Inicio de la respuesta inflamatoria: 1. Respuesta muy rápida 2. Sin necesidad de expansión clonal
Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP 3.- Activación endotelial: Expresión de P y E-selectinas Reclutamiento leucocitario Producción de ICAM y VCAM Extravasación leucocitaria 4.- Acción efectora en el foco infeccioso
Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP Son mediadores de otras funciones: 1. Quimiotaxis de células inflamatorias 2. Inducción de moléculas efectoras de la Inmunidad Innata (respuesta fase aguda). 3. Iniciación de la respuesta inmune adaptativa.
RESUMEN..
Consecuencias de la activación por Receptores Toll-like: Síntesis de citocinas
INMUNIDAD ADAPTATIVA
1. Se inicia cuando la infección sobrepasa la defensa innata y genera una dosis umbral de antígeno que es transportado a los OLS y presentado a los linfocitos T. 2. El antígeno induce una respuesta inmune adaptativa que sólo será eficaz después de la expansión clonal de las células antígeno específicas.
3. Este proceso de multiplicación y maduración celular requiere varios días (96-120 h) 4. La acción coordinada de las células TCD4+, TCD8+ y B efectoras (plasmáticas) elimina la infección y protege contra la reinfección.
Especialización de los linfocitos Th
Especialización de los linfocitos Th
Ámbitos del desarrollo de la enfermedad EXTRACELULAR: - Tisular Intersticial INTRACELULAR: - Vesicular - Citoplasmático El Sistema Inmune actuarán dependiendo del ámbito de la infección y de la experiencia previa frente al agente La respuesta frente a bacterias extracelulares o intracelulares es diferente
Bacterias EXTRACELULARES Bacterias INTRACELULARES RESPUESTA INMUNITARIA
Niveles de defensa del huésped frente a la invasión por microorganismos 1.- Inmunidad Innata: Inflamación Fagocitosis Lisis mediada por complemento 2.- Inmunidad Adaptativa: 1.- Bacterias extracelulares Respuesta humoral 2.- Bacterias intracelulares Respuesta celular
RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
Mecanismo de la Respuesta Inmune Innata Mecanismos: 1. Activación del complemento por vía alterna o de las lectinas (opsonización, lisis celular) 2. Fagocitosis 3. Respuesta inflamatoria
Remoción de bacterias extracelulares 1.- Opsonización por complemento (C3b-CR1) CR3, CR4 2.- Lisis por CAM 3.- C3a, C4a, C5a (anafilotoxinas): Vasodilatación por liberación de mediadores derivados de mastocitos: Histamina, PG, LT Quimiotaxis de neutrófilos y monocitos
Respuesta Adaptativa: Producción de anticuerpos
Respuesta Inmune Humoral LPS + Y Y NEUTRALIZACIÓN OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS Ac C ACTIVACIÓN DEL C Lisis Inflamación Fagocitosis
Neutralización de toxinas bacterianas por Anticuerpos
Endotoxinas LPS: Bacterias Gram negativas Activación de macrófagos Liberación de grandes cantidades de IL-1 y TNF Pueden llevar al shock séptico
Exotoxinas Toxina diftérica: Lesión diseminada: corazón, hígado, riñón Cadena de Enlace Unión a receptores gangliósidos Formación de complejos toxina-ac y depuración de los complejos por el sistema mononuclear fagocítico
TAREA 1...!
Mecanismos de evasión de Bacterias Extracelulares Inhibición de la activación del complemento Resistencia a la fagocitosis Resistencia a anticuerpos Variación antigénica Eliminación de productos intermedios del oxígeno
PREGUNTA DE EXAMEN.!
Respuesta innata frente a bacterias extracelulares Reconocimiento Selectivo Limitado a patógenos (PAMPs) y componentes nocivos (derivados de células muertas o alteradas) Célula NK bacteria Célula dendrítica inmadura piel Activación Mecanismos efectores Muerte del patógeno lisis fagocitosis (favorecida por opsoninas) Inflamación mediada por moléculas vasoactivas y quimiotácticas Complemento Mastocito Vaso sanguíneo Neutrófilo Macrófago Monocito
RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES
Mecanismo Patogénico Tienen la capacidad para sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos Poco tóxicas, las células infectadas sobreviven Incubación larga y enfermedad persistente: Facultativas: Obligadas - M. Tuberculosis - Rickettsiae - M. Bovis - Chlamydiae - M. Leprae - C. Pneumoniae - L. Monocytogenes
Inmunidad innata frente BACTERIAS INTRACELULARES DC: IL-12 NK: interferon tipo II (IFNg)
Inmunidad innata frente Bacterias Intracelulares Células NK: las bacterias intracelulares inducen la activación de células NK, ya sea directamente o mediante la producción de citocinas (IL-12) derivadas de macrófagos. Las células NK activadas secretan interferón (IFN-γ), que es a su vez un potente activador de los macrófagos, mejorando su capacidad fagocítica y microbicida.
Células NK: Inmunidad innata frente Bacterias Intracelulares Activación de NK por interferón (citólisis) Reconocimiento de células infectadas (MHC-I)
Activación de macrófagos en la respuesta TH1
Desarrollo de Granulomas
TAREA 2...!
Mecanismos de evasión de las Bacterias Intracelulares Inhibición de la formación del fagolisosoma: bloqueo de la fusión del fagosoma con el lisosoma (Mycobacterium avium) Eliminación de productos intermediarios del oxigeno (Micobacterias) Interrupción de la membrana del fagosoma, escape al citoplasma (Listeria monocytogenes)
VIRUS
VIRUS Parásitos intracelulares obligados que dependen de la célula infectada para poder llevar a cabo su replicación. Los virus se replican utilizando la maquinaria metabólica de las células para la síntesis de sus ácidos nucleicos y proteínas.
La infección viral Usan receptores de superficie que se une a moléculas de membrana en la célula huésped. Citopáticos No citopáticos: - Con alteración de la función celular. - Sin alteración de la función celular.
Fisiopatología de las Infecciones víricas Producen enfermedad por varios mecanismos: 1.- Interfieren con la síntesis proteíca celular: Muerte celular (Virus Citopáticos) 2.- Síntesis de proteínas virales. Infección latente (Virus NO Citopáticos) pueden reactivarse cuando huésped pierde su inmunocompetencia.
Vías de entrada 1.- Piel 2.- Mucosa 3.- Tracto respiratorio 4.- Tracto intestinal Para su propagación necesita: 1. Hospedador susceptible (no inmunizado) 2. Replicación viral y expansión en el hospedador 3. Transmisión a nuevo hospedador
Inmunidad frente a Virus
Inmunidad frente a Virus La respuesta INMUNE INNTA y ADAPTATIVA tiene la finalidad de: 1.- Bloquear la infección celular 2.- Eliminar las células infectadas
Inmunidad frente a Virus Defensa Inmune: Virus libre: Antes de penetrar en la célula o al salir de ella. Neutralizado y fagocitado. Virus intracelular: Inaccesible a anticuerpos y fagocitos: Sólo vulnerable por CTL.
Mecanismo de la Respuesta Inmune Innata 1.- Inhibición de la infección por los IFNs tipo 1 (Interferones a y b ) 2.- Destrucción de las células infectadas por las NK
Inmunidad Innata Interferones tipo I (a y b) 1. Resistencia transitoria de las células: Inhibe replicación viral 2. Activación de genes que expresan proteínas antivirales 3. Incremento de expresión de MHC-I y MHC-II
Interferones tipo I Interferón-α y β: Producido por las células infectadas. Se unen a receptor común de superficie celular. Inducen la transcripción de diferentes genes que inician la producción de proteínas del huésped que:
Interferones tipo I 1. Promueven un estado de resistencia a la infección viral: Endoribonucleasa: Degrada RNA viral P1 kinasa: Inhibe la replicación viral 2. Aumenta la respuesta inmune frente a virus: Aumentan la expresión de moléculas de histocompatibilidad. Activan a las células NK para infectadas por virus matar células
Interferones tipo I (a y b)
Inmunidad Innata Activación de células NK: Se activan frente a células infectadas por virus: Mecanismo de activación ligado a alteraciones en la expresión de moléculas de histocompatibilidad en las células infectadas.
Inmunidad Innata
Inmunidad Innata Células NK: Activación de NK por: IFN-a e IFN-b (citólisis). Reconocimiento de células infectadas (MHC-I). Contienen algunas infecciones virales hasta el desarrollo de linfocitos T citotóxicos especificas de antígeno.
Mecanismo de la Respuesta Inmune Adaptativa 1.- Anticuerpos que bloquean su entrada a la célula huésped. 2.- Linfocitos T citotóxicos que destruyen las células infectadas.
Mecanismo de la Respuesta Inmune Adaptativa Respuesta humoral: 1.- Ac neutralizantes IgA secretora IgG 2.- Ac que inducen activación de Complemento y opsonización de partículas virales. Complejos Ag-Ac: HS- III vasculitis, nefritis, artritis.
Mecanismo de la Respuesta Inmune Adaptativa Respuesta celular: Linfocitos CTL-CD8+ Th1
Mecanismo de la Respuesta Inmune Adaptativa 1. Frente a Partícula Viral: Anticuerpos Neutralizar Infección (IgG, IgM, IgA) Aglutinación Viral (IgM) Activación de la fagocitosis (IgG, IgM)
Bloqueo de la infección viral por anticuerpos neutralizantes
Mecanismo de la Respuesta Inmune Adaptativa 2. Frente a la Célula Infectada: Citotoxicidad: Mediados por Células (CTL-CD8+) Mediada por Anticuerpos y células (ADCC) Mediada por anticuerpos y complemento (Vía Clásica)
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8+
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8+
Mecanismo de la Respuesta Inmune Adaptativa Mecanismos: Varian con el tipo de virus: La IgA es importante en la gripe. IgG en paperas y sarampión. Los CTL importante en todos (aunque no eliminan infección por HIV).
TAREA 3...!
Mecanismos de evasión de la respuesta Inmune Antiviral Bloqueo de la PKR Bloqueo de la TAP ICP47 HSV presentación Ag Expresión de moléculas MHC II (CMV-HIV) Activación de complemento vías clásica y alterna (Vaccinia C4b HSV C3b)
Evasión de la acción del INF tipo I El virus de la hepatitis C bloquea o inhibe la acción de la PKR
Inhibición de la presentación antigénica La inhibición de TAP bloquea la distribución del Ag a MHC clase I, evita la presentación del Ag viral al LT CD8+.
Inhibición de la presentación antigénica Adenovirus y CMV disminuyen la expresión de las MHC clase I. CMV, sarampión y VIH disminuyen los niveles de MHC clase II, bloqueando la función de los LT CD4+.
Evasión de la destrucción mediada por el complemento El virus de la vacuna secreta un proteína que se une a C4b inhibiendo la vía clásica. El VHS tiene un componente glicoproteíco que se une al C3b, inhibiendo la vía clásica y alternativa.
Mecanismos de evasión de la respuesta Inmune Antiviral Variación antigénica (Rinovirus, virus de la influenza, VIH) Inmunosupresión generalizada: Por infección directa de L S o M S (citotox/func. alterada) Paramixovirus,sarampión,VEB,CMV,VIH VEB BCRF1 homólogo IL-10- Th1 IL-2, IFN-g, TNF Proteínas homólogas de receptores de citocinas: TNF, IL-1, IFN-g.
Variación Antigénica El virus de la influenza. VIH Rinovirus Las variaciones antigénicas ocasionan la emergencia de nuevas cepas infecciosas
Producción de Homólogos de los receptores de citoquinas Poxvirus: IL-1, TNF, INF-g. Homólogos pueden actuar como antagonistas competitivos
Inmunosupresión El virus de Epstein Barr produce una proteína homóloga a la IL-10: BCRF1. El VIH produce infección de células inmunocompetentes.