Estudios de la saturación urinaria en pacientes con nefrolitiasis Dr. Ariel Sánchez Centro de Endocrinología, Rosario www.arielsanchez.com.ar
Prevalencia de trastornos metabólicos en primeros 500 pacientes del GEL Hipercalciuria idiopática... 45% Hiperparatiroidismo 1º... 2% Hiperuricosuria... 41% Hiperoxaluria... 24% Cistinuria... 2% Hipocitraturia aislada... 16% Hipocitraturia asociada... 31% Hipomagnesuria aislada... 15% Hipomagnesuria asociada... 31% Sin trastorno metabólico... 18% Ferretti y col.,arch Esp Urol 1988
Frecuencia de alteraciones metabólicas en pacientes con litiasis oxalocálcica 60 50 % de pacientes 40 30 20 10 0 HCaU HOxU hmgu hcitu HAU HAUND hvol ALTERACIÓN METABÓLICA GEL 1995
Diuresis en pacientes con litiasis oxalocálcica que presentaban promotores e inhibidores normales Diuresis (litros) 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 DGOxCa nl P< 0,02 DGOxCa elev GEL 1995
La calciuria depende de: La absorción intestinal de calcio La tasa de remodelación ósea El manejo renal del catión Función glomerular Carga filtrada Reabsorción tubular (PTH, calcitriol, RTNa...)
Calcio urinario Calcio ingerido
Criterios para definir hipercalciuria Si el paciente tiene dieta rica en calcio: CaU >300 mg/d >250 mg/d Si el paciente tiene una dieta pobre en calcio: CaU >200 mg/d y Si hay dudas sobre lo completo de la recolección: Ca/creat >0,25 mg/mg En pacientes cuyo peso se aleje del PTI en más del 10%: CaU >4 mg/kg.d Para definir la existencia de una hipercalciuria idiopática, la natruria no debe ser elevada: NaU <150 mmol/d Hipercalciuria en ayunas: Ca/creat >0,10 mg/mg
Estados hipercalciúricos Hipercalciuria idiopática: es el trastorno más común, con igual prevalencia en ambos sexos. Es de transmisión autosómica dominante. La padece el 50% de los formadores de cálculos de OxCa Criterio diagnóstico: hipercalciuria con normocalcemia, y descarte de enfermedades habitualmente asociadas con aumento del calcio urinario
Diagnóstico de la HI Comprobar normocalcemia en por lo menos 3 oportunidades (CaT, Ca ++ ) Verificar función paratiroidea (PTH) Calciuria elevada en 2 recolecciones de orina de 24 h, con dieta habitual (o con dieta rica en Ca) Ver el efecto de la restricción dietaria de Ca (y de Na) sobre la calciuria
Rol del calcitriol en la HI Un aumento primario del calcitriol es quizála explicación fisiopatológica más satisfactoria, con hiperabsorción intestinal de calcio, freno paratiroideo, disminución de la RTCa La mayoría de los pacientes NL tienen calcitriol sérico y PTH baja... También podría haber en algunos casos un mayor número de receptores para calcitriol, o mayor sensibilidad del receptor de vitamina D a esta sustancia
Hipercalciuria idiopática: variantes Absortiva CaU (24 h) elevado con dieta rica, normal con dieta restringida Ca/creat normal en ayunas Tubular o renal CaU (24 h) elevado, aun con dieta restringida Ca/creat elevado en ayunas Como el índice Ca/creat se eleva en ambas variantes luego de una carga oral de Ca, la consideramos poco útil en la diferenciación
Posibilidad de falsos positivos en la definición de hipercalciuria renal Si se administra un vaso de agua y se prolonga el ayuno por 2 h, muchos pacientes con Ca/creat elevado lo normalizan (tienen en realidad una hipercalciuria absortiva)
On the occurrence of mixed-type hypercalciuria in stone formers Sánchez y col., Nephron 1987 La HI sería un continuum; la división de los pacientes en variantes o tipos es artificial
Poca estabilidad de las variantes en el tiempo: 30 niños clasificados como HA (16) o HR (14) fueron reestudiados 3-7 años más tarde 6/16 HA tenían CaU normal 3/16 tenían HR 7/16 mantenían HA 4/14 HR tenían CaU normal 4/14 tenían HA 6/14 mantenían HR Aladjem y col., Pediatrics 1996
Repercusión ósea de la hipercalciuria Varios trabajos han demostrado osteopenia en pacientes hipercalciúricos de ambos sexos, sobre todo a nivel de hueso trabecular (vértebras, trocánter) La osteopenia es mayor en pacientes con hipercalciuria no dependiente de la dieta (HR) Los marcadores de resorción están La histomorfometría muestra > tasa de resorción y < tasa de formación; defectos en la mineralización Mecanismos propuestos:hipofosfatemia, calcitriol, acidosis tubular renal, citokinas estimulantes de los osteoclastos...
Incidencia de fracturas vertebrales en sujetos con nefrolitiasis Litiásicos Controles
El factor genético en la nefrolitiasis La NL es, con frecuencia, familiar Los factores dietarios no explican el aumento del riesgo de cálculos en las familias afectadas Entonces, debe haber otras anormalidades fisiológicas que expliquen las alteraciones urinarias que resultan en piedras renales (aumento del flujo transmembrana de calcio y de oxalato; mutaciones en el receptor/sensor de Ca; etc.)
Papel del RVD en la HI Se ha encontrado un número aumentado (el doble) de RVD en monocitos de pacientes con HI. Favus y col.,j Clin Endocrinol Metab 2004
El RCa
Anomalías del receptor de calcio Puede tener mutacionesinactivantes (hipercalcemia hipocalciúrica familiar HHF e hiperparatiroidismo neonatal severo), activantes (hipoparatiroidismo idiopático ), o expresión aberrante (hiperparatiroidismo secundario). El gene del RCa estáen el cromosoma 3q21.1, pero hay heterogeneidad genética (casos de HHF con loci anormales en 19p13 y 19q13 (tipos 2 y 3) Sánchez, Rev Arg Endocrinol Metab 2006
Anomalías del RCa en la HI? 1 Fisiológicamente, el RCa sensa elevaciones de la calcemia y disminuye la RTCa para aumentar la excreción Una hiperactividad patológica del RCa puede producir hipercalciuria (acompañada de hipo- o de hipercalcemia) Esto nos lleva a concebir la HI como un estado de mayor expresión y/o actividad del RCa, aunque esto no ha sido todavía demostrado en el hombre. Bai & Favus, Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Anomalías del RCa en la HI? 2 En la población general, se ha encontrado una asociación entre polimorfismos comunes del RCa y la excreción urinaria de calcio El reemplazo de arginina por glicina en el aa 990 (A990G, en la cola intracitoplasmática del receptor) conlleva mayor riesgo de hipercalciuria (5 veces en homo-o heterozigotas con respecto a los portadores del gene salvaje) Mujeres hipercalciúricas sin NL tienen mayor frecuencia de esta variante alélica El alelo mutado se asocia a ganancia de función del RCa. Vezzoli y col., Kidney Int 2007
Polimorfismos del RCa en la HI
Porcentaje de Ca ++ reabsorbido en cada segmento del nefrón:
TRPV5: transient receptor potential channel vanilloid type 5 = Canal receptor vainilloide tipo 5 con potencial [eléctrico] de despolarización transitoria (antes canal epitelial de calcio ) NCX1: intercambiador sodio-calcio PMCA1b: Ca 2+ -ATPasa de la membrana
Klotho (Κλωθώ, la hilandera ) Láchesis Átropos
Urine Blood Célula del TCD mostrando los efectos moleculares de la proteína klotho. Ésta hidroliza el canal TRPV5 N-glicosilado, estabilizando el complejo del canal en la membrana apical, y facilitando asíel transporte transcelular prolongado de Ca 2+ Topala y col., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Urine Blood Célula del TCD mostrando los efectos moleculares de la kalicreína tisular. Ésta activa el receptor de bradikinina tipo 2 (B2R), y lleva a laactivación de la PKC y a la fosforilación del TRPV5, el que se estabiliza. Topala y col., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Célula del TCD mostrando los efectos del ph urinario, el que controla dinámicamente el tráfico de Ca a través del canal epitelial: la alcalosis aumenta el tráfico reclutando vesículas con TRPV5 hacia la membrana apical, y la acidosis lo disminuye alejando dichas vesículas. Topala y col., Curr Opin Nephrol Hypertens 2007
Resumen de anomalías fisiopatológicas en la HI Calcitriol, cambios en la secreción de PTH RVD (número, sensibilidad) Polimorfismos del RCa Deficiencia de la proteína klotho Deficiencia de la enzima kalicreína Formas sutiles de acidosis tubular
Utilidad del estudio de la saturación urinaria Caso 1 DG oxca= 3 kj/mol (VR < 2), resto normal Hay hiperoxaluria? Hay hipercalciuria, o ambas? Hay volumen urinario bajo? Cómo está el Na urinario?
Utilidad del estudio de la saturación urinaria Caso 2 DG brushita= 2.7 kj/mol (VR < 2), resto normal Hay hipercalciuria? Cuál es la tasa de RTP? Cómo está el ph urinario? Hay volumen urinario bajo?
Utilidad del estudio de la saturación urinaria Caso 4 DG urato de sodio= 3.1 kj/mol (VR < 2), resto normal Hay hiperuricosuria? Cuánto es el ácido úrico no disociado? Cómo estáel Na urinario? Y el ph? Hay volumen urinario bajo? Hay hipocitraturia?
Cuándo tratar una hipercalciuria? Paciente con nefrolitiasis (aunque se trate del 1er. episodio) Paciente con osteoporosis que no corrija la calciuria con hormonoterapia de reemplazo o bifosfonatos Mujer premenopáusica con osteopenia Niño con episodios de hematuria Sospecha de hiperparatiroidismo 1ario. normocalcémico (prueba diagnóstica)
Medicamentos útiles para disminuir la calciuria Diuréticos: tiazidas, clortalidona, indapamida Glicerofosfato de magnesio: preparado magistral Ortofosfatos: en preparación magistral Fibra: salvado de avena, arroz o maíz, 15-30 g/d
Disminución de la calciuria en pacientes litiásicos hipercalciúricos tratados con Glicerofosfato de magnesio
Rol de la fibra Las fibras ricas en alginato y pectina pueden disminuir la absorción intestinal de calcio Los litiásicos consumen menos fibra que los sujetos sanos En ellos la citraturia se asocia positivamente con la cantidad de fibra consumida Hay estudios que muestran la eficacia de la suplementación con fibra para reducir la tasa de recurrencia de cálculos El salvado de trigo no debe aconsejarse, ya que es rico en fitatos que se metabolizan a oxalato
Nefrolitiasis recurrente: rol de la dieta (I) No restringir demasiado el consumo de productos lácteos: en seguimiento prospectivo de 45.000 hombres (edad 45-70 años), la incidencia de piedras sintomáticas fue 50% inferior en los que ingerían más calcio (promedio: 1,3 g/d) que en los que tenían una dieta pobre en calcio (promedio: 0,5 g/d). Curhan y col., NEJM 1993
Nefrolitiasis recurrente: rol de la dieta (II) Si no se tiene mucho manejo nutricional, bastarácon indicar una reducción moderada en el consumo de: proteínas animales (sobre todo, carne) purinas (embutidos, achuras, huevos, caldos industriales) oxalato(maní, nueces, chocolate, espinaca, té, bebidas cola) sal Sánchez, RAEM 1996
Síndrome metabólico y litiasis: están relacionados? En la obesidad hay mayor ingesta de proteínas y purinas tendencia a la excreción de orinas ácidas y ricas en ácido úrico En el síndrome X, a menudo se ve hiperuricemia El hiperinsulinismo inhibe parcialmente la amoniogénesis en el túbulo renal, con disminución de NH 4+ y ph urinarios aumento del ácido úrico no disociado, menos soluble, que precipita y puede servir de nido para el crecimiento de cálculos de oxalato de calcio
Efecto del consumo de proteínas sobre la calciuria
Ingesta de proteínas y litiasis Ácidos generados por metabolismo de aminoácidos sulfurados Producción de ácido úrico por metabolismo de las purinas; > tendencia a la precipitación del mismo por la acidez urinaria calciuria por movilización de Ca óseo (efecto buffer), por > excreción urinaria de sulfatos, y > síntesis de calcitriol ( masa ósea) citraturia (> reabsorción tubular de citrato)
Efectos de aumentar el consumo de proteína animal, sal, o ambos, sobre la composición urinaria en testigos sanos. Se estudióla eliminación de calcio, citrato y ácido úrico (Kok y col., J Clin Endocrinol Metab 1990)
Cambios en la composición urinaria luego de una dieta moderadamente restringida en proteínas animales, sodio y purinas (Wasserstein y col., U. de Yale)
Eficacia del asesoramiento nutricional en pacientes litiásicos
Problema de la hiperoxaluria Nuestros pacientes formadores de cálculos de OxCa suelen tener valores apenas elevados de oxalato urinario (50-60 mg/d) Es frecuente que los niveles se normalicen luego del consejo nutricional (< consumo de oxalato y carne, y > consumo de calcio) Puede indicarse un suplemento de vitamina B6 (piridoxina, 20-40 mg/d; si no hay respuesta aumentar la dosis a 300-400 mg/d) Descartar siempre una hiperoxaluria entérica (resección de intestino delgado, bypass intestinal, enfermedad de Crohn, etc.)
Tratamiento de la hiperoxaluria entérica Disminuir oxalato en la dieta Aumentar el aporte de calcio dietario Usar citrato de calcio preferentemente Citrato de potasio como alcalinizante Colestiramina Aumentar la diuresis Evitar dosis altas de vitamina C
Tratamiento de la hiperuricosuria Dieta restringida en alimentos ricos en purinas (carnes y derivados; mariscos; caldos industrializados; huevos; semillas) Alopurinol Si persisten orinas ácidas o hay aumento del ácido úrico no disociado, se agrega un alcalinizante (citrato de potasio)
Tratamiento de la hipomagnesuria Suplementos orales de magnesio
Tratamiento de la hipocitraturia Disminuir el residuo ácido de la dieta y aumentar el consumo de vegetales y fibras Administrar suplementos alcalinos (citrato o bicarbonato de potasio)
Muchas gracias!