Capitulo 2 Inmunología

Capitulo 2 Inmunología 65

Capítulo 2: Inmunología: I. Terminología. II. Integrantes del Sistema Inmune. III. Invasión / Inmunidad. IV. Mecanismos de defensa. V. Inmnunidad Innata. VI. Inmunidad Adaptativa. VII. Inmunopatología. 66

Capítulo 2 Inmunología Objetivo: Los objetivos del capítulo son conocer los componentes del Sistema Inmune. Entender los distintos tipos de respuesta ante sustancias extrañas. Distinguir la respuesta del organismo ante el ataque de un virus o una bacteria y conocer las consecuencias de posibles fallos en el sistema inmune. Diferenciar lo propio de lo extraño, y mantener los mecanismos de la denominada vigilancia inmune, atributo esencial de nuestro organismo que permite controlar cualquier alteración que pueda surgir como consecuencia de un proceso infeccioso, alérgico, tumoral etc. Los apartados que veremos en este capítulo serán: A. Terminología B. Integrantes del SI C. Invasión/Inmunidad D. Mecanismos de Defensa E. Inmunidad Innata F. Inmunidad Adaptativa G. Inmunopatología 67

A. TERMINOLOGÍA 68

A. TERMINOLOGÍA Para poder adentrarnos en el campo de la inmunología es necesario tener claros los siguientes conceptos: Inmunología: Históricamente se definió como el estudio de la protección frente a la enfermedad infecciosa. En la actualidad este concepto se ha ampliado, ya que muchos de los mecanismos involucrados contra la infección también participan en la defensa frente a agentes no infecciosos y porque muchos de los mecanismos de resistencia a la infección que son capaces de eliminar sustancias extrañas pueden en determinadas circunstancias producir enfermedad o daño en los tejidos. Inmunidad Es una reacción del organismo a sustancias extrañas (microorganismos y macromoléculas) independientemente de las consecuencias fisiológicas o patológicas de esta reacción. En definitiva podría resumirse en el conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes extraños. Se adquiere al nacer y va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida. Sistema Inmune: Conjunto de células, moléculas, tejidos y órganos linfoides responsables de la inmunidad. Qué ocurre cuando falla el sistema que reconoce lo propio y excluye lo extraño? Puede ocurrir Tolerancia: Falta de respuesta inmune frente a un antígeno o grupo de antígenos. Se puede producir por varios motivos: 69

- Antígenos secuestrados (sustancias propias del organismo que normalmente no están expuestas al sistema inmune) - Por mecanismos patológicos que afectan a la respuesta de los linfocitos B y linfocitos T. Autoinmunidad: Reactividad frente a estructuras propias. El sistema inmune genera una respuesta inmune frente a sus propias estructuras, como si fueran un antígeno extraño. Elementos inmunogénicos Inmunógenos: sustancia capaz de generar respuestas inmunes. Antígeno: sustancia que se une específicamente a un anticuerpo. Epítopos o determinante antigénico: Porción de la molécula reconocida por el anticuerpo. Haptenos: antígeno que por su tamaño no es lo suficientemente grande como para inducir respuesta inmune, pero unido a moléculas de mayor tamaño si genera respuesta inmune. Adyuvantes: sustancia que administrada junto a un antígeno, aumenta de forma inespecífica la respuesta inmunitaria al mismo. 70

B. INTEGRANTES DEL S.I. 71

B. INTEGRANTES DEL S.I El sistema inmunitario está formado por: 1.- Órganos con cápsula bien definida (bazo, timo, ganglios linfáticos y médula ósea). 2. Acumulaciones difusas de tejido linfoide Tejido linfoide asociado a mucosas MALT (amígdalas, placas de Peyer) Linfocitos de las mucosas. Los órganos y tejidos linfoides se dividen en: Primarios o centrales: Médula ósea y Timo Secundarios o Periféricos: Bazo, ganglios linfáticos, MALT. Órganos Linfoide Primarios: Médula ósea: se encuentra distribuida en el interior de todos los huesos, principalmente en los huesos largos. En ella se producen las células madre linfopoyéticas, precursoras de los Linfocitos B y T, y macrófagos. Timo: órgano situado encima del corazón. Juega un papel crucial en la maduración de los linfocitos T. Órganos Secundarios o Periféricos: Bazo: Localizado en la parte izquierda de la cavidad abdominal. En el bazo se produce el contacto con antígenos llegados por vía sanguínea. En él se encuentran todos los tipos celulares necesarios para generar respuesta inmune ( LcT y B, células NK, células Presentadoras de AG, macrófagos ). 72

Ganglios linfáticos: Son formaciones nodulares que se encuentran intercaladas en el trayecto de los vasos linfáticos, formando las cadenas ganglionares. Su función es la de retener los antígenos que pueden llegar a través de los vasos linfáticos bien absorbidos desde la piel (ganglios superficiales) o bien procedentes de vísceras internas (ganglios profundos). En ellos se dan las condiciones ambientales para que los linfocitos B y T inmunocompetentes recién formados puedan interaccionar entre sí y con los antígenos y así poder ejercer su función en la respuesta inmune. Cada órgano linfoide secundario se encarga de controlar una determinada región del organismo. MALT: Agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, como son las amígdalas y las placas de Peyer. Se encargan de los antígenos que atraviesan la mucosa. En cuanto a las células que integran el sistema inmune: Linfocitos B: Células que reconocen determinantes antigénicos de los patógenos extracelulares. Contribuyen a la destrucción del patógeno secretando anticuerpos (inmunoglobulinas). Linfocitos T: Células que reconocen al antígeno gracias a su receptor específico para antígeno de la célula T (TCR). Cooperan con los linfocitos B en la producción de anticuerpos (1), Liberan citoquinas que activan a los fagocitos y a otros linfocitos para destruir patógenos fagocitados (2) y reconocen específicamente células propias infectadas por virus y las destruyen (3). 73

Células Natural Killer: Son una clase de linfocitos que reconocen de forma inespecífica y destruyen, células del huésped infectadas con virus y ciertas células tumorales. Monocitos/Macrófagos: Los Monocitos están presentes en la sangre y los Macrófagos presentes en los tejidos. Son células fagocitarias, con la peculiaridad de tener capacidad para fagocitar de forma repetitiva. Además de su función fagocítica también son células presentadoras de antígeno. Granulocitos Neutrófilos/Eosinófilos/Basófilos: Su única función es la de fagocitar, no son células presentadoras de antígeno. Su vida media es muy corta, por lo que no tienen capacidad de fagocitar de forma repetida. Los más abundantes son los neutrófilos, los eosinófilos tienen un papel crucial ante la invasión por parásitos y los basófilos al liberar histamina ejercen un papel crucial en el proceso de alergia. Factores Solubles: Complemento: Son un conjunto de proteínas, que se activan en cascada, y entre sus funciones están las de: estimular la fagocitosis, aumentar el flujo sanguíneo, aumentar la permeabilidad capilar, quimiotaxis Juegan un papel crucial en el proceso inflamatorio. Citoquinas: Son péptidos y proteínas, producidas por los linfocitos, que permiten la comunicación entre las células durante la respuesta inmunitaria. Cada citocina actúa sobre un tipo específico de célula que expresa receptores para dicha citoquina. Dentro del grupo de las 74

citoquinas podemos encontrar Interferones, Interleucinas, Factores estimuladores de colonias. Anticuerpos: Son las formas solubles de los receptores de antígeno expresados por los LB, cuando éstos son estimulados por Antígeno. Reconocen al antígeno y lo recubren, para que sea reconocido y digerido por las células fagocitarias. 75

C. INVASIÓN / INMUNIDAD 76

C. INVASIÓN / INMUNIDAD Vivimos rodeados por millones de virus, bacterias y microorganismos, la mayoría del tiempo no nos percatamos que estamos bajo ataque de estos patógenos. Esto se debe a que estamos protegidos por un elaborado sistema de defensa Sistema inmune. Solo cuando estas defensas se rompen, los microorganismos pueden invadir nuestros cuerpos, multiplicándose y causando efectos dañinos que reconocemos como signos y síntomas de enfermedad. Nuestros cuerpos son capaces de restringir la entrada de microorganismos, limitando el ingreso, identificando cualquier agente potencialmente peligroso que sea capaz de acceder al interior del cuerpo y tomando acción para destruirlos. Los mecanismos que nos protegen contra el ataque de los patógenos se denominan globalmente, inmunidad. ATAQUE DEFENSA Inmunidad Patógenos Ingreso restringido Identifica Destruye 77

D. MECANISMOS DE DEFENSA 78

D. MECANISMOS DE DEFENSA Todas estas células, tejidos y órganos están integrados formando el sistema inmune, siendo su objetivo el de poder coordinar la respuesta inmune, consistente en: - Reconocimiento del agente infeccioso o material extraño. - Elaboración de una respuesta adecuada para su eliminación. Para llevar a cabo una respuesta inmune coordinada, el ser humano tiene dos líneas de defensa interrelacionadas que permiten protegernos de los organismos patógenos. Estas son la inmunidad innata/ natural/ inespecífica y la inmunidad adaptativa / adquirida/ específica. La inmunidad innata: es la primera línea de defensa contra un vasto número de patógenos en el ambiente. Esta restringe la entrada de los microorganismos al cuerpo y ayuda a destruir a aquellos que lo logren. Está presente desde el nacimiento, y ejerce su función antes de que los patógenos entren al organismo, siendo efectivos contra un amplio rango de agentes. Es la línea de defensa inespecífica porque reacciona siempre de la misma manera tanto ante diferentes agentes infecciosos como de otras sustancias con carácter antigénico, que siempre funciona de la misma manera independientemente de la naturaleza del agente agresor. La inmunidad adaptativa es una segunda línea de defensa que entra en acción secuencialmente, cuando son superadas las defensas de la inmunidad innata. Solo se activa después de que los patógenos han entrado al cuerpo y depende de la habilidad del sistema inmune 79

para reconocer el material extraño, respondiendo a su presencia y disponiendo de él apropiadamente. La inmunidad adaptativa trata primero de limitar la multiplicación de los patógenos, o la difusión de cualquier antígeno y evitar que causen daños. Mas tarde, a través de los mecanismos de memoria, nos previene de sufrir repetidamente esas mismas infecciones o agresiones. Los mecanismos de la inmunidad adaptativa son específicos de cada patógeno y se desarrollan en respuesta a la vacunación o la infección. 80

E. INMUNIDAD INNATA 81

E. INMUNIDAD INNATA Empecemos con la inmunidad innata: Para que un patógeno pueda causar daño, debe ser capaz de entrar en el organismo, tarea que no es fácil, ya que el organismo ha desarrollado una serie de barreras anatómicas y físicas diseñadas para impedir la entrada de los microorganismos patógenos. Si tales barreras son vencidas, muchos de estos patógenos serán destruidos por células especializadas en llevar a cabo el proceso de fagocitosis. La respuesta innata es llevada a cabo por células (fagocitos y células Natural killer) y por factores solubles (complemento y otras proteínas de fase aguda) Los fagocitos (Monocitos/macrófagos, neutrófilos) reconocen de forma inespecífica a los microorganismos, los ingieren y los destruyen. Lo mismo ocurre con las células NK, pero éstas son más específicas frente a células infectadas por virus y de células tumorales. Las proteínas o reactantes de fase aguda Ej. Proteína C reactiva y las proteínas del complemento recubren a los microorganismos de forma inespecífica, para servir de señal a otras células. 82

Las barreras anatómicas y físicas forman parte de la inmunidad innata, por su función de barrera, limitando la invasión del cuerpo por microorganismos potencialmente patógenos: La piel proporciona una barrera física que es impermeable a la mayoría de los virus y bacterias, ya que está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de una proteína - queratina, que se renueva con cierta periodicidad. Además proporciona una barrera química constituida por las secreciones de las glándulas sebáceas y sudoríparas que, al ser ácidas y contener enzimas, pueden eliminar muchos patógenos. Por otro lado, existen zonas del cuerpo (externas e internas) no recubiertas por piel, como son los ojos, el intestino, el tracto respiratorio y el tracto urinario, donde la presencia de fluidos, o de tapizado ciliar, colabora en la eliminación de los microorganismos. 83

En el caso concreto, de que los microorganismos fueran capaces de superar las barreras físicas, entrarían en acción una serie de mecanismos de defensa inespecíficos con actividad antimicrobiana. Es el caso de las enzimas con actividad antimicrobiana, presentes en los fluidos corporales, ejemplo, la lisozima, localizada en la nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario ), la betalisina, producida por las plaquetas, la espermita, presente en el semen. Las membranas mucosas del tracto respiratorio también están equipadas con cilios, que barren el moco y cualquier partícula atrapada en él que fluye hacia la garganta en donde son expelidas o tragadas. La mayoría de patógenos que son ingeridos dentro del tracto Gastro Intestinal son destruidos por las condiciones ácidas del estómago, y los que logren sobrevivir al ácido es probable que sean destruidos por las enzimas y el medio alcalino en el intestino delgado. Microbiota: Definido por el conjunto de microorganismos (flora microbiana) presentes en un determinado nicho ecológico o localización corporal. La microbiota normal del organismo evita la colonización del sujeto por microorganismos exógenos, ya que los invasores potenciales deben competir por los nutrientes y por el espacio para su crecimiento. En definitiva, la flora, bien transitoria o permanente, declara una guerra biológica frente a cualquier microorganismo que trate de vivir en su territorio. 84

Las células fagocitarias pueden diferenciarse en dos grupos celulares: - Monocitos-Macrófagos: Fagocitan de forma repetida, son además células presentadoras de antígenos (junto con las células dendríticas y los linfocitos B), por lo que una vez procesado el antígeno, expondrán los determinantes antigénicos en su superficie a los receptores de los Linfocitos T. - Granulocitos: Constituidos por los Neutrófilos, Basófilos y Eosinófilos. Fagocitan muy rápido, pero no de forma repetitiva. No son células que presenten antígenos. Monocitos-Macrófagos: Los monocitos-macrófagos, proceden de la línea mieloide, diferenciándose primero como promonocitos, en la médula ósea, transformándose en monocitos en sangre periférica y en macrófagos en los diferentes órganos. 85

A diferencia de los granulocitos, los monocitos y macrófagos además de ser células fagocitarias también pueden presentar antígenos a los linfocitos cooperadores. Granulocitos: Granulocitos Neutrófilos: Son los más abundantes. Su función es capturar y destruir sustancias extrañas a través de la fagocitosis. Su capacidad de activación es muy rápida, pero de poca duración, por lo que su capacidad para volver a fagocitar es muy limitada. Granulocitos Eosinófilos: Pasan de médula ósea a bazo, donde maduran y posteriormente pasan a torrente circulatorio y de ahí a los tejidos. Su vida media es muy corta, menos de una hora. Son muy eficaces en las parasitosis. Granulocitos Basófilos: Son los menos abundantes, su actividad está ligada a la liberación de histamina e intervienen en los procesos de inflamación aguda. Presentan un gran número de gránulos en su citoplasma Fagocitan muy rápido, pero no de forma repetitiva porque su vida media es baja. No presentan antígenos. Dentro de los factores solubles que participan en la Inmunidad Natural/innata/Inespecífica, cabe destacar al Complemento: 86

- Formado por un conjunto de 18 proteínas séricas y 10 proteínas de membrana que se activan mediante reacciones en cascada conduciendo a una gran variedad de respuestas biológicas. - Entre sus funciones biológicas: Defensa frente a infección por microorganismos, iniciación de la respuesta inflamatoria y eliminación de inmunocomplejos circulantes en el torrente circulatorio. - Existen tres vías de activación: - Vía Alternativa: Se activa de forma espontánea ante la presencia de un gran número de agentes extraños. ( Respuesta inmune Natural) - Vía Clásica: Se activa ante la formación de complejos Antígeno-Anticuerpo (Respuesta inmune Adquirida) - Vía de las lectinas Las principales actividades del sistema de complemento son: 87

1.- Citolísis: A través de la polimerización sobre superficies celulares y la formación de poros: los organismos extraños son eliminados por lisis osmótica. 2.- Opsonización: A través de los fragmentos C3 depositados sobre la superficie celular. Las células fagocitarias ingieren las partículas u organismos a través de receptores específicos CR1, CR3, CR4. 3.- Anafilatoxinas: Se encargan de desgranular mastocitos liberando histamina, y aumentar la permeabilidad vascular. 4.- Actividad quimiotáctica: Regulan la actividad de los monocitos y neutrófilos. 5.- Inmunocomplejos: Para evitar el daño tisular deben ser solubilizados, limitados en tamaño y opsonizados. El sistema de complemento actúa tanto en la Inmunidad Natural como en la Adquirida. El mecanismo utilizado por las células fagocitarias es conocido como fagocitosis: Fagocitosis: Un mecanismo de defensa contra los patógenos que han logrado tener éxito en la invasión es la fagocitosis, un proceso en el cual unas células especializadas engloban y destruyen al invasor. 88

Quimiotaxis o Atracción: Se liberan sustancias quimiotácticas al activarse el complemento, en la zona en la que se encuentra el patógeno. Las células fagocitarias son atraídas por tales sustancias. Adherencia / Opsonización / Fijación: Unión del macrófago a la partícula extraña, gracias a que los fagocitos en su superficie tienen receptores para inmunoglobulinas y para componentes del complemento. Receptores que reconocen al anticuerpo o a los componentes del complemento que recubre al determinante antigénico. Ingestión / Vacuolización: A través de pseudópodos, la partícula extraña es englobada e incorporada al fagosoma. Digestión /Destrucción: 89

La partícula es digerida por la activación de las enzimas hidrolíticas contenidas en los lisosomas. La mayoría de microorganismos son destruidos en minutos. Usualmente la fagocitosis es un proceso extremadamente eficiente. Puede limpiar millones de organismos invasores de los tejidos en tan solo minutos. Aparte de su valor al eliminar los patógenos y desechos de los tejidos, los fagocitos son importantes ya que juegan un importante papel en la siguiente etapa de la batalla contra la infección, el desarrollo de la inmunidad adquirida específica. 90

F. INMUNIDAD ADAPTATIVA 91

F. INMUNIDAD ADAPTATIVA Mientras las defensas no-específicas, que acabamos de ver, tratan de hacerle frente al patógeno invasor, el cuerpo se está preparando para su segunda línea de defensa: la inmunidad adaptativa. La inmunidad adaptativa se caracteriza por su extraordinaria especificidad y su capacidad de recordar y responder con mayor intensidad tras exposiciones repetidas al mismo microorganismo. La respuesta Inmunitaria adaptativa, puede ser de dos tipos: - Inmunidad Humoral: Mediada por anticuerpos que son producidos por los Linfocitos B. Principal mecanismo de defensa frente a microorganismos extracelulares y sus toxinas. - Inmunidad Celular: Mediada por Linfocitos T, es el principal mecanismo de defensa frente a microorganismos intracelulares. La inmunidad adaptativa tiene tres características claves: memoria, especificidad y diversidad. Estas tres características son la que hacen que las personas que se recuperan de ciertas infecciones se vuelven menos propensas a poder volver contraerlas. La inmunidad adaptativa o inmunidad específica adquirida, al igual que la inmunidad natural también es capaz de reconocer sustancias extrañas y tomar la apropiada acción para destruirlas. A aquellas sustancias reconocidas como extrañas y que son capaces de desencadenar una respuesta inmune específica se les denomina antígenos. Veremos que hay dos formas principales por las cuales el cuerpo reconoce y reacciona frente al antígeno. Estos mecanismos 92

dependen del comportamiento de los llamados linfocitos. Así que también veremos las propiedades de estas células su origen, circulación y rol en las diferentes respuestas inmunes. Debemos tener claro hasta este momento que el sistema inmune es altamente complejo. Las descripciones aquí presentes deben tenerse en cuenta como una introducción rápida para desarrollar este tema un tema cuyo conocimiento se amplia cada vez más en muchas áreas específicas de la medicina. Las respuestas inmunes específicas/adaptativas pueden dividirse en respuestas mediadas por anticuerpos y respuestas mediadas por células. Las respuestas inmunes mediadas por células dependen de la proliferación y diferenciación de células especializadas. Algunas de estas pueden reconocer células que contienen antígenos y pueden destruirlas. Algunas producen proteínas biológicamente activas mientras que otras actúan como células de ayuda y orquestan la respuesta inmune. La inmunidad mediada por células es importante cuando se trata de luchar contra infecciones en donde los patógenos se encuentran dentro de células. 93

La respuesta inmune mediada por anticuerpos, algunas veces llamada respuesta humoral, resulta en la generación de proteínas especiales llamadas anticuerpos que reaccionan específicamente con los antígenos que estimularon la respuesta y preparan los antígenos para ser destruidos. La inmunidad mediada por anticuerpos es efectiva contra patógenos que circulan libremente en la sangre y fluidos tisulares. Ambos mecanismos de la respuesta inmune tienen dos fases: una fase de reconocimiento en la cual el antígeno es reconocido como extraño y una fase efectora en la cual el antígeno es eliminado. Los linfocitos juegan un papel vital en ambos tipos de respuesta inmune. Por ello, vamos a tratar el tema de los linfocitos más a fondo. Respuesta Inmune Adaptativa: Linfocitos Los linfocitos son células que se forman en la médula ósea a partir de las células madre precursoras. 94

Después de formarse, algunos migran al timo donde maduran antes de ser liberados al torrente sanguíneo. Estos son conocidos como linfocitos T, o simplemente como células T, la letra T indica que se derivaron del Timo. Otros linfocitos permanecen en la médula ósea y maduran allí antes de ser liberados al torrente sanguíneo. Estos son conocidos como linfocitos B o células B. La letra B recuerda que se originaron en la médula ósea (lo que históricamente se refiere a la bursa de Fabricio, un órgano del sistema inmune de las aves). Los linfocitos B, son los responsables de la producción de anticuerpos. Los Linfocitos T, presentan antígenos a las células B para que éstas produzcan anticuerpos, pero además son los responsables de la respuesta inmune adaptativa celular. Hay un gran número de linfocitos cerca de un billón de ellos circulando en el organismo, pasando a través del bazo, los nódulos linfáticos y otros tejidos linfoides y regresando de nuevo a la sangre a través de los vasos linfáticos que drenan los tejidos corporales. Esta circulación continua de linfocitos asegura que por lo menos uno de ellos pronto encontrará cualquier patógeno que haya entrado al cuerpo. Cuando un patógeno invade al cuerpo, alguno de ellos será drenado al sistema linfático y procesado por los macrófagos y otras células fagocitarias. Estas, presentan los antígenos a los linfocitos, comenzando una cadena de eventos que se enfoca en la eliminación del patógeno. 95

Cada individuo nace con una población de linfocitos inmaduros. Cada linfocito puede ser activado por un único antígeno, por lo que cada linfocito es específico. Se estima que el pool de linfocitos inmaduros es capaz de reconocer cerca de 10 millones diferentes de antígenos, pero sólo unos pocos de esta población total serán activados por un antígeno particular. Cuando un linfocito inmaduro que es específico para un antígeno concreto es activado por dicho antígeno, empieza a proliferar, produciéndose una colonia completa de clones, cada uno de los cuales es idéntico a la célula progenitora original. Así cada clon de linfocitos tiene la misma especificidad hacia el antígeno que originalmente estimuló su formación. La selección de los linfocitos específicos frente a un antígeno a menudo se conoce como selección clonal y la producción de clones de los linfocitos se conoce como proliferación o expansión clonal. 96

Si el linfocito que originalmente fue estimulado era una célula T, las células que proliferan se diferencian en células efectoras. Estas incluyen células T helper, o células TH, que juegan un importante papel organizando todos los tipos de respuesta inmune, linfocitos citotóxicos o LCTs, que matan a las células que contienen antígenos directa o indirectamente y las células T de memoria. Si el linfocito que fue originalmente estimulado era una célula B, las células que proliferan se diferencian en células efectoras que causan una respuesta inmune mediada por anticuerpos y células B de memoria. Miraremos los mecanismos de las respuestas mediadas por células y por anticuerpos con más detalle en un momento. Antes de hacer esto, debemos notar la importancia de las células de memoria que son producidas en la respuesta inmune. Estas persisten en el cuerpo, circulando en la sangre y la linfa por años, listas a enfrentar las futuras invasiones del antígeno que originalmente estimuló su formación. 97

Respuesta Primaria y Secundaria Con lo visto hasta ahora es posible tratar el porqué para muchos agentes infecciosos, las reinfecciones son menos sintomáticas o incluso no llegan a producir enfermedad. Cuando un patógeno particular invade el cuerpo por primera vez, solo unos pocos linfocitos serán activados por este, y la respuesta inmune tardará más tiempo en desarrollarse. Esta respuesta se conoce como respuesta inmune primaria. En la respuesta inmune primaria se generan linfocitos de memoria que recordarán la estructura de cada epítopo del antígeno para posibles futuras infecciones. Se caracteriza por: - Producirse en ganglios linfáticos y bazo - y presentar títulos bajos de Anticuerpos. Cuando el mismo patógeno invade el cuerpo por segunda vez, gracias a las células de memoria preexistentes, la respuesta a la invasión será mucho más rápida y más potente y el patógeno será eliminado antes que cause los signos y síntomas. Este tipo de respuesta se conoce como respuesta inmune secundaria, más rápida, más potente y más eficaz. La respuesta secundaria, se caracteriza por: Producirse en la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos. Generar mayores títulos de anticuerpos y de más larga duración. 98

Inmunidad adaptativa mediada por Anticuerpos Las dos posibles respuestas mediadas por la Inmunidad adaptativa, hemos visto que eran: La respuesta mediada por anticuerpos y la respuesta mediada por células. La respuesta mediada por anticuerpos nos proporciona nuestra principal línea de defensa frente a los patógenos en la sangre y otros fluidos corporales. Es eficaz frente a patógenos extracelulares: Bacterias/Fases extracelulares de la infección vírica/parásitos. Es ineficaz frente a patógenos intracelulares. Además es importante para combatir muchas infecciones bacterianas y virales, controlando la diseminación de patógenos en el organismo y controlando la extensión de la infección. Veamos como trabaja. Los linfocitos B las células claves en la respuesta mediada por anticuerpos son activados por una interacción del antígeno con los receptores específicos en la superficie del linfocito. 99

La activación de los linfocitos B puede ser por dos vías: Estimulación T-independiente Estimulación T-dependiente Una vez estimulados los linfocitos se expresarán los Anticuerpos o Inmunoglobulinas, que se encargarán de neutralizar a los antígenos. Algunos antígenos, como los polisacáridos y algunas endotoxinas bacterianas, pueden interactuar con los linfocitos B directamente. Estos son conocidos como antígenos T- independientes. La mayoría de los antígenos, sin embargo, requieren la colaboración de las células T en pro de inducir la proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Estos antígenos se les conoce como antígenos T-dependientes. Cuando un antígeno que ha sido procesado por una célula presentadora de antígeno se presenta a un linfocito T, la célula T activada lleva el mensaje antígeno-específico al linfocito B con la misma especificidad antigénica. El linfocito B es estimulado por este contacto a través de la acción de las citoquinas (interleucinas) secretadas por la célula T presentadora de antígeno. La estimulación del Linfocito B por la acción de estas citoquinas liberadas por el Linfocito T, estimula a los Linfocitos B y por tanto habrá Linfocitos B de memoria. En cambio si es el antígeno quien estimula directamente al LB, no se generan Linfocitos B de memoria. 100

Estimulación de Linfocitos B por Antígenos T- independientes Algunos antígenos, como los polisacáridos y algunas endotoxinas bacterianas, pueden interactuar con los linfocitos B directamente. Estos son conocidos como antígenos T- independientes. La activación de los linfocitos B por estos Antígenos, sin la participación de los Linfocitos T, hace que la respuesta inmunitaria generada por estos antígenos sea diferente de la respuesta a los antígenos dependientes del timo, ya que: - Al no haber participación de los linfocitos T no hay células B de memoria tras la infección primaria. (Porque para que se formen células B de memoria son necesarios mediadores citoquinas liberadas por el LcT ) - La respuesta secundaria es de intensidad similar a la primaria. (Al no haber Lc B de Memoria) Estimulación T-dependiente 101

Es la vía de activación de Linfocitos B, utilizada por la mayoría de antígenos, se conoce como T-dependiente porque requiere de la colaboración de las células T. El proceso puede comenzar de dos formas: - Con el reconocimiento del AG por el Macrófago/Monocito, quien procesa al antígeno (Fagocitosis) y expone en su superficie los determinantes antigénicos, que serán presentados a los receptores de los Linfocitos T. - O bien puede comenzar por un proceso que todavía no hemos visto, y que vamos a detallar en breve. El Linfocito B ha expresado Inmunoglobulinas en su membrana, Inmunoglobulina unida específicamente al antígeno, formando el inmunocomplejo AG-AC. En ese caso el Linfocito B se comporta como célula presentadora de Antígeno, y lo presenta a los receptores ubicados en la membrana de los Linfocitos T. A partir de este momento se produce un intercambio de información entre los linfocitos B y T, dando lugar a la activación y proliferación de ambos linfocitos, T y B. Al producirse liberación de citoquinas por parte del Linfocito T, se produce activación de LB y por tanto se formarían LB de memoria. 102

Proliferación y transformación de Linfocitos B Una vez estimulados, los linfocitos B proliferan y se diferencian en células plasmáticas y células B de memoria. La proliferación y transformación es asistida por ciertas citoquinas, principalmente interleucinas producidas por las células TH2. Las células plasmáticas están programadas para sintetizar grandes cantidades de proteínas especiales llamadas anticuerpos, los cuales tienen estructuras idénticas a las del receptor de la superficie celular del linfocito B. Las respuestas primarias de anticuerpos frente a antígenos T- independientes y frente antígenos T-dependientes son esencialmente similares, aunque es ligeramente más débil en el caso de los T- independientes. La principal diferencia, reside sin embargo en que los antígenos T-independientes no inducen una memoria inmune. Como consecuencia, las respuestas secundarias a los dos tipos de antígenos difieren en gran medida. La respuesta secundaria a los antígenos T-independientes es básicamente la misma que la respuesta primaria pero la respuesta secundaria a los antígenos T- dependientes es mucho más fuerte. 103

Los anticuerpos son secretados en la respuesta inmune por los Linfocitos B, circulando en la sangre y fluidos tisulares. Cuando entran en contacto con un antígeno cuya estructura es la misma a la que estimuló su formación, se unen a él como una llave con una cerradura, para formar un complejo antígeno-anticuerpo. Algunas veces la formación del complejo antígeno-anticuerpo puede ser todo lo necesario para eliminar lo dañino del antígeno. Por ejemplo, las toxinas letales producidas por algunas bacterias son inactivadas por la combinación con anticuerpos específicos antitoxina. El complejo formado luego es eliminado por fagocitosis. 104

Más a menudo, sin embargo, la formación del complejo antígenoanticuerpo es solo el primer paso en una secuencia que lleva a la eliminación del antígeno. Una forma en la cual los anticuerpos promueven la destrucción del antígeno es a través de la opsonización. La combinación del antígeno y el anticuerpo hace al antígeno más susceptible para ser atacado por células fagocitarias. En infecciones bacterianas, los anticuerpos también pueden activar la familia de proteínas del complemento. Una serie de reacciones que promocionan la fagocitosis y la destrucción de las bacterias. Otra función de los anticuerpos es la toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (o ADCC). Aquí los anticuerpos proporcionan una unión que une al antígeno a una célula citotóxica. Esta puede ser una célula T citotóxica u otro tipo de linfocito conocido como célula Asesina Natural (o Natural Killer). Estructura del Anticuerpo (Inmunoglobulina) Los anticuerpos son altamente específicos y solo se combinan con el antígeno que provocó su formación, como si se tratara de una llave que entra en una cerradura. Ya que hay miles de antígenos diferentes, debe haber miles de anticuerpos distintos, cada uno 105

procedente de un clon distinto de linfocitos. Sin embargo, todos los anticuerpos comparten ciertas propiedades estructurales y biológicas. Para empezar todos se encuentran en la fracción plasmática de proteínas conocida como gammaglobulinas. Debido a su papel en la inmunidad, algunas veces se les denominan inmunoglobulinas, con la abreviatura Ig. Su unidad estructural básica consiste en dos cadenas peptídicas largas y otras dos cortas. Estas son cadenas de aminoácidos, unidos juntos por puentes disulfuro en una forma de Y. Las puntas superiores de la Y contienen dos sitios que se unen al antígeno, mientras la base de la Y lleva los sitios de función efectora. Es aquí donde los fagocitos atacan a los complejos antígeno-anticuerpo, donde el complemento se activa y donde las células citotóxicas se unen. 106

Tipos de Inmunoglobulinas Hay cinco clases diferentes de anticuerpos: La IgM esta compuesta de cinco "monómeros" en forma de Y unidos mediante sus troncos. La IgM generalmente es el primer anticuerpo secretado durante la respuesta inmune. Constituye el 10% del total de inmunoglobulinas. La IgG, el anticuerpo mas abundante en la sangre, esta compuesto de un solo "monómero". Puede atravesar la placenta. La IgA generalmente es un dímero de dos monómeros unidos por sus troncos. Es abundante en los tractos digestivo y respiratorio. La IgE, está compuesta de un monómero. Esta implicada en las alergias y en la respuesta inmune frente a diversos patógenos, en especial frente a los parásitos. La IgD es un monómero, que generalmente se encuentra unido a las membranas plasmáticas de las células B. Su función no es conocida; puede funcionar principalmente como antígeno receptor. 107

En una respuesta inmune primaria, la IgM es el primer anticuerpo formado. Esta aparece alrededor del quinto día después del contacto inicial con el antígeno y su nivel pico aparece alrededor del séptimo día. Entonces comienza una producción en onda de la IgG. Esto es llamado el fenómeno switch el cual ocurre cuando, por alguna razón, las colonias de células productoras de anticuerpos cambian de la producción de IgM a la producción de IgG, aunque los anticuerpos producidos aún son específicos al antígeno original. Después que ha ocurrido la respuesta primaria al antígeno T- dependiente, muchas de las células de memoria que permanecen serán productoras de IgG. Esto es el porqué una respuesta secundaria a este tipo de antígeno involucra principalmente los anticuerpos IgG. La respuesta secundaria por anticuerpos ocurre mucho más pronto que la primaria cerca de un día. Esta también es mucho más fuerte, produciendo de 10 a 100 veces más anticuerpos en respuesta a niveles mucho menores del antígeno. 108

Papel de la inmunidad mediada por células La respuesta inmune mediada por células es particularmente importante para combatir infecciones por patógenos que invaden las células. Esta respuesta es responsable de la destrucción de las células que han sido invadidas por virus, matando estas células antes que nuevas partículas virales sean sintetizadas. Esta también destruye las células que han sido infectadas por bacterias que son capaces de sobrevivir intracelularmente. Los mecanismos de la respuesta inmune mediada por células juegan un papel crucial en la inducción de la memoria inmune y son responsables de la generación de células y sustancias biológicamente activas que modulan todos los tipos de respuesta inmune. Bacterias Intracelulares: Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Salmonella typhi Mecanismo de la inmunidad mediada por células Los linfocitos T no pueden responder directamente a un antígeno. La primera etapa de la respuesta inmune mediada por células hacia un 109

antígeno involucra la modificación del antígeno por células especializadas y su presentación a los linfocitos T. Hay una variedad de estas células presentadoras de antígenos, o CPA, en el cuerpo, que incluyen los macrófagos, y especialmente las células dendríticas, cuya función es clave en la iniciación y en la calidad de la respuesta inmunitaria adaptativa. Las células dendríticas se encuentran en grandes números en los nódulos linfáticos, mucosas y en la piel, especialmente en la dermis. Un subtipo de estas, son las células de Langerhans presentes en la epidermis. Cuando una CPA encuentra un antígeno lo engloba y lo incorpora dentro de su célula. Allí el antígeno es desintegrado en pequeños fragmentos que se unen con otras moléculas en la célula y son transportados a la superficie celular. El complejo unido a la membrana ahora está listo para la presentación del antígeno, es decir, para interactuar con un receptor en un linfocito T que es específico para este antígeno particular. Mecanismo de la inmunidad mediada por células Cuando el complejo antigénico es presentado al linfocito T con un receptor de apareamiento, el complejo encaja en el receptor bajo el 110

esquema llave-cerradura. La célula T es estimulada y responde produciendo citoquinas, pequeñas proteínas solubles que actúan como agentes señalizadores y alteran el comportamiento celular. Un número de citoquinas son llamadas interleucinas y algunas de estas inducen a los linfocitos T a proliferar, produciendo una clonación de células T. Las interleucinas secretadas por las CPAs también pueden estar involucradas. Las células T que han proliferado son capaces de producir más citoquinas, que son las que juegan un papel vital en el control del sistema inmune. Linfocito T Helper Un grupo particular de células T tienen un número de importantes funciones reguladoras. Estas son llamadas células T o células TH. Las células T helper están actualmente divididas en dos poblaciones, caracterizadas por las propiedades de las citoquinas que producen. Las células TH1 producen citoquinas que activan otras células T, incluyendo las células T citotóxicas y otras células inflamatorias como los macrófagos. 111

Las células TH2, como las que veremos en seguida, producen citoquinas que activan a los linfocitos B y entonces estimulan la producción de anticuerpos. El que una célula T primeriza se diferencie a célula TH1 o TH2 parece que depende de la naturaleza del antígeno y la forma en que es presentado. Algunos desarrollos recientes en vacunología han mostrado formas en las cuales las células TH1 o TH2 pueden inducirse selectivamente. Aplicando este conocimiento puede ser posible aumentar la memoria inmune y mejorar la protección proporcionada por las vacunas. Hace ya mas de 25 años, que se introdujo el concepto paradigmático de la diferenciación celular de los linfocitos T cooperadores (helper) como Th1 y Th2, lo que ha ayudado a comprender muchos de los fenómenos de la inmunidad adaptativa. Recientemente este concepto dual, se ha expandido en forma de reconocer a un tercer participante en la regulación de las células T, las Th17, productoras de la IL-17, siendo una línea celular dentro de las células T cooperadoras (helper) totalmente independientes de Th1 y Yh2 y con funciones distintas, especialmente en la eliminación de patógenos, que no han sido adecuadamente manipulados por la acción de Th1 y Th2. Además las Th17, son potentes inductoras de inflamación tisular y ha sido relacionada con la patogenia de algunas enfermedades autoinmunes y otras enfermedades humanas inflamatorias 112

Linfocito T Citotóxico Otro grupo de células T, conocidas como células T citotóxicas o LCTs, son responsables de las destrucción de células que han sido infectadas con virus u otro patógeno intracelular. Las células T citotóxicas se unen a los antígenos en sus células blanco. Una vez unidas, liberan una variedad de citoquinas incluyendo interferones e interleucinas. Estos tienen un rango de propiedades incluyendo la habilidad de matar virus, atraer macrófagos, estimular la fagocitosis, promover la proliferación de linfocitos e inhibir el crecimiento celular. Todas estas actividades pueden ayudar a eliminar los patógenos. Es importante notar que, aunque las reacciones que liberan citoquinas son específicas, la acción de las citoquinas no lo es actuarán sobre cualquier patógeno que se encuentre cerca. 113

Linfocitos T de memoria Finalmente, en nuestra inspección a los linfocitos T, no debemos olvidar las células T de memoria. Estas son células de larga vida que persisten en la sangre y tejidos linfoides manteniendo al cuerpo preparado para montar una rápida respuesta contra el patógeno que estimuló su formación. Las células de memoria son formadas cuando las células T citotóxicas no están expuestas al antígeno por un largo periodo. Ellas gradualmente detienen su producción de citoquinas y se vuelven células latentes. 114

Defensas frente a las bacterias La respuesta inmunitaria frente a las bacterias dependerá de: - La estructura de la superficie bacteriana - Los mecanismos por los que inducen su patogenicidad Según la estructura de la superficie bacteriana: - Bacterias Gram Positivo: Fagocitosis - Bacterias Gram Negativo: Citotoxicidad mediada por complemento y Acción de linfocitos T citotóxicos. Según los mecanismos de patogenicidad: - Bacterias cuya toxicidad está ligada a toxinas: Anticuerpos - Mecanismos relacionados con la bacteria per se: Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotóxicos. De los mecanismos propios de la respuesta natural más frecuentes frente a bacterias es de destacar: - Activación del complemento - Fagocitosis - Liberación de citoquinas - Activación de Natural Killer - y por supuesto las barreras anatómicas 115

Defensas frente a virus Respuesta Natural: Partícula viral (virión): Vía alternativa del complemento Célula infectada: Células NK, Interferón... Respuesta Adquirida: Partícula viral (virión): Anticuerpos y Fagocitosis Célula infectada: Linfocitos T citotóxicos y Anticuerpos 116

G. INMUNOPATOLOGÍAS 117

G. INMUNOPATOLOGÍAS Ya por último destacar que existen patologías asociadas al Sistema Inmune, que se conocen como Inmunopatologías: Estas pueden ser: Inmunodeficiencias: cuando el sistema inmune es inadecuado o ineficiente, quien padece de inmunodeficiencia es probable que sufra de infecciones recurrentes, persistentes, severas o inusuales. Dicho de otro modo reducción o desaparición de las defensas. Ej. SIDA. Autoinmunidad: cuando se produce ataque de las células propias. Sin distinguir lo propio de lo ajeno. Ej. Esclerosis Múltiple. Hipersensibilidad: Respuesta exagerada ante sustancias inocuas Ej. Alergias También podrían incluirse entre las inmunopatologías, el cáncer (cuando falla la inmunovigilancia ante células tumorales Ej. Sarcoma) y los rechazos a trasplantes. Son muchos los factores que pueden provocar una disminución de la respuesta inmune, aunque las formas en que hacen esto aún no están muy claras. Las respuestas inmunes a menudo son más débiles en los más jóvenes ya que su sistema inmune no ha sido completamente desarrollado, aunque esta debilidad está parcialmente compensada por los anticuerpos transferidos desde la madre durante el embarazo. Y durante la senectud, las infecciones a menudo son frecuentes y prolongadas, sugiriendo que la eficiencia del sistema inmune contra algunos patógenos declina con la edad. 118