Aproximación a la Inmunología Introducción El sistema inmune de los vertebrados ha evolucionado históricamente para proteger a los organismos animales de patógenos extraños a sus propias estructuras, tales como bacterias, virus, hongos, etc. Igual que otros sistemas del organismo el sistema inmune está constituido por células (monocitos, macrófagos, neutrófilos, etc. de la línea mieloide, y linfocitos B, linfocitos T y células natural killer de la línea linfoide); tejidos (tejido linfoide asociado a mucosas); órganos (médula ósea, timo y bazo) y sustancias solubles (inmunoglobulinas, sistema de complemento, citocinas, etc.). Los órganos y los tejidos son los que, básicamente, proveen de células capacitadas para reconocer a cada una o a cada clon de células y a cierto tipo de antígenos que tengan estructuras más o menos comunes. El fin primordial de todo este sistema es el reconocimiento y eliminación de los agentes extraños. Algunas de esas células de reconocimiento circulan por todo el organismo y otras se encuentran agrupadas en determinados lugares de éste, especialmente en los lugares de paso mas frecuente de los cuerpos extraños, como por ejemplo en las superficies mucosas. En estos lugares los diferentes tipos celulares se encuentran en estrecho contacto para permitir la transferencia de información de una célula a otra, siendo muy importante la forma de comunicación que utilizan, por medio de sustancias solubles, conocidas como citocinas que son una especie de mensajeros que dan lugar, en las células receptoras, a una serie de acciones. Dentro de las células del sistema inmune existen las denominadas presentadoras de antígeno, entre las que destacan los macrófagos que engullen cualquier agente extraño, lo digieren y luego presentan partes de él a linfocitos T y B. Los linfocitos T reconocen fragmentos peptídicos del antígeno, por ejemplo células que han sido infectadas por virus, mientras que los anticuerpos producidos por los linfocitos B reconocen antígenos en la sangre u otros fluidos corporales. Tras reconocer a un patógeno el sistema inmune debe elaborar una respuesta para eliminarlo y minimizar el daño que pueda causar, por lo que oportunamente las defensas deben ser movilizadas al lugar adecuado. Los distintos elementos de este sistema, específicos e inespecíficos, pueden circular por el torrente circulatorio e incluye a los linfocitos T y B, inmunoglobulinas, el complemento y las células hematopoyéticas. La regulación del sistema inmune depende del equilibrio entre los mecanismos que actúan para aumentarla y los que tienden a suprimirla. Los antígenos estimulan el sistema y una vez que son eliminados, este vuelve a la condición de descanso pero guarda memoria por si volviera a encontrar el antígeno, lo cuál es de gran importancia en Inmunoterapia. El sistema inmune es esencial para sobrevivir en un medio donde los microorganismos están presentes y su magnitud depende del equilibrio entre los factores que tienden a aumentarla o a reprimirla. Presentación de antígeno B Presentación Th del antígeno Tc LGL Activación Citotoxicidad APC Producción de anticuerpos Organismos intracelulares en macrófagos Células infectadas por virus y algunas células tumorales 2
Capítulo I El sistema inmune de las aves El sistema inmunitario de los vertebrados consta de múltiples tipos de células, ya sea organizados en tejidos y órganos, localizados en acúmulos difusos, o bien en continuo movimiento a lo largo y ancho del organismo. La efectividad de este complejo sistema en el reconocimiento y eliminación de agentes extraños, depende de innumerables interacciones entre las partes que lo componen. Para realizar sus funciones de forma óptima las células responsables de la respuesta inmune deben actuar en perfecta sintonía. Esto es posible gracias a un sistema de comunicación que implica la expresión de determinadas moléculas en las membranas celulares (receptores y moléculas MHC major histocompatibility complex ) y la secreción de proteínas mediadoras de la respuesta inmune (citocinas). Debe subrayarse que factores que alteren esta coordinación pueden afectar seriamente a la capacidad de defensa del animal. Órganos linfoides de las aves Todas las especies aviares presentan tres órganos primarios donde tiene lugar la maduración linfocitaria independiente de antígenos: La médula ósea La bolsa de Fabricio El timo Además existen órganos linfoides secundarios donde se crea el medio ambiente en el que los linfocitos pueden interaccionar entre sí y con los antígenos. También es donde se expande la respuesta inmunitaria. Glándula de Harder Hígado Timo Bazo Tonsilas cecales Bolsa de Fabricio Médula ósea Entre estos órganos linfoides secundarios encontramos el bazo, la glándula de Harder (situada en la conjuntiva del párpado inferior), el tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT), y el tejido asociado al intestino (GALT). Este último se puede encontrar organizado como las placas de Peyer y tonsilas cecales o como agregados de células epiteliales a lo largo del tracto digestivo. Médula ósea La médula ósea es un órgano hematopoyético que produce todas las células sanguíneas, incluyendo los linfocitos. También actúa como órgano linfoide primario donde las poblaciones de linfocitos pueden madurar. Si bien su naturaleza dispersa hace difícil medirla, la médula ósea constituye la mayor masa de tejido linfoide primario presente en el animal. La médula ósea tiene dos compartimentos: uno hematopoyético y otro vascular. Ambos se alternan en capas, en zonas en forma de cuña dentro de los huesos largos. Las zonas hematopoyéticas de la médula ósea contienen precursores de todas las células sanguíneas, así como macrófagos y linfocitos. El compartimento vascular tiene sinusoides sanguíneos que aparecen revestidos por células endoteliales y atravesados por células reticulares y macrófagos. Bolsa de Fabricio En las aves, los linfocitos B se diferencian o maduran, en la bolsa de Fabricio. Este órgano es una sección modificada de la pared dorsal de la cloaca. Se trata de un órgano linfoepitelial que presenta una estructura redonda en forma de saco. En el interior de este saco, se extienden grandes pliegues de epitelio y, entre estos pliegues, se encuentran dispersos los folículos linfoides. Timo El timo es un órgano linfoide primario, necesario para el desarrollo de la respuesta inmune celular. Se trata de un órgano glandular localizado en los dos canales de la región cervical y lo componen de cuatro a cinco lóbulos. Los lóbulos contienen células epiteliales, agrupadas en forma laxa y, cada uno de dichos lóbulos, se encuentra cubierto por una cápsula de tejido conectivo. La parte externa de cada lóbulo, llamada corteza aparece densamente infiltrada de linfocitos. En cambio la parte interna, llamada médula, contiene menos linfocitos y las células epiteliales se observan con claridad. Los linfocitos T se originan en la médula ósea, pero se transforman dentro del timo después de unirse a los receptores en la pared de los capilares tímicos. 3
Bazo El bazo de las aves es un órgano oval y se encuentra en posición dorsal al proventrículo. El bazo filtra la sangre y en tal proceso se extraen tanto partículas antigénicas localizadas en el torrente circulatorio como células envejecidas. Además almacena eritrocitos y plaquetas y, durante la vida fetal, participa en la eritropoyesis. Se divide en dos compartimentos: la pulpa roja que se encarga del almacenamiento y captación de los eritrocitos y la pulpa blanca, donde se produce la respuesta inmunitaria. El bazo sustenta el desarrollo primario de los linfocitos y es el órgano principalmente involucrado en el procesamiento de antígenos y en el desarrollo secundario -mediado por el antígeno- de la población de linfocitos. Tejidos linfoides regionales Los tejidos linfoides regionales de las aves son, en muchas especies, difusos más que organizados. La excepción en ésto son los tejidos linfoides intestinales (placas de Peyer y tonsilas cecales), la glándula de Harder y los linfonódulos cérvicotorácicos y lumbares de ocas y patos. En lugar de ello, las aves presentan pequeños focos de tejido linfoide que contienen centros germinales en muchos órganos, incluyendo el miocardio, órganos endocrinos, hígado, riñones, páncreas y músculos. La función exacta de estos focos linfoides, aparentemente distribuidos al azar, no está clara. Su papel sería el de una contribución celular para el inicio local de la respuesta inmune, tal como ocurre en los nódulos linfáticos de los mamíferos. Capítulo II Células del sistema inmune Las aves poseen una serie de mecanismos celulares que se encargan de destruir células infectadas y patógenos extracelulares. Las células efectoras incluyen los linfocitos, las células "natural killer", los macrófagos y las células del linaje granulocítico (especialmente heterófilos neutrófilos en mamíferos ). Linfocitos B Los linfocitos B son los responsables de la producción de anticuerpos, siendo la bolsa de Fabricio la encargada del establecimiento y mantenimiento del repertorio de linfocitos B periféricos. Hacia los 6 meses de vida la bolsa de Fabricio ha involucionado hasta el punto de que sólo queda un remanente necrótico. La bursectomía a los 2 meses de edad no tiene consecuencias negativas en la función inmunológica del pollo, sugiriendo que la función de la bolsa se traslada a otro lugar a medida que las aves maduran. IgM, anticuerpos activos sobre toxinas bacterianas, bacterias y virus. Aparecen precozmente en la respuesta inmune. IgG (también denominada IgY), atraviesan la pared del saco vitelino del huevo; anticuerpos activos sobre toxinas bacterianas, bacterias y virus. Aparecen tardíamente en la respuesta inmune. IgA, importante como anticuerpo secretorio en las mucosas. Célula plasmática Inmunidad de mucosas IgA Poli-IgR Célula epitelial Los productos finales del desarrollo de los linfocitos B son las inmunoglobulinas, necesarias para la respuesta inmune humoral. Las inmunoglobulinas se encuentran en la sangre y en los tejidos vascularizados de todos los vertebrados. Son glicoproteínas que presentan actividad de anticuerpos. En el pollo se han caracterizado tres isotipos de inmunoglobulinas: IgA secretora La IgA secretada por las células plsmáticas se une a los receptores en la superfície interior de las células epiteliales intestinales; después pasa a su interior y luego, dentro de las vesículas, a la superfície del intestino y a la luz intestinal. 4
La IgG de los pollos es el anticuerpo dominante después de la inmunización secundaria y se transfiere, como hemos dicho, desde la gallina ponedora al saco vitelino del huevo, de forma similar a la transferencia placentaria de la IgG en los mamíferos. Linfocitos T Los linfocitos T se clasifican en subpoblaciones dependiendo de su función. Aquí nos vamos a referir solamente a los más significativos dentro del campo en que nos movemos. Linfocitos T "helper" o cooperadores (Th). Coordinan la respuesta inmune contribuyendo, mediante la liberación de citocinas, a activar la respuesta de otras células después de reconocer el antígeno procesado. Linfocitos T citotóxicos (Tc). Destruyen células alteradas por virus o células tumorales. Producen pocas citocinas. Linfocitos T supresores (Ts). Se encargan de detener la respuesta inmune desencadenada, una vez que la infección ha sido controlada. Células NK Las células NK constituyen una población de células mononucleares que no son linfocitos T, ni linfocito B, ni macrófagos y que son capaces de inducir citotoxicidad frente a una amplia gama de células diana. Las células NK no tienen memoria inmunológica y su origen celular es debatido hoy día. En el bazo de los pollos se ha demostrado actividad NK así como en la sangre periférica y en el intestino. La observación de que los niveles de células NK aumentan después de la infección por coccidias, indica que estas células pueden estar involucradas en la defensa contra la invasión de la mucosa intestinal causada por estos microorganismos. Macrófagos Los macrófagos juegan un papel importante en una amplia variedad de funciones, incluyendo la fagocitosis de material extraño, destrucción de células bacterianas y tumorales y la secreción de prostaglandinas y citocinas que regulan la actividad de linfocitos y otros macrófagos. Una de las principales actividades de los macrófagos es su participación en la respuesta inmune adquirida, ya que procesan los antígenos y los presentan a las células T. Igualmente, los macrófagos desempeñan una importante función en la respuesta inflamatoria, principalmente, mediante la secreción de citocinas. Aparte de su actividad en la defensa inespecífica, también tienen un papel importante en la regulación de la respuesta inmune específica. Por último debe mencionarse que los centros germinales y los folículos de linfocitos B contienen una población típica de macrófagos, que eliminan a las células en proceso de autodestrucción (apoptosis). Heterófilos El heterófilo aviar es el equivalente al neutrófilo de los mamíferos. Son importantes mediadores de la resistencia natural contra infecciones bacterianas. Constituye la primera línea celular que restringe el crecimiento bacteriano a un nivel que permite su posterior eliminación por la respuesta adquirida que se genera posteriormente. La activación preventiva de las células fagocíticas es un concepto relativamente nuevo que consiste en la introducción en el organismo de un inmunoestimulante para inducir una migración de un mayor número de células fagocíticas activadas. Componentes celulares de la respuesta inmune Células NK Linfocitos B Linfocitos T Macrófago Monocito Heterófilo NK B T Citotoxicidad Respuesta humoral Respuesta celular Fagocitosis 5
Capítulo III El término "citocina" es el nombre genérico por el que se conocen las proteínas involucradas en la regulación de la respuesta inmune. Cuando estas proteínas son producidas por los linfocitos se les da el nombre de linfocinas; cuando son producidas por monocitos o macrófagos se utiliza el término monocinas. Otro término habitual es interleucinas, indicando su función de comunicación entre leucocitos. A pesar de tener diferentes secuencias de aminoácidos, diferente estructura o diferentes receptores, muchas citocinas comparten la mayor parte de sus propiedades biológicas. La secreción de citocinas se regula por mecanismos extremadamente finos, con participación de diferentes factores, y en tiempos y espacios muy reducidos. Asimismo el efecto de muchas de ellas es diferente en función de la presencia o no de otras, por lo que el equilibrio en los niveles globales es Funciones principales de las citocinas B T LAK NK Proliferación, diferenciación, selección de isotipo Fiebre Hipotálamo ACTH Proliferación, diferenciación, citocinas IL-1 IL-2 IFNγ IL-6 Pituitaria Adrenal IL-1 IL-2 IL-1, TNF, IL-6 - cortisol, + DHEA Activación de células efectoras limfocitos IL-1, TNF citocinas TNF, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-1 IL-3, CSFs Reestructuración y reparación tisular angiogénesis, actividad osteoclástica, actividad fibroplástica, matriz extracelular Inducción del estado antiviral Médula ósea Fibroblastos: fibrogénesis, matriz extracelular, citocinas Corticoesteroides IL-1, TNF Proteínas de fase aguda IL-6 macrófagos TNF, IL-1, IFNγ Hematopoyesis Células endoteliales Adhesión, deposición de fibrinógeno, cambios de permeabilidad, citocinas necesario para un correcto funcionamiento del sistema inmune. Se acostumbran a distribuir en una serie de grandes grupos, siendo los más importantes: Interleucinas Las interleucinas (en avicultura se conocen la IL-1, IL-2, IL-3, IL-6 e IL-8) son producidas fundamentalmente por linfocitos T o por los macrófagos. Tienen funciones diversas, pero generalmente promueven la proliferación o activación de diversos tipos celulares. Cada IL actúa sólo sobre grupos de células que presenten un receptor específico para ella. Interferón Los interferones son de gran importancia en la defensa específica ante infecciones víricas ya que confieren a las células de los tejidos el denominado "estado antivírico" que impide la replicación del virus. El interferón es producido en respuesta a determinados inductores (virus y ciertas especies bacterianas entre otros). Los interferones alfa y beta son producidos por células infectadas para prevenir a las células vecinas, mientras que el interferón gamma es secretado por los linfocitos T activados y tiene un papel importante en la amplificación de la respuesta. 6
Los interferones se producen en fases muy tempranas de la infección y forman parte de la primera línea de defensa ante las infecciones víricas. Factores estimuladores de colonias (CSF) Los CSF inducen la proliferación y diferenciación de células precursoras de leucocitos en médula ósea, por lo que la proporción en la que se encuentran los diversos tipos celulares dependerá en gran parte del equilibrio entre los diferentes "factores estimuladores de colonias". Factores de necrosis tumoral (TNF) Los TNF alfa y beta son producidos fundamentalmente por macrófagos. Tienen una notable actividad pro-inflamatoria y, a menudo, inician la cascada de la activación inmunitaria. Capítulo IV La respuesta inmune El sistema inmune de las aves se divide en dos partes estructural y funcionalmente separadas: El sistema dependiente de la bolsa de Fabricio (linfocitos B), responsables de la producción de anticuerpos. El sistema dependiente del timo (linfocitos T), responsable de la inmunidad mediada por células. La activación de los linfocitos B y de los linfocitos T dependiente de los macrófagos, inicia una serie de respuestas antígeno-específicas o no específicas, que involucran inmunoglobulinas y citocinas producidas localmente. Los linfocitos B y T reconocen los antígenos de manera diferente. Mientras que los linfocitos B utilizan las inmunoglobulinas de superficie con especificidad para antígenos concretos intactos (estructura tridimensional), los linfocitos T reconocen antígenos que han estado modificados por las células presentadoras de antígenos (estructura bidimensional). Después de la unión del antígeno a los linfocitos B, éstos empiezan a proliferar y a expandirse clonalmente, con el resultado final de la secreción de inmunoglobulinas (respuesta humoral). En cambio los linfocitos T reconocen antígenos que han estado enzimáticamente modificados y degradados en fragmentos más pequeños por una célula presentadora de antígenos que mediante diferentes uniones e interacciones producen la activación del linfocito T. Adicionalmente las citocinas secretadas por los macrófagos, tales como la interleucina-1 (IL-1) necesaria para la producción de interleucina-2 (IL-2), factor de crecimiento para los linfocitos T, amplifican la cascada de interacciones, involucrando otros factores solubles de los linfocitos T y de los macrófagos que dirigen la activación de los linfocitos T (respuesta celular). Inmunidad inespecífica y específica Cuando el organismo entra en contacto con un antígeno externo, lo que se produce de forma constante, la respuesta inmediata del sistema inmune es la inespecífica. Todo elemento reconocido como ajeno al organismo provoca una migración de células fagocíticas neutrófilos, monocitos, macrófagos que captan el antígeno, lo introducen en compartimentos intracelulares y lo destruyen. Este mecanismo es el responsable del control de la inmensa mayoría de los agentes externos a los que el organismo se enfrenta y, de hecho, un correcto funcionamiento de los mecanismos de destrucción inespecíficos garantiza, en gran parte, el mantenimiento de la salud animal. Simplificando mucho los hechos, se podría decir que sólo si esta inmunidad inespecífica no es suficiente para controlar un proceso infeccioso, el organismo recurrirá a la activación de los mecanismos de defensa específicos, esto es, mediados por células que reconocen el antígeno y responden a él específicamente: los linfocitos T y B. Así pues, los mecanismos inespecíficos y específicos actúan coordinadamente en el espacio y en el tiempo comunicándose, tanto por contacto directo entre células como por liberación de mediadores circulantes: las citocinas. Como vemos, la inmunidad inespecífica tiene una importancia crucial en la defensa del organismo por su acción defensiva fagocítica y citotóxica, pero como se ha indicado antes, una fase posterior de la estrategia defensiva del animal implica la construcción de una respuesta específica, una de cuyas características fundamentales es el establecimiento de la memoria inmunológica. Este fenómeno posibilita que, mediante la permanencia de células sensibilizadas frente a 7
un determinado antígeno durante el primer contacto con éste, la respuesta del sistema inmune, en posteriores contactos con dicho antígeno, sea mucho más rápida y potente. Para ello es necesaria la activación e interacción de linfocitos T cooperadores (Th), linfocitos T citotóxicos (Tc) y linfocitos B (todas células antígeno-específicas). Así pues, además de la función defensiva innata de la inmunidad inespecífica, e independientemente de que su acción sea capaz de eliminar el agente externo, alguna de estas células fagocíticas deben también transmitir la información referente a dicho agente a las células responsables de la inmunidad específica de modo que se pueda establecer la ya mencionada memoria inmunológica. A tal fin los macrófagos activados informan a los linfocitos T de la entrada de un agente externo fenómeno denominado presentación del antígeno a la vez que secretan diversas citocinas que activarán a su vez otras células y amplificarán la respuesta inmune. Cuando los macrófagos presentan en su membrana externa una vez procesado el antígeno que han ingerido, éste es reconocido por una única población de linfocitos Th ya que cada clon de linfocitos reconoce un único antígeno (células antígeno-específicas ). Por su parte, la población de linfocitos B que responde a éste antígeno habrá también reconocido al antígeno libre y se habrá activado. Una vez que interaccionen los linfocitos Th con los linfocitos Tc ó B que comparten la especificidad de antígeno se iniciará la respuesta específica mediada por células (linfocitos Tc) o mediada por anticuerpos (linfocitos B). Anticuerpos La producción de anticuerpos es la última fase de la respuesta inmune. Los anticuerpos tienen alta afinidad por sus antígenos y se unen a ellos de forma rápida y potente. En muchos casos esta unión es suficiente para inactivar el agente infeccioso pero, además, la presencia del anticuerpo facilita la captura y posterior destrucción del agente por parte de macrófagos, neutrófilos, células NK, etc. De este modo se cierra el hipotético círculo en el que las diversas células inmunitarias se coordinan para luchar contra la infección. Sólo si se mantiene un perfecto equilibrio entre todos los elementos implicados se conseguirá que las aves afronten con éxito el constante desafío de su entorno. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Antígeno APC Ts Th B Anticuerpos Tc NK K Macrófago Granulocito 8
Capítulo V Inmunosupresión El mantenimiento del status inmunitario en las aves depende de diversos condicionantes. Síntesis de enzimas, secreción de citocinas, o expresión de receptores en las membranas celulares son fenómenos regulados por mecanismos muy sensibles y cualquier alteración en algún punto del proceso se verá amplificada a lo largo del desarrollo de la respuesta inmune. Algunos factores muy habituales en las explotaciones avícolas condicionan seriamente este equilibrio por su acción sobre diversos componentes del sistema inmune, lo que causa en el animal un estado de inmunosupresión. Destacan en este sentido el cortisol liberado en situaciones de estrés y los agentes infecciosos que infectan células de defensa, colonizan órganos linfoides o interfieren en el desarrollo normal de las funciones de defensa. Esta inmunosupresión afecta a la gran mayoría de las granjas avícolas, manifestándose, de forma más o menos evidente, dependiendo de diversos factores. Brotes infecciosos inesperados, baja resistencia a altas temperaturas, mala respuesta a vacunaciones, tratamientos farmacológicos poco resolutivos, parámetros zootécnicos no lo bastante buenos... son circunstancias que, muy a menudo, son consecuencia de un cierto grado de déficit inmunitario. En la medida en que la inmunosupresión subyacente sea diagnosticada y tratada convenientemente, muchas explotaciones experimentarán notables mejoras tanto en el ámbito clínico como en el zootécnico. Agentes infecciosos inmunosupresores más comunes en avicultura El periodo crítico En el momento de la eclosión, el sistema inmune del pollito se encuentra todavía en pleno desarrollo. Por ejemplo, es durante la primera semana de vida cuando las células precursoras se acumulan y multiplican rápidamente para formar los folículos de la bolsa de Fabricio que va a ser la fuente de los linfocitos B del animal. Del mismo modo también el Timo está todavía recibiendo células inmaduras desde la médula ósea, las cuales darán lugar a los linfocitos T. En estos primeros días es frecuente que tengan lugar diversos fenómenos que pueden comprometer el correcto desarrollo del sistema inmune. No sólo la eclosión es en sí misma un momento de estrés para el pollito, sino que además las aves posteriormente son transportadas, vacunadas, etc. Pero quizás lo más trascendente es la alta probabilidad de infección por virus que afectan directamente a células de defensa. El virus de la enfermedad de Gumboro (IBDV) causa muerte celular y lesiones en la bolsa de Fabricio a menudo irreversibles y lo mismo puede decirse con respecto al virus de la Anemia Infecciosa Aviar (CAV). También el virus de la enfermedad de Marek infecta muy tempranamente a los pollitos y la capacidad de responder rápidamente a estas infecciones determinará, en gran medida, el curso posterior de la enfermedad. Estas circunstancias van a determinar la capacidad de defensa de las aves durante toda su vida y, frecuentemente, en las infecciones subclínicas tempranas se basan la baja productividad de muchas granjas avícolas. IBDV Reovirus MDV Influenza CAV Mycoplasma Retrovirus Fowl Pox virus 9
Capítulo VI Inmunoterapia La inmunoterapia consiste en la manipulación fisiológica o farmacológica del sistema inmune con un efecto beneficioso basado en un aumento de la respuesta inmune o en la disminución del umbral requerido para desencadenar la respuesta. Se trata de que el animal sea capaz de superar con mayor facilidad determinados procesos infecciosos, especialmente cuando, a la vez, son causantes de inmunodepresión u oportunistas que aprovechen algún estado de inmunodeficiencia. Antes hemos expuesto brevemente los fundamentos en que se basa la construcción de la respuesta inmune por parte del organismo, describiendo los más significativos de los finos mecanismos que intervienen a lo largo de dicho proceso. Es bien conocido que la perfecta coordinación de todos los elementos implicados es un objetivo difícil de alcanzar y ésto, es todavía más evidente, en el marco de los actuales sistemas de producción avícola. Bajo la denominación de inmunoterapéuticos se agrupa un número diverso de macromoléculas con diferentes mecanismos de acción. En general se pueden dividir en dos categorías: a) los reguladores fisiológicos (endógenos) que normalmente controlan la respuesta inmune, o a sus antagonistas o agonistas farmacológicos. b) los compuestos que son inmunógenos y producen una respuesta inmunitaria. Los agentes inmunoterapéuticos deben su eficacia a la estimulación del sistema inmune, que da lugar a una elevada activación y reclutamiento de las células inmunitarias, particularmente las células fagocíticas. En este contexto la inmunoterapia tiene por objeto minimizar la incidencia de estos factores inmunosupresores en el status inmunitario de las aves, optimizando su respuesta ante los agentes externos. De este modo se reducirá la instauración de los procesos patológicos habituales en animales inmunodeprimidos que son los causantes del mayor porcentaje de pérdidas económicas en las explotaciones avícolas. Por tanto los efectos de la activación de la respuesta inmune son: 1 Mejora de la respuesta a las vacunas 2 Disminución de la inmunosupresión que surge de las enfermedades infecciosas, estrés, etc.. 3 Proporcionar una respuesta inmune aumentada y sostenida frente a organismos infecciosos. 4 Acelerar el desarrollo y maduración del sistema inmune. 5 Incrementar la diversificación del repertorio de linfocitos. 6 Disminuir las consecuencias catabólicas de las infecciones que causan inmunosupresión. 10