Pedro Iglesias Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal

Pedro Iglesias Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal

Cromosoma 3

SNC Estimulación neuronal Excitación Hiperquinesia Rigidez Catalepsia Efectos autonómicos Hipotálamo TRH CRH NA Hipófisis GH TSH ACTH Tiroides T3 y T4 Calcitonina Gl. suprarrenal Aldosterona Catecolaminas Riñon Renina Absorción agua Somatostatina Páncreas Insulina Glucagon Enzimas Bicarbonato Tracto Gastrointestinal Gastrina Secretina CCK VIP Motilina Neurotensina Secreción ácida gástrica Pepsina Flujo sanguíneo Motilidad Absorción nutrientes Proliferación mucosa Efectos antiproliferativos Proliferación celular Apoptosis

sst 1 sst 2 sst 3 sst 4 sst 5 Secreción GH Insulina Glucagon ACTH Ghrelina Interferon-g Acido gástrico Amilasa Proliferación celular Detención ciclo celular en G1 Apoptosis

H&E 125 I-Tyr 3 -octreotide Radiomarcador no específico de sst R2-88 antibody

sst1 sst2 sst3 sst4 sst5 Mid-gut 80% 95% 65% 35% 75% Pancreáticos Insulinoma 33% 100%* 33% 100% 67% Gastrinoma 33% 50% 17% 83% 50% Glucagonoma 67% 100% 67% 67% 67% VIPoma 100% 100% 100% 100% 100% No funcionantes 80% 100% 40% 100% 60% *Insulinoma maligno Fjällskog et al., Expression of somatostatin receptor subtypes 1 to 5 in tumor tissue and intra tumoral vessels in malignant endocrine pancreatic tumors. Med Oncol 2003; 1: 59 67

Volante et al., Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy Modern Pathology (2007) 20, 1172 1182

Octreotide (SMS 201-995) Vida media: 90-120 min. Dosis: 50-500 mcg/6-12 h sc Octreotide LAR Dosis: 10-30 mg/28 días im Lareotide (BIM 23014) Vida media: 90-120 min. Dosis: 50-500 mcg/6-12 h sc Lanreotide SR Dosis: 30 mg/14 días sc Lanreotide Autogel Dosis: 60-120 mg/28 días sc Vida media: 2-3 min. Concentración media plasmática: 5-18 pmol/l

sst 1 sst 2 sst 3 sst 4 sst 5 Afinidad por el receptor (IC 50 nmol/l) SS-14 0.93 0.15 0.56 1.50 0.29 SS-28 1.85 0.31 1.3 ND 0.4 Octreotide 280 0.38 7.1 >1000 6.3 Lanreotide >1000 0.80 107 >1000 5.2 Vapreotide (RC-160) Pasireotide (SOM230) >1000 5.4 31 45 0.7 9.3 1.0 1.5 >1000 0.16

Respuesta completa Respuesta parcial Enfermedad estable Enfermedad progresiva Alteraciones clínicas Alteraciones bioquímicas Alteraciones radiológicas Reducción 50% del volumen tumoral Mejoría bioquímica Mejoría clínica Reducción <50% o aumento 25% del volumen tumoral Estabilidad bioquímica Estabilidad clínica Aumento volumen tumoral >25% o nuevas lesiones Deterioro bioquímico Deterioro clínico Kaltsas GA, Besser GM, Grossmasn AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004; 25:458-511.

Análogo somatostatina Pacientes (n) Respuesta bioquímica (%) Referencia Octreotide Total 25 22 23 55 58 183 72 63 50 37 67 58 Kvols et al., 1986 Kvols et al., 1987 Oberg et al., 1991 Janson et al., 1993 Di Bartolomeo et al., 1996 Lanreotide Total 19 39 58 58 42 50 Eriksson et al., 1997 Ruszniewski et al., 1996

Tipo de tumor Respuesta Síndrome carcinoide Mejoría flushing y diarrea (75-80%) Insulinoma Respuesta en 50%, a veces empeora por efecto supresor de hormonas conterarreguladoras VIPoma Mejoría diarrea en >80% Glucagonoma Somatostatinomas Mejoría lesiones cutáneas en 90% y en 60% los parámetros bioquímicos Poca experiencia. Mejoría sintomática y bioquímica Delaunoit et al., Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Mayo Clin Proc. 2005;80:502-6

Tipo de tumor Octreotide Lanreotide Reducción diarrea 50% 45% Reducción flushing 68% 54% Efectos adversos más frecuentes Disponibilidad de formulación de acción corta Síntomas gastrointestinales, trastornos biliares y dolor local en el sitio de inyección Sí Síntomas gastrointestinales, trastornos biliares y dolor local en el sitio de inyección Frecuencia de administración Cada 4 semanas Cada 2-4 semanas No Ricci S, Antonuzzo A, Galli L et al. Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors. Am J Clin Oncol 2000; 23: 412 415.

Análogos de somatostatina Efectos antiproliferativos directos Efectos antiproliferativos indirectos Inhibición ciclo celular Inhibición efectos factores crecimiento Efecto proapoptótico Inhibición liberación factores crecimiento Inhibición angiogénesis Modulación sistema inmune

sst 1 sst 2 sst 3 sst 4 sst 5 Inducción detención ciclo celular en G1 + + + + Inducción de apoptosis + + Sharma & Srikant. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242:134-140. Sharma & Srikant. Int J Cancer 1998; 76:259-266. Lattuada et al., J Neuroimmunol 2002; 133:211-216.

GH/IGF1 PRL Insulina EGF TGF-a Gastrina CKK Óxido nítrico VEGF Interferon-g TNF-a Interleukina 1b Células natural killer Apoptosis células B y T

Línea celular/tipo tumor Análogo somatostatina Evidencia Próstata Somatostatina Octreotide Vapreotide (RC-160) Estudios in vitro e in vivo, efectos inhibitorios en líneas celulares y modelos Ca próstata En estudios clínicos, algunos pacientes refractarios a ablación androgénica responden a análogos SS (Brevini et al., 1993; Siegel et al., 1998; Plonowski et al., 1999) Estómago Análogos SS Inhibición crecimiento líneas celulares Ca gástrico (Froidevaux et al., 2002) Pulmón Octreotide Estudios in vitro e in vivo, efectos supresor tumoral en líneas celulares de Ca pulmón y modelos que expresan sst2 (Weckbecker et al., 1993; Froidevaux et al., 2002) Colon y recto Octreotide Estudios in vitro e in vivo, efectos supresor tumoral en líneas celulares de Ca colorectal y modelos que expresan sst2 (Weckbecker et al., 1993; Froidevaux et al., 2002) Mama Octreotide Estudios in vitro e in vivo, efectos supresor tumoral en líneas celulares de Ca mama y modelos que expresan sst2 (Weckbecker et al., 1993) Tiroides Análogos SS Inhiben crecimiento de líneas celulares de Ca de tiroides (Froidevaux et al., 2002) Páncreas Octreotide Estudios in vitro e in vivo, efecto supresor tumoral en líneas celulares de Ca páncreas y modelos que expresan sst2 (Weckbecker et al., 1993)

Univariante Multivariante P Supervivencia media (meses) HR IC 95% HR IC 95% Año de diagnóstico 1973-1987 95 1* - 1* - <0.001 1988-2004 138 0.75 0.72-0.79 0.73 0.69-0.77

Análogo Autor n RC/RP ES EP Pacientes con progresión tumoral documentada Lanreotide Faiss et al., 2003 22 1(4) 7(32) 14(64) Lanreotide Aparicio et al., 2001 35 1(3) 20(57) 14(40) Octreotide Aparicio et al., 1993 52 0(0) 19(36) 33(63) Octreotide Saltz et al., 1993 34 0(0) 17(50) 17(50) Octreotide Di Bartolomeo et al., 1996 58 2(3) 27(46) 29(50) Total 201 4(1) 90(45) 107(53) Pacientes sin progresión tumoral documentada Lanreotide Wymenga et al., 1999 31 2(6) 25(80) 4(13) Lanreotide Ducreux et al., 2000 39 2(5) 21(54) 16(41) Lanreotide Eriksonj et al., 1997 19 1(5) 12(63) 6(32) Lanreotide Tomasetti et al., 1998 18 0(0) 14(77) 4(22) Octreotide Tomasetti et al., 2000 16 0(0) 14(87) 2(12) Octreotide Ricci et al., 2000 15 1(6) 6(40) 8(53) Total 138 6(4) 92(67) 40(29)

Pacientes: 85 pacientes con TNE intestino medio, bien diferenciados y metastásicos no tratados previamente. Intervención: octreotide LAR 30 mg im /28 días (n=42) y placebo (n=43) hasta evidencia radiológica de progresión del tumor o muerte. Objetivo primario: tiempo de progresión del tumor Objetivos secundarios: tiempo de respuesta tumoral supervivencia y

Rinke et al., J Clin Oncol 2009; 27:4656-63

Respuesta completa/respuesta parcial Enfermedad estable Enfermedad progresiva Octreotide LAR 30 mg 0/1 28 /42 (66.6%) 10/42 (23.8%) Placebo 0/1 16/43 (37.2%) 23/43 (53.5%) P=0.0079 Respuesta similar en tumores funcionantes y no funcionantes Independiente de nivel de cromogranina A y edad Efecto más favorable: - baja carga tumoral hepática (<10%) - resección del tumor primario Rinke et al., J Clin Oncol 2009; 27:4656-63

Rinke et al., J Clin Oncol 2009; 27:4656-63

Pacientes: pacientes con TNE pancreáticos bien o moderadamente diferenciados, avanzados (irresecables o metastásicos) con enfermedad progresiva durante o tras quimioterapia citotóxica. Intervención: everolimus 10 mg /día vo (n=115) y everolimus 10 mg /día + octreotide LAR 30 mg/28 días im (n=45) Objetivo primario: tasa de respuesta objetiva Objetivos secundarios: supervivencia libre de progresión, duración respuesta, supervivencia global y seguridad

Everolimus Everolimus + octreotide Yao et al., J Clin Oncol 2010; 28:69-76

Everolimus Everolimus + octreotide Yao et al., J Clin Oncol 2010; 28:69-76

INF-alfa La adición de IFN-alfa a octreotide mejora la respuesta bioquímica y sintomática y retrasa el crecimiento del tumor en pacientes con tumores carcinoides de intestino medio metastásicos sin modificar la supervivencia. Kolby et al., Br J Surg 2003 Arnold et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Anticuerpo monoclonal anti-vegf La adición de bevacizumab a octreotide se asocia a una mayor tasa de respuesta objetiva, reducción del flujo sanguíneo tumoral y mayor supervivencia libre de progresión en tumores carcinoides metastásicos que la adición de INF pegilado alfa-2b. Yao et al., J Clin Oncol 2008

Progresión enfermedad TNE Carcinoide TNE Pancreático No midgut No síndrome Midgut No síndrome Síndrome carcinoide No funcionante Funcionante No tto estándar Considerar Análogos SS Análogos SS SS Quimioterapia Análogos SS + quimioterapia Radiofrecuencia Embolización arterial hepática Quimioembolización Radionúclidos (PRRT) IFN-α (carcinoides) Quimioterapia (pancreáticos) Antiangiogénicos Inhibidores EGFR Inhibidores mtor Trasplante hepático

Afinidad de unión por 4 sst (sst 1,2,3 y sst 5 ) Afinidad de unión al receptor Comparado con SS14: - 2 veces (sst 5 ) Comparado con octreotide : - 40 veces (sst5 ) - 30 veces (sst1) - 5 veces (sst3) - algo < (sst2 ) Menor capacidad de internalización ssts Efecto más persistente Mayor eficacia

sstr1 sstr2a sstr5

Low-grade Intermediate-grade High-grade NET SSTR-2 y SSTR-5 (%) 100 94.4 66.7 D2R (%) 93.1 77.8 44.4

Alta afinidad por SSTR2 y DR2

Radionúclidos Partícula emitida Penetración (nº células) Vida media (días) 111 In Electrones Auger g-radiación 10 mm (<1) 2.8 90 Y b-radiación 12 mm (~600) 2.7 177 Lu b-radiación g-radiación 2 mm (~100) 6.7

1. Mejor tratamiento para controlar o reducir los síntomas en TNE-GEP funcionantes. 2. Muestran actividad antiproliferativa (efecto citostático) estabilizando el tumor en una gran proporción de pacientes con TNE-GEP metastásicos. 3. Evidencia clínica (estudio PROMID) del uso de análogos de SS (octreotide LAR 30 mg) como agentes antiproliferativos en TNE metastásicos del intestino medio. 4. Se requieren estudios prospectivos y randomizados en los que se evalúe el tratamiento combinado con análogos de somatostatina con INF-a, inhibidores de mtor o inhibidores de VEGF. 5. Se requieren más estudios que analicen nuevas líneas terapéuticas con análogos de SS: - nuevos análogos (pasireotide y pasireotide LAR) - moléculas quiméricas (dopastatinas) - análogos de SS radiomarcados