Hasta dónde descender LDL y otros parámetros Directrices actuales

Hasta dónde descender LDL y otros parámetros Directrices actuales Dra. Sara Artola Menéndez C.S. Hereza A9 - Madrid Miembro del grupo RED-GEDAPs y vocal de la SED Palma de Mallorca 2 febrero 2007

Dislipemia Diabética. Patrón de la dislipemia en la Diabetes tipo 2 Aumento de los Triglicéridos. Descenso del HDL-Colesterol La concentración media de LDL-Colesterol es similar a la de los individuos que no tienen diabetes, pero existen diferencias cualitativas: Mayor porcentaje de partículas LDL más densas y pequeñas Mayor susceptibilidad para la oxidación

EVOLUCIÓN DE LAS DIRECTRICES EN EL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE NCEP ATP I 1988 NCEP ATP II 1993 NCEP ATP III 2001 Centradas en exclusiva en la reducción de c-ldl Prevención primaria de CC si LDL >160 ó 130-160 + varios FRCV Estatinas y fibratos, no se consideran de primera elección La evaluación del riesgo orienta el tratamiento Reducción del objetivo de c-ldl en la CC ( 100 mg/dl) Inclusión de las estatinas como los farmacos principales ; fibratos sólo en caso de hiperlipemia mixta Disminución del umbral de c-ldl para iniciar tratamiento en pacientes de alto riesgo Reducción de c-ldl a 100 mg/dl en pacientes con equivalentes de CC La mejora de las cifras de C- HDL y triglicéridos figuran como objetivos de tratamiento Resinas ó niacina a dosis baja o moderada Estatina: dosis moderada o alta Estatina a dosis alta, aumento del tratamiento combinado Para alcanzar los objetivos puede precisarse tratamiento combinado en muchos pacientes Tomado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497 8 ; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA1993;269:3015-3023 9 ; National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med 1988;148:36-69 10 ; Sudhop T. Drugs 2002;62(16):2333-47 11 Leitersdorf E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17-E23 12

Porcentaje diabéticos en los ensayos clínicos 100 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2,7 HHS 4,5 4S 1 WOS 14,5 CARE 5,6 AFCAPS 9 LIPID 24,5 VAHIT 0 BIP 12 LIPS 29 HPS 10,7 PROSPER 35,2 ALLHAT- LLT 19,5 GREACE 24,5 ASCOT-LLA CARDS 22 ALLIANCE 1987 1994 1995 1996 1998 1998 1999 2000 2002 2002 2002 2002 2002 2003 2004 2004 ATP II,1993 ATPIII, 2001 ATPIII actualizado 2004

Diabetes y Riesgo coronario Tasa de supervivencia en sujetos diabéticos vs no diabéticos, en relación con antecedentes IAM, después de 7 años de seguimento 100 90 80 70 no DM+no IA no DM+IAM DM+no IAM DM+IAM 60 50 40 1 año 2 años 3 años 4 años 5 años 6 años 7 años 8 años NEJM 1998; 339: 229-234

Evans et al. BMJ 2002. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2 and those who had a myocardial infarction: cross sectional and cohort studies Curva de supervivencia de mortalidad CV: El tiempo hasta la muerte en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 y pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio (IAM) Supervivencia (%) 1,0 0,9 0,8 Diabéticos IAM 95% IC 0,7 0,6 0,5 0,4 0 1.000 2.000 3.000 4.000 Tiempo (en días) a partir de 28 días después de la fecha de referencia

Diabetes e Infarto de Miocardio Probabilidad de permanecer libre de enfermedad CV 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 No diabetes & no IAM Diabetes & no IAM No diabetes & IAM Diabetes & IAM 0 3 6 9 11 Seguimiento, años Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adults with or without history of myocardial infarction Lee et al, Circulation 2004;109:855-860

Dislipemia Diabética. Recomendaciones del NCEP-ATP III NCEP-ATP III establece un tratamiento hipolipemiante más intensivo en ciertos grupos de sujetos,, de acuerdo con las evidencias de recientes ensayos clínicos Categoría de mayor riesgo: (Objetivo c-ldl<100 mg/dl) Pacientes con Enfermedad coronaria Pacientes con equivalentes de riesgo coronario Otras formas clínicas de enfermedad aterosclerótica Diabetes Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo coronario a 10 años >20% Executive Summary of the Third Report of the NCEP (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001;285:2486-2497

Objetivos Terapeúticos Dislipemia Diabética ( ATP III) cldl < 100 mg/dl. chdl > 40 mg/dl TG < 150 mg/dl Col no HDL < 130 mg/dl

Dislipemia Diabética. Definición de Alto Riesgo Cardiovascular en la Guía Europea Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida Pacientes asintomáticos que tienen: Múltiples Factores de Riesgo que producen un riesgo a 10 años 5% ahora o si se extrapola a la edad de 60 años. Incremento llamativo de algún factor de riesgo aislado: Colesterol total 320mg/dl (8mmol/l) LDL Colesterol 240mg/dl Presión Arterial 180/110 mmhg Diabetes tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria Eur Heart J 2003; 24: 1601 10

CÁLCULO DEL RCV A 10 AÑOS EN POBLACIONES CON BAJO RCV The SCORE project. Eur Heart J. 2003 24, 987-1003

Dislipemia Diabética. UKPDS Risk Engine v2.0 www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/riskenginelarge.jpg

Actualización de las Recomendaciones del NCEP-ATP III Circulation, 2004;285:2486-2497 2497

ATP III, 2004: fármacos y objetivos Categorías de riesgo cardiovascular LDL fármacos (mg/dl) Objetivo LDL (mg/dl) < 2 factores de riesgo y riesgo 20% 190 < 160 2 factores de riesgo y riesgo < 10% 160 < 130 2 factores de riesgo y riesgo 10 20% 130 < 130 Cardiopatía isquémica o equivalentes de riesgo 100 < 100; óptimo < 70 (a) Actualización ATPIII. Grundy S. Circulation, 2004;285:2486-97 (a) Infarto de miocardio Angina inestable Enfermedad cardiovascular más uno o más de las siguientes variables: Diabetes; Fumador; Triglicéridos 200 mg/dl y colesterol no HDL 130 mg/dl y HDL < 40 mg/dl

Diabetes sin ECV : 1. El objetivo primario es LDL< 100 mg/dl ( nivel de evidencia A) 2. En los mayores de 40 años, se iniciará tratamiento con estatina para reducir el LDL en un 30-40%, independientemente del nivel basal.(a) 3. En diabéticos menores de 40 años pero con alto RCV, que no consigan los objetivo lipídicos sólo con modificaciones de estilos de vida, se debe añadir terapia farmacológica para alcanzar el objetivo de LDL< 100 mg/dl. (C) Diabetes con ECV: 1. El objetivo LDL< 70 mg/dl usando altas dosis de estatinas es una opción.(b) 2. Todos deberían ser tratados con una estatina para obtener una reducción de LDL de 30-40%. (A) 3. En pacientes con ECV conocida valores bajos de HDL y casi normales de LDL, la reducción de los triglicéridos y el aumento de HDL con un fibrato, se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares (A) 4. Como objetivo secundario se contempla TG < 150 mg/dl y HDL > 40 mg/dl en hombres y >50 mg/dl en mujeres (C) Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S93-5

Ensayos Clínicos sobre lípidos publicados desde la NCEP-ATP III en 2001 PROSPER, 2002 (11% con diabetes) ALLHAT-LLT, 2002 (35% con diabetes) HPS, 2003 (33% con diabetes) ASCOT-LLA, 2003 (25% de diabéticos) CARDS, 2004 (100% con diabetes)

PROSPER La reducción del objetivo primario (enfermedad coronaria fatal y no fatal e ictus fatal y no fatal) la reducción observada fue del 15% (p=0.014) n = 5.804 70-82 a. ECV 44% ó Alto RCV LDL 147 mg/dl 3,2 años Prava 40 mg Lancet 2002;360:1623-30

Heart Protection Study (HPS) 20,536 pacientes Enf. Coronaria IAM=8510 Otros =4869 Enf. Vascular Periférica o Ictus EVP=6748 Ictus=3280 Diabetes Mellitus HTA en tratamiento n=5963 n=8455 5082 mujeres 9515 mayores 65 años 7882 colesterol no muy elevado (<212mg/dl)

Heart Protection Study Población de estudio ENFERMEDAD OTRAS CORONARIA 4.000 ENFERMEDADES (n=13.000) VASCULARES (n=9.000) 7.000 3.000 1.000 1.000 1.000 3.000 DIABETES (n=6.000)

Heart Protection Study (HPS) Reducción riesgo episodios vasculares Episodio vascular ESTATINA PLACEBO (10269) (10267) Risk Ratio e IC 95% ESTATINA mejor ESTATINA peor Enf. Coronaria total Ictus totales Revascularización 914 456 926 1234 613 1185 Ninguno de los anteriores 2042 2606 24% SE 2.6 (19.9%) (25.4%) reducción (2P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Reducción riesgo de ICTUS

ATIN worse Heart Protection Study (HPS) Reducción en cualquier situación de alto riesgo Características basales ESTATINA PLACEBO (10269) (10267) Risk Ratio e IC 95% ESTATINA mejor ESTATINA peor IM previo Otras enf. Cardiovas. (no IM) No Enf. Coronaria previa ECV EVP Diabetes 1007 1255 452 597 182 215 332 427 279 369 TODOS LOS PACIENTES 2042 2606 24%SE 2.6 (19.9%) (25.4%) reducción (2P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Heart Protection Study (HPS) Reducción riesgo independiente del nivel previo de lípidos Lípidos basales ESTATINA PLACEBO (10269) (10267) Risk Ratio e IC 95% ESTATINA mejor ESTATINA peor LDL (mg/dl) < 116 602 761 116-135 483 655 > 135 957 1190 Colesterol total (mg/dl) <193 361 476 193-232 746 965 >232 935 1165 TODOS LOS PACIENTES 2042 2606 24%SE 2.6 (19.9%) (25.4%) reduccion (2P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

ESTUDIO HPS HPS Diabetes n= 5963 DM. T= 5 años. El beneficio ocurre también en aquellos pacientes con DM en los que se reduce el LDL de 116 a 77mg/dl dl. La reducción del riesgo es la misma que el descenso que ocurre en LDL basales más altos. 23% -23% HPS DM. Lancet 2003;361:2005

ASCOT. Perfil de factores de riesgo de la población de pacientes n= 19.342 (40-75 a.) HTA y 3FR (25% DM) Hiperte nsión Edad 55 años Varón Microalbúmina/proteinuria Fum ador Antecedentes familiares de coronariopatía precoz Diabetes de tipo 2 CT:C-HDL plasmático >= 6 Ciertas anomalías del ECG HVI Episodios cerebrovasculares previos Enfermedad vascular periférica 14 14 14 10 5 33 26 24 62 84 81 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 (%) Pacientes con factor de riesgo Lancet 2003;361:1149-58

ASCOT. Criterio principal de valoración: CI mortal e IAM no mortal Incidencia acumulada (%) 4 3 2 1 Atorvastatina 10 mg Número de episodios 100 Placebo Número de episodios 154 36% reducción RR = 0.64 (0.50-0.83) p=0.0005 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Años

ASCOT. Criterios secundario de valoración: Ictus mortal y no mortal Incidencia acumulada (%) 3 2 1 0 Atorvastatina 10 mg Número de episodios 89 Placebo Número de episodios 121 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Años 27% reducción RR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236

ASCOT. Objetivo primario por subgrupos Diabetes No diabetes Fumador actual No fumador actual Obesidad No obesidad HVI No HVI Mayor (>60 años) Menor ( 60 años) Mujer Varón Enfermedad cardiovascular previa No enfermedad cardiovascular previa Disfunción renal No disfunción renal Con síndrome metabólico Sin síndrome metabólico Total pacientes Cociente de riesgos Mejor atorvastatina Mejor placebo 0,5 1,0 1,5 El área de los cuadrados es proporcional a la cantidad de información estadística Cociente de riesgos instantáneos 0,84 (0,55-1,29) 0,56 (0,41-0,77) 0,56 (0,37-0,85) 0,70 (0,51-0,96) 0,59 (0,39-0,90) 0,67 (0,49-0,92) 0,67 (0,35-1,29) 0,64 (0,49-0,84) 0,64 (0,47-0,86) 0,66 (0,41-1,06) 1,10 (0,57-2,12) 0,59 (0,44-0,77) 0,80 (0,45-1,42) 0,61 (0,46-0,81) 0,61 (0,44-0,84) 0,70 (0,47-1,04) 0,77 (0,52-1,12) 0,56 (0,40-0,79) 0,64 (0,50-0,83)

CARDS n = 2.838 100 % DM (40-75 a.) Lancet.. 2004 ;364(9435):685-96. 96.

CARDS Lancet.. 2004 ;364(9435):685-96. 96.

CARDS Lancet.. 2004 ;364(9435):685-96. 96.

TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE EN DM 2 Estudios en prevención primaria Estudios en prevención secundaria NNT = 34,5 ( 4,3 años) NNT= 13,8 (4,9 años) Ann. Intern. Med. 2004;140:650-58

La búsqueda del nivel óptimo de LDL MIRACL, 2001 PROVE-IT, 2004 REVERSAL,2004 TNT, 2005 IDEAL, 2005 ASPEN, 2006

2004 PPS PROVE-IT: Niveles medios de cldl durante el estudio 120 100 Pravastatina 40 mg 95 mg/dl mg/dl 80 60 40 20 Atorvastatina 80 mg 62mg/dL 0 Inicio 30 Dias 4 M 8 M 16 Mo Final Tiempo de los controles No. de pacientes Pravastatina 1,973 1,844 1,761 1,647 1,445 1,883 Atorvastatina 2,003 1,856 1,758 1,645 1,461 1,910 PROVE-IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

2004 PPS PROVE-IT: Resultado principal conjunto* % 30 25 20 15 10 Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg 16% Reduccion (a 2 años) 5 P=0.005 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 No. en riesgo Seguimiento (meses) Pravastatina 2,063 1,688 1,536 1,423 810 138 Atorvastatina 2,099 1,736 1,591 1,485 842 133 PROVE-IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. * Muerte o eventos cardiovasculares mayores

REVERSAL: C-LDL, PCR, y NIVELES DE PROGRESION DE ARTERIOSCLEROSIS 2.0 1.82 Porcentaje Medio Volumen de Ateroma 1.5 1.0 0.5 0.24* 0.81 1.21 0.0 *P=0.001. Ambos C-LDLy PCR: reducción > media C-LDL reducción > media; PCR reducción < media C-LDL reducción < media; PCR reducción > media Ambos C-LDL y PCR reducción < media REVERSAL=Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Nissen SE et al. New England Journal Medicine. 2005;352:29-38.

Treating New Targets (TNT) N Eng J Med 2005; 352: 1425-35 22% 20% 22% 25%

n= 1501 DM + ECV, LDL<130 mg/dl RRR 25% D. Care 2006;29:1220-26

IDEAL n = 8.888 pacientes 80 años (24% DM) t =4,8 a. Antec. de IAM NS LDL conseguida con Simva 20, (104 mg/dl) Ator 80 mg, (81 mg/dl) Objetivo primario : Evento coronario mayor = Muerte coronaria,iam no mortal o parada cardiaca con reanimación JAMA 2005;294:2437-45

Eficacia del tratamiento hipolipemiante en pacientes con y sin diabetes tipo 2 prevención primaria prevención secundaria Eventos coronarios mayores BMJ 2006;332:1115-24

BMJ 2006;332:1115-24.

Lancet 2005; 366:1267-78

Por 1 mmol/l = 39 mg/dl de reducción de LDL, disminuye un 20% la incidencia de ECV Lancet 2005; 366:1267-78

N =9.795 DM 2+ alto RCV ( 50-75 a.) Objetivo primario: Muerte por ECV y, IM no fatal NS 24% 21% Lancet 2005;366:1849

El Futuro

Resumen (I) Parece confirmarse la relación lineal entre el nivel de LDL y la tasa de ECV: Por 1 mmol/l = 39 mg/dl de reducción de LDL, disminuye un 20% la incidencia de ECV En los pacientes de riesgo elevado, la reducción del riesgo es independiente de los niveles iniciales de LDL.

Resumen (II) El tratamiento intensivo y precoz con estatinas en individuos de alto riesgo,, se traduce en una reducción significativa de la mortalidad y las complicaciones cardiovasculares. El beneficio de las estatinas en la reducción del riesgo cardiovascular es incluso mayor en pacientes con diabetes,, tanto en prevención primaria como secundaria.