19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 281 196 1 Int. Cl.: C07D 29/08 (06.01) A61K 31/49 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 9994381.2 86 Fecha de presentación : 04.11.1999 87 Número de publicación de la solicitud: 118 87 Fecha de publicación de la solicitud: 0.09.01 4 Título: Remedio para drogodependencia. Prioridad: 09.11.1998 JP -317468 73 Titular/es: SANTEN PHARMACEUTICAL Co., Ltd. 9-19, Shimoshinjo 3-chome Higashiyodogawa-ku, Osaka-shi Osaka 33-861, JP 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: 16.09.07 72 Inventor/es: Suzuki, Tsutomu; Mita, Shiro y Matsuno, Kiyoshi 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 16.09.07 74 Agente: Ruo, Alessandro ES 2 281 196 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 7 28071 Madrid
Remedio para drogodependencia. DESCRIPCIÓN Campo técnico La presente invención se refiere a fármacos que contienen derivados de 1,4-(difenilalquil)piperazina como ingredientes activos y son útiles para prevención o tratamiento de la drogodependencia debida al abuso de drogas. 1 2 3 4 0 6 Técnica anterior La drogodependencia es una dolencia funcional adaptativa el sistema nervioso central que cambia por interacciones entre los organismos vivos y las drogas. La drogodependencia se clasifica como dependencia psicológica en la que el sujeto depende de los efectos psicológicos de las drogas y dependencia física que evite las biorreacciones desagradables debidas a la abstinencia (síntomas de abstinencia). Los síntomas que se observan siempre en la drogodependencia son la dependencia psicológica respecto a las drogas que se han tomado y un fuerte impulso a demandar las drogas (Pharmacia, 34, 900-904 (1998)). El temor a la drogodependencia debida al abuso de drogas es un problema social grave. No hay una terapia directa para la dependencia psicológica, que es la esencia de la drogodependencia, y la adicción, que es su síntoma, también (Pharmacia, 34, 90-909 (1998)). Se está estudiando activamente una terapia agonista de cocaína y similares como farmacoterapia de la drogodependencia (Pharmacia, 34, 877-882 (1998)). Todas las drogas adictivas actúan sobre el sistema nervioso centra con efectos principales o efectos secundarios y se clasifican aproximadamente como analgésicos opiáceos, depresores del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, y psicotomiméticos. Ejemplos de analgésicos opiáceos son el opio y la morfina contenida en él, la heroína semisintetizada a partir de morfina y los narcóticos sintéticos tales como petidina y metadona que tienen acciones farmacológicas y dependencia similares a las de aquellas, y los analgésicos antagonistas tales como pentazocina y buprenorfina. Ejemplos de depresor del sistema nervioso central son los hipnóticos tales como los derivados del ácido barbitúrico, metacualona, derivados de benzodiazepina e hidrato de cloral, los fármacos ansiolíticos tales como meprobamato y derivados de benzodiazepina, los disolventes orgánicos tales como diluyentes, alcoholes y similares. Ejemplos de estimulante del sistema nervioso central son la cocaina, que es uno de los narcóticos típicos, los estimulantes tales como anfetaminas, agentes anorexigénicos tales como fenmetrazina, los estimulantes tales como metilfenidato y pipradrol y las drogas contenidas en artículos de lujo tales como nicotina y cafeína. Ejemplos de psicotomimético son los alucinógenos tales como LSD, DOM (2-amino-1-(2,-dimetoxi-4-metil) fenilpropano) y la mescalina, PCP (fenilciclidina), cannabis y similares ( NEW Pharmacology, p.6-611, Nankodo, 1989). Las drogas adictivas también se clasifican según la existencia del cruce de su tolerancia-dependencia. Las drogas adictivas de tipo morfina se ejemplifican por morfina, codeína, metadona, petidina y similares. Las drogas adictivas de tipo barbiturato-alcohol se ejemplifican por barbituratos, alcoholes, tranquilizantes débiles y similares. Las drogas adictivas de tipo cocaína Se ejemplifican por cocaína y similares. Las drogas adictivas de tipo anfetamina se ejemplifican por anfetamina, metanfetamina y similares. Las drogas adictivas de tipo cannabis se ejemplifican por marihuana, hachís, y similares. Las drogas adictivas de tipo alucinógeno se ejemplifican por LSD-2, mescalina, psilocibina y similares. Las drogas adictivas del tipo disolverte orgánico se ejemplifican por tolueno, acetona, tetracloruro de carbono y similares ( Opioid, p.118-1, Kagakudojin, 1991). Se ha reseñado que los derivados de 1,4-(difenilalquil)piperazina, que son ingredientes activos de la presente invención, tienen fuerte afinidad por el receptor σ y son útiles como agentes terapéuticos para las disfunciones de los nervios cerebrales tales como demencia, depresión, esquizofrenia y neurosis de ansiedad, enfermedades acompañadas por trastornos inmunes y criptorrea, úlcera digestiva y similares (publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público N 89949/199). Se ha reseñado que los derivados son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para oftalmopatía, enfermedades retinales particulares tales como retinopatía diabética y oclusión de los vasos retinales y glaucoma puesto que los derivados exhiben acciones protectoras sobre las células nerviosas retinales (publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público N 169/1998). El documento EP-A-0711763 describe el uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades que se relacionan con los receptores de señales tales como trastornos de la función neurona) cerebral o las enfermedades que acompañan a una respuesta inmune anormal. El documento WO-A-90313 describe el uso de ciertas fenilalquilaminas N-sustituidas para tratamiento (entre otros) del abuso de drogas. 2
No se ha hecho todavía un estudio de la drogodependencia de derivados de 1,4-(difenilalquil)piperazina, y es un tema muy interesante. Descripción de la invención Al hacer estudios con precisión con el fin de encontrar nuevas acciones farmacológicas de los derivados de 1,4- (difenilalquil)piperazina, los presentes inventores encontraron que el derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina de fórmula 1 que se da a continuación exhibe acciones inhibidoras sobre la drogodependencia. Concretamente, los presentes inventores encontraron que dicho derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina e útil como agente preventivo o terapéutico para la drogodependencia debida al abuso de drogas. La presente invención se refiere al uso para fabricar un agente preventivo o terapéutico para la drogodependencia de 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina representada por la siguiente fórmula [I] o sales de la misma. 1 2 Las sales anteriormente mencionadas pueden ser sales farmacéuticamente aceptables, y se ejemplifican por clorhidratos, sulfatos, fosfatos, lactatos, maleatos, fumaratos y oxalatos. El compuesto anteriormente mencionado puede tomar la forma de hidratos. La presente invención se puede aplicar ampliamente a la drogodependencia debida al abuso de drogas y no se limita a una drogodependencia específica. 3 4 0 Como procedimiento para calibrar la existencia o intensidad del potencial de las drogas para inducir la dependencia psicológica, se ha usado un procedimiento desde hace mucho tiempo en el que se observa el comportamiento de toma o comportamiento de auto-toma selectivos hacia las drogas de prueba. En los últimos años, como procedimiento relativamente simple y fiable, se aplica un procedimiento en el que se indexan los efectos sobre el condicionamiento preferencial al sitio (procedimiento CPP) ( Opioid, p.118-1, Kagakudojin, 1991). Los presentes inventores estudiaron la existencia o intensidad del potencial de las drogas adictivas para inducir la dependencia psicológica en presencia del derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina usando este procedimiento de prueba de condicionamiento preferencial al sitio (procedimiento CPP). Se describirán detalles en la parte de Pruebas Farmacológicas. Se ha encontrado que el derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina exhibe excelentes efectos inhibidores sobre el potencial de las drogas adictivas para inducir la dependencia psicológica y es útil para la prevención o el tratamiento de la drogodependencia debida al abuso de drogas adictivas. Ejemplos de formas de dosificación de los fármacos son preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas y gránulos, inyecciones, y similares Estas preparaciones se pueden preparar por técnicas generales. Por ejemplo con el fin de preparar las preparaciones orales tales como comprimidos cápsulas y gránulos, el compuesto [I] o las sales del mismo se pueden formular en las preparaciones, si es necesario, añadiendo un agente extensor tal como lactosa, almidón, celulosa cristalina o aceite vegetal, un lubricante tal como estearato magnésico o talco, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona, un desintegrante tal como carboximetilcelulosa cálcica, un agente de revestimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona, o un agente formador de película de gelatina. La dosificación se ajusta apropiadamente dependiendo de los síntomas, edad, forma de dosificación y similares, y en el caso de las preparaciones orales, la dosificación diaria habitual es 1 a 00 mg, que se puede dar en una dosis única o en varias dosis divididas. Mejor modo de llevar a cabo la invención A continuación se muestran pruebas farmacológicas como ejemplos. Pruebas Farmacológicas Se estudiaron los efectos del derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina de la invención sobre la potencia de inducción de dependencia psicológica por drogas adictivas usando la prueba de condicionamiento preferencial al sitio (procedimiento CPP) según el informe de Suzuki y col. (Life Science, 7, 1277-1284 (199)). 6 3
Ejemplo 1 Efecto del compuesto de prueba sobre el potencial de las drogas adictivas para inducir dependencia psicológica Animales Se usaron ratas macho Sprague-Dawley, peso corporal: g aproximadamente,, semanas de edad, en grupos de ocho. 1 Aparato Se usó un aparato en el que una caja rectangular paralelepípeda estaba dividida longitudinalmente por el centro en dos compartimentos por una partición de corredera y un compartimento se hizo blanco mientras que el otro compartimento se hizo negro. Soluciones del compuesto de prueba y drogas adictivas Se disolvieron en solución salina fisiológica el compuesto de prueba y las drogas adictivas que se iban a usar. 2 3 4 Procedimiento de administración Las soluciones del compuesto de prueba (1 mg/ml y 3 mg/ml) se administraron subcutáneamente a las ratas (1 ml/kg). Las soluciones de las drogas adictivas se administraron subcutáneamente a un grupo de administración de morfina (solución salina fisiológica y una solución de 8 mg/ml de clorhidrato de morfina) e intraperitonealmente a un grupo de administración de cocaína (solución salina fisiológica y una solución de 4 mg/ml de clorhidrato de cocaína) y a un grupo de administración de metanfetamina (solución salina fisiológica y una solución de 2 mg/ml de clorhidrato de metanfetamina) (1 ml/kg respectivamente). Procedimiento de condicionamiento al sitio Condicionamiento previo Se situaron las ratas en la caja de la que se había retirado la partición. Se midió durante 1 minutos cada tiempo acumulativo que las ratas hablan permanecido en el compartimento blanco y en el compartimento negro respectivamente, y se determinó el tiempo de permanencia en el compartimento en el que las ratas habían permanecido más tiempo (valor previo) a partir de la diferencia entre ellos. Esta operación se llevó a cabo una vez al día durante tres días. Condicionamiento Se dividió la caja en dos compartimentos por la partición. Se administró a las ratas la solución del compuesto de prueba, y minutos después, se administró adicionalmente a las ratas la solución de la droga adictiva. Se confinaron las ratas durante 0 minutos en el compartimento en el que las ratas habían permanecido menos tiempo en el condicionamiento previo. Al día siguiente, se administró a las ratas solución salina fisiológica solamente, y a continuación se confinaron las ratas durante 0 minutos en el compartimento en el que las ratas habían permanecido más tiempo. Este aprendizaje e repitió tres veces (2 x 3 días). Condicionamiento posterior 0 Se retiró la partición de la caja, y se situaron en la caja las ratas condicionadas. Se midió durante 1 minutos cada tiempo acumulativo que las ratas habían permanecido en el compartimento blanco y en el compartimento negro respectivamente, y se determinó el tiempo de permanencia en el compartimento en el que las ratas habían permanecido más tiempo (valor posterior) a partir de la diferencia entre ellos. Procedimiento de medición Se midió el tiempo acumulativo que las ratas habían permanecido en los compartimentos respectivos usando un sensor de infrarrojos. Análisis de datos Se evaluó el potencial de las drogas adictivas para inducir la dependencia psicológica usando puntuaciones CPP (seg.) que muestran un efecto motivacional de la droga condicionante como un índice. 6 puntuación CPP (seg.) = valor posterior (seg.) - valor previo (seg.) 4
Se determinaron los efectos del compuesto de prueba sobre el potencial de las drogas adictivas para inducir la dependencia psicológica por la siguiente ecuación como tasas de inhibición (%). Tasa de inhibición (%) = [(A-B)/A] X 0 A: puntuación CPP (seg.) del grupo de administración de solución salina fisiológica. 1 B: puntuación CPP (seg.) del grupo de administración del compuesto de prueba. Resultados Se llevaron a cabo experimentos usando clorhidrato de morfina, clorhidrato de cocaína y clorhidrato de metanfetamina como las drogas adictivas y diclorhidrato de 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)pipeitazina (en adelante denominado compuesto A ) representado por la siguiente fórmula [II] como el compuesto de prueba respectivamente. Estos resultados se muestran en la Tabla 1. 2 TABLA 1 3 4 0 La Tabla 1 muestra que cuando se administró el compuesto A, las tasas de inhibición de los efectos motivacionales de las drogas condicionantes aumentaron dependiendo de las dosis en todos los grupos de administración, y que el compuesto A inhibió claramente el potencial de las drogas adictivas para inducir la dependencia psicológica. 6 Ejemplo 2 Prueba de potencial para inducir dependencia psicológica del compuesto de prueba y las drogas adictivas Animales Se usaron ratas macho Sprague-Dawley, peso corporal: g aproximadamente,, semanas de edad, en grupos de ocho. Aparato Se usó un aparato en el que una caja rectangular paralelepípeda estaba dividida longitudinalmente por el centro en dos compartimentos por una partición de corredera y un compartimento se hizo blanco mientras que el otro compartimento se hizo negro.
Soluciones del compuesto de prueba y las drogas adictivas Se disolvieron en solución salina fisiológica el compuesto de prueba y las drogas adictivas que se iban a usar. 1 Procedimiento de administración Las soluciones del compuesto de prueba (soluciones de 0,3 mg/ml 1 mg/ml y 3 mg/ml) se administraron subcutáneamente a las ratas (1 ml/kg). Las soluciones de las drogas adictivas se administraron subcutáneamente a grupos de administración de morfina (soluciones de 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml de clorhidrato de morfina) e intraperitonealmente a grupos de administración de cocaína (soluciones de 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml de clorhidrato de cocaína) y a grupos de administración de metanfetamina (1 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml) (1 ml/kg respectivamente). Se administró solución salina fisiológica por el mismo procedimiento que el procedimiento de administración de cada grupo de administración (1 ml/kg respectivamente). Procedimiento y medición de condicionamiento al sitio Condicionamiento previo 2 3 4 0 Se situaron las ratas en la caja de la que se había retirado la partición. Se midió durante 1 minutos cada tiempo acumulativo que las ratas habían permanecido en el compartimento blanco y en el compartimento negro respectivamente, y se determinó el tiempo de permanencia en el compartimento en el que las ratas habían permanecido más tiempo (valor previo) a partir de la diferencia entre ellos. Esta operación se llevó a cabo una vez al día durante tres días. Condicionamiento Se dividió la caja en dos compartimentos por la partición. Se administró subcutáneamente a las ratas la solución de droga adictiva o la solución del compuesto de prueba. Se confinaron las ratas durante 0 minutos en el compartimento en el que las ratas habían permanecido menos tiempo en el condicionamiento previo. Al día siguiente, se administró subcutáneamente a las ratas solución salina fisiológica, y a continuación se confinaron las ratas durante 0 minutos en el compartimento en el que las ratas habían permanecido más tiempo. Este aprendizaje se repitió tres veces (2 x 3 días). Condicionamiento posterior Se retiró la partición de la caja, y se situaron en la caja las ratas condicionadas. Se midió durante 1 minutos cada tiempo acumulativo que las ratas habían permanecido en el compartimento blanco y en el compartimento negro respectivamente, y se determinó el tiempo de permanencia ene el compartimento en el que las ratas habían permanecido más tiempo (olor posterior) a partir de la diferencia entre ellos. Procedimiento de medición Se midió el tiempo acumulativo que las ratas habían permanecido en los compartimentos respectivos usando un sensor de infrarrojos. Análisis de datos Se evaluó el potencial para inducir dependencia psicológica usado puntuaciones CPP (seg.) que muestran un efecto motivacional de la droga condicionante como un índice. Se determinaron los efectos motivacionales de las drogas adictivas y del compuesto de prueba, que fueron las drogas condicionantes, por la siguiente ecuación. puntuación CPP (seg.) = valor posterior (seg.) - valor previo (seg.) Resultados La Tabla 2 muestra los resultados de las pruebas que usan clorhidrato de morfina y clorhidrato de cocaína. La Tabla 3 muestra los resultados de las pruebas que usan clorhidrato de metanfetamina. La Tabla 4 muestra los resultados de las pruebas que usan el compuesto A como compuesto de prueba. 6 6
TABLA 2 1 TABLA 3 2 3 Las Tablas 2 y 3 muestran que cuando se administran morfina, cocaína o metanfetamina, que son drogas adictivas, los efectos motivacionales (puntación CPP (seg.)) de las drogas condicionantes son mayores y estas drogas adictivas tienen efectos apetitivos (potencial para inducir dependencia psicológica). 4 TABLA 4 0 6 Por otra parte, la Tabla 4 muestra que cuando se administra compuesto A, la droga condicionante no exhibe efecto motivacional (puntuación CPP (seg.)) a ninguna dosis y el compuesto A no tiene potencial para inducir dependencia psicológica. A partir de los resultados anteriormente mencionados, se reconoce que el derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina de fórmula (I) exhibe efectos inhibidores sobre el potencial de las drogas adictivas para inducir la dependencia psicológica y son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para la drogodependencia debida al abuso de drogas. 7
Aplicabilidad industrial La presente invención proporciona fármacos que contienen el derivado de 1,4-(difenilalquil)piperazina de fórmula (I) como ingrediente activo y son útiles para prevención o tratamiento de la drogodependencia debida, al abuso de drogas. 1 2 3 4 0 6 8
REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una sal del mismo como ingrediente activo para fabricar un agente preventivo o terapéutico para drogodependencia. 1 2. El uso según la reivindicación 1, en el que la drogodependencia es drogodependencia inducida por morfina, drogodependencia inducida por cocaína, drogodependencia inducida por metanfetamina, drogodependencia inducida por nicotina, drogodependencia inducida por alcohol, drogodependencia inducida por fenciclidina o drogodependencia inducida por derivado de benzodiazepina. 2 3 4 0 6 9