PARTE 5: HIPERTIROIDISMO SECCIÓN II: CAUSAS DE TIROTOXICOSIS

CAPÍTULO 55 Enfermedad de Plummer Fabián Pitoia Antes de comenzar a extendernos en la enfermedad propiamente dicha, es necesario hacer una breve definición de la entidad a la cual haremos referencia en este capítulo. La clásica enfermedad de Plummer es una entidad caracterizada por la presencia de nódulos autónomos tiroideos, llamados también nódulos calientes autónomos (por su hipercaptación de radioyodo observada en los centellogramas tiroideos), que producen cantidades suprafisiológicas de hormonas tiroideas, que alcanzan a inhibir la funcionalidad del parénquima circundante, determinando una hipotrofia del mismo. En la práctica cotidiana, solemos llamar enfermedad de Plummer al adenoma tóxico. Entonces, para unificar estos conceptos, me referiré a enfermedad de Plummer como cualquier proceso que determine autonomía de la célula tiroidea (Tabla 1), es decir, todo proceso que no dependa de una estimulación exógena del receptor de TSH para la hiperproducción hormonal. Tabla 1: Autonomía tiroidea a) Nódulo autónomo aislado - Adenoma tóxico - Nódulo hiperplásico (adenomatoso) autónomo - Carcinoma tiroideo tóxico b) Bocio multinodular tóxico - Nódulos calientes autónomos como diagnóstico inicial de la tiroideopatía - Similar a la anterior, precedida por un bocio multinodular no tóxico de larga data (es lo que en el lenguaje doméstico, en nuestra hospital, solemos denominar: Enfermedad de Marine Plummerizada ) c) Autonomía tiroidea difusa (lo que dimos en llamar Plummer difuso ) - Hipertiroidismo neonatal - Adquirida, y manifestada usualmente en la senectud Historia: Henry Plummer (1874-1936), Figura 1, fue catalogado como una de las mentes más brillantes que tuvo la Clínica Mayo (1). El interés de Plummer en las enfermedades de la tiroides probablemente comenzó estimulado por las tiroidectomías que realizaba Charles Mayo. Estos bocios eran generados por la deficiencia de yodo, en su gran mayoría, pero también se operaban pacientes con enfermedad de Graves, y en estos pacientes la mortalidad era muy alta. En este punto se centró el inicio de la investigación de Plummer. El primer hallazgo de Plummer consistió en diferenciar claramente la enfermedad de Graves, con glándulas hiperplásicas, de aquellos bocios con varios nódulos, que también producían un cuadro de hipertiroidismo, aunque más solapado. Plummer, fue el artífice de que los hermanos Mayo contrataran a Kendall, quién en febrero de 1914 aisló por primera vez los cristales puros de tiroxina. Luego de este descubrimiento, Plummer desarrolló la idea de que en la enfermedad de Graves se secretaba un producto anormal. Esta teoría fue ganando adeptos, pero todavía para 1920 no existía una evidencia que la soportara. En ese momento, se le ocurrió a Plummer que, como había sido demostrado que las glándulas tiroideas de Cap 55/3

CAPÍTULO 55: Enfermedad de Plummer pacientes con Graves eran yodo deficientes, si lo que se secretaba era un producto sin yodo, quizás dándole yodo al paciente podría mejorar la sintomatología del mismo. Entonces, fue en ese momento cuando Plummer le dió a los pacientes con enfermedad de Graves, que iban a ser intervenidos quirúrgicamente, 10 a 30 gotas de lugol (2). Los resultados fueron sorprendentes: los síntomas desaparecían, la cirugía podía realizarse fácilmente y la mortalidad cayó del 5% a menos del 1%. Plummer era muy reacio a publicar, así que jamás escribió lo que había descubierto. Posteriormente, descubrió que la administración de yodo no producía el mismo efecto en los bocios adenomatosos, la otra causa de hipertiroidismo. Luego de retirarse joven de la Clínica Mayo (en 1932), Plummer desarrolló una esclerosis lateral amiotrófica en 1936, y murió al final del mismo año. Curiosamente, el legado para la tiroideología fue su epónimo para definir Figura 1: hipertiroidismo por bocios multinodulares tóxicos (Enfermedad de Plummer), Henry Plummer (1874-1936) aunque su contribución real fue la del tratamiento de la enfermedad de Graves con yodo inorgánico. Adenomas tóxicos / Bocios multinodulares tóxicos Epidemiología Los adenomas tóxicos tienen una prevalencia variable alrededor del mundo, y su frecuencia esta directamente relacionada con la suficiencia en yodo de la zona estudiada, con una mayor incidencia en los países europeos y mayor frecuencia en el sexo femenino, como toda la patología tiroidea. Según una extensa revisión de Orgiazzi y col. (3), cuando se consideran causas de hipertiroidismo, existe una clara disminución en la prevalencia de nódulos tóxicos en relación a enfermedad de Graves, como causante de este estado: en Europa, en la década del 60, la prevalencia de enfermedad de Plummer en relación con enfermedad de Graves era casi 1 a 1, actualmente puede llegar a ser 9 a 1. Estos autores plantean que, probablemente, la adición de yodo en la dieta pudo haber jugado un factor preponderante en el cambio de esta situación (3). Fisiopatología Desde el punto fisiopatológico, la enfermedad de Plummer ofrece uno de los modelos ideales para entender la cascada diferenciada del tirocito. Como hemos visto en el capítulo 9, el receptor de TSH pertenece a la superfamilia de receptores ligados a la proteína G. Como todos los receptores de esta familia, presenta 7 dominios o pasajes a través de la membrana celular, con un gran dominio extracelular (dominio carboxiloterminal), que es al cual se liga la TSH, y un dominio intracelular más pequeño (dominio aminoterminal) ligado a la proteína G (Figura 2). La proteína G es un heterotrímero, compuesto por tres subunidades (α, β y γ). Una vez que la TSH se une a su receptor, se genera un cambio conformacional en la misma que determina la disociación del heterotrímero, quedando expuesta la subunidad α, que tiene la capacidad de escindir GTP en GDP, esta situación activa al segundo mensajero intracitoplasmático, el AMP cíclico, que es el encargado de generar múltiples fosforilaciones, entre ellas la de la proteínquinasa A, que finalmente termina con la activación del factor de transcripción nuclear CREB, encargado de la estimulación de las funciones diferenciadas tiroideas, como son la síntesis de tiroperoxidasa y tiroglobulina para terminar con la producción hormonal ( Figura 2) Desde el punto de vista etiopatológico, en la enfermedad de Plummer podemos encontrar tres situaciones: Mutaciones activantes del receptor de TSH Mutaciones activantes de la subunidad alfa de la proteína G Ausencia de mutaciones en ambos genes Unos de los primeros investigadores en presentar a las mutaciones activantes del receptor de TSH, como la causa preponderante de los nódulos calientes, fueron Parma y col (4,5). Estos autores presentaron por primera vez, en el año 1995, este hallazgo y posteriormente (5) describieron la frecuencia de mutaciones, considerando los 3 Cap 55/4

Fabián Pitoia puntos citados previamente, hallando que, en 33 nódulos, de 31 pacientes, se encontraron mutaciones activantes del receptor de TSH en el 82% de los casos, es decir, 27 mutaciones activantes. (Figura 3). Estas mutaciones se encontraban distribuidas a lo largo de toda la estructura del receptor, pero principalmente en los dominios transmembranas y en los loops o rulos intra y extracelulares (5). Solo el 6% de estos pacientes presentó una mutación activante en la subunidad alfa de la proteína G, que confería una activación constitutiva de la cascada intracitoplasmática con elevación del segundo mensajero (AMP c). En 4 pacientes no observaron ninguna mutación. Sin embargo, si revisamos la bibliografía, podemos encontrar una gran disparidad entre las frecuencias observadas en diferentes regiones: tan baja como del 4% en Japón (6) y tan altas como la presentada previamente, en Bélgica (5). El por qué de estas diferencias podría explicarse al menos por 2 motivos principales: A) Relativos a las técnicas de análisis - Sensibilidad de los métodos de detección - Extensión de las regiones de los genes analizados - Calidad del tejido (más difícil en los tejidos parafinados) y, - Tipo de muestra (biopsia, punción aspirativa, etc) B) Relativos a la etiopatogenia - Factores ambientales: se supone que el aporte de yodo disminuye la prevalencia de adenomas tóxicos en un 50% (7). - Factores citogenéticos no aclarados, que tendrían que ver con la propia idiosincrasia del tirocito para evolucionar hacia esta situación patológica. Algunos autores han propuesto una teoría, que aunque algo simplista, podría tratar de explicar lo que ocurriría en los pacientes con bocios nodulares en áreas con deficiencia de yodo (8). La carencia de yodo orgánico generaría una elevación crónica de los niveles de TSH, esta situación, tratando de estimular la correcta síntesis hormonal, terminaría también con un aumento en la replicación celular. Este incremento podría estar asociado a una mayor probabilidad de mutagénesis. Por otro lado, el aumento de TSH generaría una mayor producción de peróxido de hidrógeno, lo que también estaría asociado a un aumento en la mutagénesis, a través de la producción exagerada de radicales libres (Figura 4). Figura 2: Receptor de TSH y cascada intracitoplasmática luego de su estimulación. Cap 55/5

CAPÍTULO 55: Enfermedad de Plummer Figura 3: Mutaciones halladas en el receptor de TSH en la publicación de Parma y col (3). I: loop intracelular; E: loop extracelular; números romanos (I al VII): dominios intracelulares. Figura 4: Fisiopatología propuesta para la generación de mutaciones como causa de la enfermedad de Plummer Prevalencia de malignidad en los nódulos calientes. La prevalencia de malignidad en un nódulo caliente es extremadamente baja, puede ser desde nula hasta cercana al 10%, en una serie aislada (9,10). Aunque es totalmente infrecuente encontrar un nódulo caliente maligno, existen escasas presentaciones, incluyendo una nuestra, en las cuales suele detectarse la presencia de mutaciones activantes del receptor de TSH en un nódulo autónomo maligno. En la mayoría de estos casos se trata de carcinomas foliculares (11-16) Nosotros hemos tenido una interesante experiencia en este sentido (16). En una paciente de 64 años de edad, a la que se le había diagnosticado un hipertiroidismo subclínico asociado a la presencia de un nódulo caliente (Figura 5), y en la cual se había indicado una hemitiroidectomía por la presencia de este gran nódulo que medía 6 x 3 cm, el hallazgo anatomopatológico reveló la presencia de un carcinoma folicular. El análisis genético del tejido neoplásico mostró la presencia de dos mutaciones activantes: una en el receptor de TSH en el codón 620 (una mutación no descripta hasta el momento de la publicación), asociada a otra del codón 12 del Ki-Ras. En este caso, pensamos que la mutación activante del receptor de TSH probablemente fue el evento inicial, y que probablemente la hiperestimulación en la división celular pudo luego haber conferido el potencial para la aparición de una nueva mutación en el gen Ras, que determinó la transformación maligna, con un aumento de la Cap 55/6

Fabián Pitoia proliferación probablemente generada por la exacerbación de la cascada de la MAP-Kinasa Por otro lado, sólo existe un caso publicado en la bibliografía de carcinoma papilar causante de un hipertiroidismo por mutación activante del receptor de TSH (17). En general, la activación aislada de esta vía confiere al tumor una menor agresividad (estimulación de la cascada diferenciada), a no ser que el tumor asocie 2 mutaciones como sucedió en nuestro caso (16). Figura 5: Centellograma mostrando un nódulo caliente con inhibición completa del resto del parénquima tiroideo. Prevalencia de autoinmunidad tiroidea en pacientes con adenomas tóxicos Es conocido que la prevalencia de autoinmunidad tiroidea es más elevada en los pacientes con adenomas tóxicos (18,19). En nuestra experiencia, la prevalencia de autoinmunidad positiva, medida por la presencia de anticuerpos antitiroperoxidasa (ATPO) fue del 34,6% en una serie de 54 pacientes (19), la cual, por supuesto, fue estadísticamente diferente a la hallada en la población general (9%) y en los pacientes con adenomas foliculares eutiroideos, demostrados por anatomía patológica (23.4%); (Figura 6). Si esta situación forma parte de un epifenómeno o está relacionada con la etiopatogenia, todavía no ha sido completamente aclarado. Figura 6: Autoinmunidad en pacientes con enfermedad de Plummer. Presentación clínica La presentación clínica es idéntica a la de cualquier paciente con hipertiroidismo, con la diferencia que, en general, esta es una patología que se manifiesta progresiva y lentamente. Obviamente, a diferencia de la enfermedad de Graves, no asocia oftalmopatía, y puede observarse, al examen físico, la presencia de un nódulo tiroideo. Cap 55/7

CAPÍTULO 55: Enfermedad de Plummer Laboratorio y metodología por imágenes En el laboratorio es frecuente hallar un hipertiroidismo subclínico, o un hipertiroidismo leve, que en muchos casos puede caracterizarse por elevación mayor de los niveles de T 3 (hipertiroidismo a T 3 ). El centellograma con 131I suele mostrar la presencia de un nódulo que capta el radioyodo, con inhibición parcial o completa del parénquima tiroideo circundante (Figura 5). Si se realiza concomitantemente un centellograma con Pertecneciato, es frecuente observar discrepancias en la captación (recordemos que el 99mTc, en la forma de ión pertecneciato, no se organifica, a diferencia del 131I). Tratamiento y complicaciones A) Adenomas tóxicos Existen 3 opciones principales de tratamiento para esta enfermedad - Cirugía - Administración de radioyodo (131I) - Inyección percutánea de etanol Cirugía: Cuando leemos la bibliografía general, encontramos que la indicación de tratamiento quirúrgico en estos pacientes suele ser la lobectomía, sin embargo, nosotros preferimos indicar la tiroidectomía total, debido a que, como hemos visto, un alto porcentaje de estos pacientes presenta autoinmunidad tiroidea asociada, y finalizará con un hipotiroidismo post quirúrgico, o con la aparición de nuevos nódulos que requerirán re-evaluación por punción aspirativa. En general, la cirugía estaría indicada en pacientes con nódulos autónomos mayores a 3 cm de diámetro, y en personas jóvenes; sin embargo, estas no son reglas fijas. La principal ventaja del tratamiento quirúrgico, es el control inmediato del estado hipertiroideo, las desventajas están relacionadas con el costo quirúrgico y las complicaciones post operatorias, que en manos de un buen equipo, rara vez suelen observarse. En pacientes que recibieron lobectomía, la incidencia de hipotiroidismo post cirugía oscila entre un 6 al 18%, aunque no se evaluó en estos casos la presencia de autoinmunidad asociada (20,21). Radioyodo Es de uso mucho más frecuente en nuestro medio. Solemos indicar dosis fijas de 131I, que oscilan entre los 20 y 40 mci. La prevalencia de hipotiroidismo post dosis de radioyodo depende claramente de la asociación de autoimunidad, oscilando entre 1,4 al 18%, según la ausencia o presencia de anticuerpos antitiroideos, respectivamente (22,23). Algunos estudios, que tienen un seguimiento de hasta 10 años de los pacientes, demuestran una incidencia que se va incrementando con el correr de los años, y que puede llegar hasta un 40% (23). Otro factor que puede afectar la incidencia de hipotiroidismo post radioyodo es la ingesta previa de antitiroideos, que al desbloquear TSH, permite la estimulación del parénquima tiroideo circundante, lo que determina la captación de radioyodo del tejido tiroideo no autonomizado. Inyección percutánea de etanol Esta técnica es raramente usada en nuestro país, la efectividad es relativa, cuando el volumen del nódulo no supera los 15 ml. Es un tratamiento algo cruento y debe realizarse en varias sesiones semanales (2 hasta 12, dependiendo del tamaño del adenoma), donde se suele administrar etanol bajo guía ecográfica (1,5 ml de etanol, al 98%, por cada ml de volumen nodular) (24). Los efectos adversos no son despreciables, el principal es el dolor Cap 55/8

Fabián Pitoia en el sitio de inyección, pero se han observado casos de disfonía transitoria y, más raramente, de trombosis venosa yugular (24). Otra alternativa: La terapia ablativa con láser podría, en un futuro, ser una alternativa terapéutica en los pacientes con enfermedad de Plummer (25). Sin embargo, una investigación reciente demostró que, comparado con la dosis de radioyodo, el control del estado hipertiroideo se logró solo en la mitad de los casos (26). B) Bocio multinodular tóxico Los tratamientos convencionales para esta entidad, como veremos en el capítulo correspondiente, incluyen la tiroidectomía total o el uso de radioyodo. En este último caso, debido a que estos bocios multinodulares tóxicos tienen una escasa captación de yodo en las zonas no autónomas, pueden estimularse las mismas tras la administración de TSH recombinante (27,28) o bien utilizar estimulación endógena tras la generación de un estado de hipotiroidismo subclínico leve con metilmercapto- imidazol, como recientemente hemos publicado (29). Transición de bocio nodular tóxico a hipertiroidismo autoinmune desencadenado por la dosis de radioyodo Algunos estudios han demostrado, que luego del tratamiento del bocio multinodular tóxico y/o adenomas tóxicos con radioyodo, puede desarrollarse una enfermedad de Graves. Esto ocurriría en cerca del 5% de los casos (30,29). En la mayoría de éstos, los pacientes presentan anticuerpos ATPO positivos previos. Lo que se propone es, que en individuos genéticamente predispuestos, la exposición antigénica generada tras la destrucción del tirocito por el radioyodo, generaría este rebote con desarrollo posterior de una enfermedad de Graves. Nosotros realizamos una publicación (31) en relación a esta situación que mostraba dos casos clínicos: - Caso 1: Paciente de sexo femenino que recibió 20 mci de 131I para el tratamiento de un adenoma tóxico a los 33 años. Seis meses después estaba eutiroidea. Persistió con función tiroidea normal hasta 10 años después, cuando luego de su segundo parto desarrolló una enfermedad de Graves. - Caso 2: Mujer de 58 años que recibió 25 mci para el tratamiento de una enfermedad de Plummer. Cinco meses después estaba eutiroidea y 16 meses luego de la dosis terapéutica desarrolló un hipertiroidismo por enfermedad de Graves. Con esta publicación quisimos mostrar que, aunque el estado de hipertiroidismo post radioyodo puede observarse como un efecto adverso dentro de los primeros dos años, existen casos en donde la asociación de estas dos entidades (enfermedad de Plummer y enfermedad de Graves) pueden darse de manera subsecuente sin relación con la dosis de radioyodo, como fue en el caso 1. Conclusiones Las mutaciones activantes del receptor de TSH parecen ser la causa más frecuente de la Enfermedad de Plummer. La activación constitutiva de otras proteínas intracitoplasmáticas debe considerarse en pacientes con ausencia de mutaciones en el receptor de TSH y en la subunidad alfa de la proteína G. Aunque menos del 1% de los nódulos centellográficamente calientes resulten ser un carcinoma, existen publicaciones que describen esta situación. El diagnóstico es siempre retrospectivo, luego de indicar el tratamiento quirúrgico de la lesión por su tamaño. Es muy improbable el diagnóstico prospectivo, ya que existen muy pocos casos de carcinoma papilar autónomo. Similar a lo que sucede en el carcinoma diferenciado de tiroides, un cuarto de los pacientes con Enfermedad de Cap 55/9

CAPÍTULO 55: Enfermedad de Plummer Plummer presenta autoinmunidad tiroidea asociada. Su etiopatogenia es, hasta el momento, desconocida El tratamiento del adenoma tóxico debe basarse principalmente en las características morfológicas (tamaño nodular). La frecuencia de hipotiroidismo luego del tratamiento con radioyodo depende, principalmente, de la presencia de autoinmunidad tiroidea concomitante y del tiempo de seguimiento de los pacientes Finalmente, el desarrollo de Enfermedad de Graves, luego de la administración de una dosis de radioyodo, es una complicación infrecuente, pero debe considerarse ante la reaparición de un hipertiroidismo clínico o bioquímico en cualquier paciente con enfermedad de Plummer, eficazmente tratado con 131I. Bibliografía 1. Sawin C. 2003 Henry S. Plummer (1874 1936), Iodine for Hyperthyroidism, and Plummer s Disease. The Endocrinologist 13: 149-152. 2. Plummer HS. 1925 The function of the thyroid gland. In: Mayo CH, Plummer HS, eds. The Thyroid Gland. Detroit, MI: Beaumont Foundation: 74. 3. Orgiazzi JJ, Mornex R. 1990 Hyperthyroidism. In: The thyroid gland. Ed. MA Greer, Raven Press New York: 442. 4. Parma J, Van Sande J, Swillens S, Tonacchera M, Dumont J, Vassart G. 1995 Somatic mutations causing constitutive activation of the thyrotropin receptor are the major cause of hyperfunctioning thyroid adenomas: identification of additional mutations activating both the cyclic adenosine 3,5 -monophosphate and inositol phosphate-ca2+ cascades. Mol Endocrinol 9:725-733. 5. Parma J, Duprez L, Van Sande J, Hermans J, Rocmans P, Van Vliet G, Costagliola S, Rodien P, Dumont JE, Vassart G. 1997 Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gs alpha genes as a cause of toxic thyroid adenoma. J Clin Endocrinol Metab 82:2695-2701. 6. Takeshita A, Nagayama Y, Yokoyama N, Ishikawa N, Ito K, Yamashita T, Obara T, Murakami Y, Kuma K, Takamatsu J. 1995 Rarity of oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of autonomously functioning thyroid nodules in Japan. J Clin. Endocrinol Metab 80:2607-2611. 7. Krohn K, Paschke R. 2002 Somatic mutations in nodular disease. Mol Genet Metab 75:202-208. 8. Derwahl M and Studer H. 2001 Nodular goiter and goiter nodules: Where iodine deficiency falls short of explaining the facts. Exp Clin Endocrinol Diabetes 109:250-60. 9. Horst W, Rösler H, Schneider C, Labhart A. 1967 306 Cases of toxic adenoma: clinical aspects, findings in radioiodine diagnostics, radiochromatography and histology; results of I131 and surgical treatment. J Nucl Med 8:515-520. 10. Smyth M, McHenry C, Jarosz H, Lawrence AM, Paloyan E. 1988 Carcinoma of the thyroid in patients with autonomous nodules. Am J Surg 54: 448-453. 11. Russo D, Tumino S, Arturi F, Vigneri P, Grasso G, Pontecorvi A, Filetti S, Belfiore A. 1997 Detection of an activating mutation of the thyrotropin receptor in a case of an autonomously hyperfunctioning thyroid insular carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 82:735-738. 12. Russo D, Wong MG, Costante G, Chiefari E, Treseler PA, Arturi F, Filetti S, Clark OH. Val 677 activating mutation of the thyrotropin receptor in a Hürthle cell thyroid carcinoma associated with thyrotoxicosis. Thyroid 9:13-17. 13. Camacho P, Gordon D, Chiefari E, Yong S, DeJong S, Pitale S, Russo D, Filetti S. 2000 A Phe486 thyrotropin receptor mutation in an autonomously functioning follicular carcinoma that was causing hyperthyroidism. Thyroid 10:1009-1012. 14. Mircescu H, Parma J, Huot C, Deal C, Oligny LL, Vassart G, Van Vliet G. 2000 Hyperfunctioning malignant thyroid nodule in an 11-year-old girl: pathologic and molecular studies. J Pediatrics 137:585-587. 15. Fuhrer D, Tannapfel A, Sabri O, Lamesch P, Paschke R. 2003 Two somatic TSH receptor mutations in a patient with toxic metastastising follicular thyroid carcinoma and nonfunctional lung metastases. Endocr Rel Cancer; 10:591-600. 16. Niepomniszcze H, Suárez H, Pitoia F, Pignatta A, Danilowicz K, Manavela M, Elsner B, Bruno OD. 2006 Follicular carcinoma presenting as autonomous functioning thyroid nodule and containing an activating Cap 55/10

Fabián Pitoia mutation of the TSH receptor (T620I) and a mutation of the Ki-RAS (G12C) genes. Thyroid 16:497-503. 17. Gozu H, Avsar M, Bircan R, Sahin S, Ahiskanali R, Gulluoglu B, Deyneli O, Ones T, Narin Y, Akalin S, Cirakoglu B. 2004 Does a Leu512Arg thyrotropin receptor mutation cause an autonomously functioning papillary carcinoma? Thyroid; 14:975-980. 18. Ericsson UB, Christensen SB, Thorell JI. 1985 A high prevalence of thyroglobulin autoantibodies in adults with and without thyroid disease as measured with a sensitive solid-phase immunosorbent radioassay. Clin Immunol Immunopathol. 37:154-162. 19. H Niepomniszcze, F Pitoia. 2006 The susceptibility of thyroid glands to develop adenomas is increased when they are affected by thyroid autoimmunity. The Thyroid and Autoimmunity- Merck European Thyroid Symposium, Noordwijk, NL, June 15 18,:234-235 20. Thomas CG, Croom RD. 1987 Current management of the patient with autonomously functioning nodular goiter. Surg Clin North Am 67:315-321. 21. Bransom CJ, Talbot CH, Henry L, Elemenoglou J. 1979 Solitary toxic adenoma of the thyroid gland. Br J Surg 66:590-595. 22. Goldstein R, Hart IR. 1983 Follow-up of solitary autonomous thyroid nodules treated with I131. New Eng J Med 309:1473-1479. 23. Mariotti S, Martino E, Francesconi M, Ceccarelli C, Grasso L, Lippi F, Baschieri L, Pinchera A. 1986 Serum thyroid auto-antibodies as a risk factor for development of hypothyroidism after radioactive iodine therapy for single thyroid hot nodule. Acta Endocrinol (Copenh.) 113:500-504. 24. Lippi F, Ferrari C, Manetti L, Rago T, Santini F, Monzani F, Bellitti P, Papini E, Busnardo B, Angelini F, Pinchera A. 1996 Treatment of solitary autonomous thyroidles by percutaneous ethanol injection: results of an Italian multicenter study. The Multicenter Study Group. J Clin Endocrinol Metab 81:3261-3264. 25. Pacella CM, Bizzarri G, Spiezia S, Bianchini A, Guglielmi R, Crescenzi A, Pacella S, Toscano V, Papini E. 2004 Thyroid tissue: US-guided percutaneous laser thermal ablation. Radiology. 232 :272-280. 26. Døssing H, Bennedbaek FN, Bonnema SJ, Grupe P, Hegedüs L. 2007 Randomized prospective study comparing a single radioiodine dose and a single laser therapy session in autonomously functioning thyroid nodules. Eur J Endocrinol. 157:95-100. 27. Giusti M, Caputo M, Calamia I, Bagnara M, Ceresola E, Schiavo M, Mussap M, Ferone D, Minuto F, Bagnasco M. 2009 Long-term outcome of low-activity radioiodine administration preceded by adjuvant recombinant human TSH pretreatment in elderly subjects with multinodular goiter. Thyroid Res. 30:6. 28. Cubas ER, Paz-Filho GJ, Olandoski M, Goedert CA, Woellner LC, Carvalho GA, Graf H. 2009 Recombinant human TSH increases the efficacy of a fixed activity of radioiodine for treatment of multinodular goitre. It J Clin Pract 63:583-590. 29. Pitoia F, Chervin R; Nuñez S, Salvai ME, EL Tamer D, Schere D. 2010 Development of Graves Disease Following a Radioiodine Dose for the Shrinkage of a Multinodular Goiter After Using a Novel Protocol. The Endocrinologist; 20: 7-9. 30. Nygaard B, Faber J, Veje A, Hegedüs L, Hansen JM. 1999 Transition of nodular toxic goiter to autoimmune hyperthyroidism triggered by 131I therapy. Thyroid 5: 477-481. 31. Niepomniszcze H, Pitoia F, Goodall C, Manavela M, Bruno OD. 2001.Development of Graves disease after radioiodine treatment for a toxic nodule. Is the hyperthyroidism always triggered by 131I therapy? Thyroid 10 991. Cap 55/11

CAPÍTULO 55: Enfermedad de Plummer