Análisis de impact presupuestal de tacrlimus cm inmunsupresión primaria en receptres de trasplante renal
Grup desarrlladr Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud FUCS Autres Nataly Preciad Quinter Oscar Andrés Gamba Magda Cepeda Experts clínics Rdlf Eduard Trres Serran Fuentes de Financiación Ministeri de Salud y Prtección Scial Declaración de cnflicts de intereses Se declararn ls psibles cnflicts de interés, siguiend las recmendacines de la Guía Metdlógica para el desarrll de Guías de Práctica Clínica de Clciencias y Ministeri de Salud y Prtección Scial. Ante un psible cnflict de interés invalidante de un miembr, este fue excluid del prces, pr l que se asume que el prces de análisis de impact presupuestal de la tecnlgía fue desarrllad de frma transparente e imparcial.
INTRODUCCIÓN La enfermedad renal crónica es un cnjunt de enfermedades que afectan la estructura y la función renal (glmérul, vass, túbuls interstici renal). Se encuentra definida pr la Natinal Kidney Fundatin cm la disminución de la función renal expresada en una tasa de filtración glmerular 60 ml/min/1.73 m2 una depuración de creatinina menr de 10 ml/min (función renal menr del 10%), l cual implica una incapacidad renal para realizar las funcines de depuración, excreción de residus nitrgenads tóxics, la regulación del equilibri hidrelectrlític y la regulación acid-básica. La enfermedad renal crónica se ha cnstituid en ls últims tiemps cm un prblema de salud pública mundial, dada su creciente incidencia y prevalencia en la pblación y su cmprtamient crónic y letal que implican un gast imprtante para el sistema de salud, debid a que requiere de prfesinales especialistas para su manej. En Estads Unids, a través del estudi NAHNES II, realizad entre 1988 Y 1994, se detectó una prevalencia de 19 millnes de persnas cn ERC (aprximadamente un 11% de la pblación). En España, se descnce cn exactitud la prevalencia de la enfermedad, n bstante en ls últims estudis desarrllads, se reprtan prevalencias de la enfermedad de un 12.7%. Según cifras del Fnd Clmbian de Enfermedades de alt cst para Clmbia en su dcument sbre enfermedad renal crónica para el añ 2011, en Clmbia hay 788.565 persnas cn Enfermedad renal Crónica y de este ttal, el 3.2% se encuentran en estadí 5. El Sistema Nacinal de Infrmación en Dnación y Trasplantes, reprta en el añ 2012 una disminución el 3.9 % en el númer de trasplantes de riñón en Clmbia. A su vez, el infrme anual de la red de dnación y trasplante de órgans en Clmbia para el añ 2012, reprta un ttal de 767 pacientes trasplantads renales, que representan una tasa de trasplante de riñón pr millón de pblación de 16.5 (DANE, pblación pryectada 2012: 46 581.372). Al 31 de diciembre de 2012, se realizarn 678 (88%) trasplantes renales cn dnantes cadavérics, l que representa una tasa de trasplante de riñón de dnante cadavéric de 14,6 y 89 (12%) de dnantes vivs, l que representa una tasa de trasplante de riñón de dnante viv de 1,9. En el añ 2012 respect al 2011, aumentó un 25% de ls trasplantes de riñón cn dnante viv, mientras que ls trasplantes cn dnante cadavéric disminuyern un 7% (1). El prmedi de edad entre ls pacientes trasplantads de riñón para el añ 2012 es de 43 añs, cn una mediana de 44 añs, un límite inferir de 3 añs y un límite superir de 97. El 60% de
ls pacientes trasplantads renales fuern del géner masculin y el 40% del géner femenin (1). Dentr de ls tratamients para sustituir el inadecuad funcinamient renal se encuentran la diálisis (peritneal - hemdiálisis) y el trasplante renal. El bjetiv central en el trasplante de órgans sigue siend la supresión del rechaz del injert, pr esta razón el us de medicaments inmunsupresres es clave para evitar el rechaz del injert durante ls primers días psterires al trasplante. N bstante el enrme benefici que han representad, el ret pr mantener un balance adecuad entre la prtección inmunlógica del injert y la minimización de las cnsecuencias adversas derivadas de su indispensable utilización a larg plaz cntinúa. La terapia inmunsupresra cnsiste habitualmente en la administración de un anticuerp, de un inhibidr de calcineurina, de un agente antiprliferativ cm adyuvante y esterides. Este estudi tiene cm bjetiv estimar el impact presupuestal que tendría la incrpración del tacrlimus al Plan Obligatri de Salud (POS) cm inmunsupresión primaria en receptres de trasplante. TRATAMIENTO ACTUAL El esquema de tratamient cnsta actualmente de un tratamient inductiv cn administración de anticuerps (anticuerp mnclnal: Anti CD25, Basiliximab Timglbulina) previs al prces quirúrgic. Una vez el paciente ha sid trasplantad entre el primer y el sext día según criteri médic, se inicia cn el inhibidr de calcineurina: ciclsprina, acmpañad de Micfelnat sdic Micfelnat mfetil y esterides (2) (Prednisna/Metilprednislna). Simultáneamente, se realizan exámenes de labratri durante el tiemp de hspitalización, que cntinuarán durante el prces de seguimient cn regularidad mensual, cn el bjetiv de evaluar ls niveles del medicament y el funcinamient del injert renal. Estudis y publicacines de gran relevancia cm el estudi SYMPHONY (3), el mayr estudi de trasplante renal a nivel mundial cn una duración de 3 añs, reprta efects negativs sbre la función renal cmúnmente reprtads para ls regímenes de CNI estándar (ciclsprina). De la misma manera, estudis cm el NIZA (4), la Guía clínica sbre el trasplante renal de la Sciedad Eurpea de Urlgía (5) y la Guía de práctica clínica KDIGO sbre el cuidad del receptr de trasplante renal (6), crrbran y cmplementan la infrmación suministrada pr el
estudi SYMPHONY (3) en relación a ls efects negativs adverss que traen cnsig el us de ciclsprina a bajas y altas dsis. El sistema de salud actual en Clmbia, cntempla el us de ciclsprina cm medicament de primera línea para el manej de la inmunsupresión en el trasplante renal. Dad l anterir, se ha hech necesari el us de medicaments cmplementaris y el aument en las dsis de esterides, cn el bjetiv de minimizar ls efects adverss de la ciclsprina. TECNOLOGÍA EVALUADA Mecanism de acción: el tacrlimus induce una inmunsupresión al inhibir la primera fase de la activación de las células T. En esta primera fase, se activa la transcripción de cierts factres cm la interleukina (IL)-2, IL-3, IL-4, el factr estimulante de clnias de granulcits-macrófags y de interfern gamma, factres que permiten que las células T prgresen desde la fase G0 a la G1. El tacrlimus se fija a una inmunfilina, la FKBPB12, frmand un cmplej que inhibe la actividad de fsfatasa de la calcineurina. Cm la calcineurina cataliza una reacción de defsfrilización crítica para la transcripción del gen de las linfcinas, la inhibición de la calcineurina resulta en el blque de la transducción de un factr nuclear necesari para la activación de las células B y T. La reducción de ls niveles de ls activadres de las células T, reduce la respuesta prliferativa de estas células T frente a antígens y mitógens (7). Indicacines: Prfilaxis del rechaz del trasplante en receptres de alinjerts hepátics, renales cardíacs. Tratamient del rechaz de alinjerts resistente a tratamients cn trs medicaments inmunsupresres. Clitis ulcersa. Dermatitis atópica. Eficacia: la administración cn aliment puede disminuir su absrción, pr l cual debe tmarse antes de ls aliments, es metablizad pr el hígad y excretad en la bilis; es un sustrat de CYP3A y sus interaccines cn tras drgas es similar a la de sus CsA. Su vida media es de 8-11 hras. Events Adverss (11): Neurtxicidad Alpecia
Diabetes Mellitus Nefrpatía Resultads Fuertes (8): Pérdida del injert Rechaz del injert Cma diabétic Riesg de infart Parálisis craneal Txicidad cerebral Encefalpatía crónica Adherencia: el estudi titulad Prevalence, cnsequences, and determinants f nnadherence in adult renal transplant patients: a literature review, enumera alguns factres relacinads cn la n adherencia a medicaments de pacientes trasplantads renales. Factres sciecnómics: edad (la edad está fuertemente relacinada cn el incumplimient siend más baja en persnas jóvenes), estad civil, vida slitaria, sprte scial. Factres relacinads cn el paciente: ansiedad, percepción de la enfermedad, cncimient del régimen de tratamient, creencias acerca de ls efects secundaris. Enfermedades: depresión, diabetes, dependencia de sustancias tóxicas. Factres relacinads cn el tratamient: duración del tratamient (tiemp desde el trasplante), trasplante de viv vs trasplante de cadáver. INSUMOS Y MÉTODOS A cntinuación se presentan ls hallazgs y estimacines sbre ls parámetrs del mdel (pblación, tratamient y csts), también se presentan ls métds utilizads para llegar a ls dats usads en el análisis: - Definición de la pblación
Pblación cn la cndición de salud: pacientes trasplantads renales cn diagnóstic de Enfermedad Renal Crónica estadí 5, cn una capacidad renal funcinal n superir al 10%. El Institut Nacinal de Salud (INS) en su infrme Red Nacinal de Dnación y Trasplante 2012, reprta que en el país se realizarn 678 trasplantes de dnantes cadavérics y 89 dnantes vivs. Esta infrmación n fue desagregada pr grups etaris (9). Pblación refinada Ttal de la pblación cn trasplante de riñón: 508/605= 0,77557252= 78% Prevalencia e incidencia de la pblación a estudi: Estrategias de búsqueda, fuentes de infrmación, decisines y justificacines - Definicines de ls términs de búsqueda: trasplante renal, tacrlimus, inmunsupresión, Clmbia y ciclsprina. - Definicines de ls buscadres: se hiciern búsquedas en Ggle académic, Lilacs y Pubmed. Se hiciern búsquedas específicas en la página de la Red Nacinal de Dnación y Trasplantes. - Hallazgs: Infrme Red Nacinal de Dnación y Trasplantes 2012. - Estimación de pblación en SISPRO: se empleó la base de dats SISPRO para la definición de ls cass que ptencialmente emplearán la tecnlgía tacrlimus cm tratamient inmunsupresr, en receptres de trasplante renal. Para est, se filtró la base de dats pr la variable Clasificación CUPS cn el códig de prcedimient 556200 Trasplante de riñón dnante SOD. Se filtró la búsqueda pr añ de atención 2012 y se clasificó la pblación pr grups de edad y sex. - Decisión: dada la dispnibilidad de la infrmación lcal, se decidió emplear la infrmación dispnible en SISPRO, ya que permite una valración más sensible de ls pacientes que ptencialmente emplearán la tecnlgía prpuesta, además de permitir identificar la pblación según grups de edad. - Estimación: Tabla 1. Númer de persnas reprtadas en SISPRO para el añ 2012, en quienes se realizó el prcedimient Trasplante de riñón de dnante sd, CUPS 556200 Ttal Mujeres Hmbres De 0 a antes de 1 añ 1 1 De 01 a 05 añs 2 1 1 De 06 a 09 añs 5 2 3
De 10 a 14 añs 15 9 6 De 15 a 18 añs 16 9 7 De 19 a 26 añs 38 19 19 De 27 a 44 añs 194 90 104 De 45 a 59 añs 200 82 118 De 60 y más 76 23 53 Ttal general 533 Tratamients: la tecnlgía actual se encuentra descrita pr la administración de un tratamient inductiv cn administración de anticuerps previs al prces quirúrgic (3 4 días previ). Una vez el paciente ha sid trasplantad entre el 1-6 día según criteri medic se inicia cn el inhibidr de calcineurina: ciclsprina, acmpañad de micfelnat sódic micfelnat mfetil y esterides (2) (Prednisna/ Metilprednislna). Simultáneamente, se realizan exámenes de labratri durante el tiemp de hspitalización, que cntinuarán durante el prces de seguimient cn regularidad mensual, cn el bjetiv de evaluar ls niveles de medicament y el funcinamient del injert renal. El seguimient del paciente trasplantad se realiza de frma semestral, anual cuand el paciente bserve cualquier alteración mdificación en el nrmal cmprtamient de su rganism. El paciente cn trasplante renal debe cntinuar el esquema de inmunsupresión diari de pr vida, que cn evaluación y seguimient clínic pdrá disminuir en sus dsis, hasta llegar inclus a eliminarse medicaments cm ls esterides (Prednisna/Metilprednislna) (10). Sin embarg, ante el elevad númer de efects adverss que reprta la literatura respect al us de la ciclsprina en el añ de 1984, se prpne el us de tacrlimus cm medicament inmunsupresr para trasplante renal, cn alguns efects adverss dsis dependientes, per cn buenas tasas reprtadas en la literatura de aceptación del injert y baja tasa de rechazs en relación a la ciclsprina y a la azatiprina. A cntinuación se describen ls esquemas de tratamient inmunsupresr incluids en el análisis de impact. Esquema cn ciclsprina: Primers 7 Días de hspitalización: Ciclsprina 7 días (1/3 de la dsis vía ral) + Micfelnat: 1 gr ds veces al día+ Esterides: 0,5 mg/kg - 2 a 4 dsis diarias
Seguimient: Ciclsprina 8-12 mg/kg/día dividida en ds tmas pr vía ral + Micfelnat: 1 gr ds veces al día + 0,5 mg/kg - 2 a 4 dsis diarias Esquema tacrlimus Primers 7 Días de hspitalización: Tacrlimus: 0.025 a 0.075 mg/kg/día en infusión cntinua 24 hrs + Micfelnat: 1 gr ds veces al día+ Esterides: 0,5 mg/kg - 2 a 4 dsis diarias Seguimient: Tacrlimus 0,1 a 0,3 mg/kg/día vía ral ds dsis diarias + Micfelnat: 1 gr ds veces al día + 0,5 mg/kg - 2 a 4 dsis diarias - Hriznte tempral El hriznte tempral de este AIP en el cas base crrespnde a un añ. Adicinalmente, se reprtan las estimacines del impact presupuestal para ls añs 2 y 3, baj el supuest de la inclusión en el POS en el añ 1. - Perspectiva La perspectiva de este AIP crrespnde al tercer pagadr, que en este cas es el sistema General de Seguridad Scial en Salud. - Csts y métds de cste Se estimarn csts directs asciads a las nuevas tecnlgías, las tecnlgías actuales y el manej de ls events adverss secundaris al us de éstas. Para la estimación de ls csts se usarn las siguientes fuentes: Manuales ISS 2001+30% y SOAT. SISMED 2012 para medicaments. Circulares 04 y 05 de 2013 de la Cmisión Nacinal de Precis de Medicaments y Dispsitivs Médics. A cntinuación se explica en detalle el prcedimient de cálcul de ls csts. Identificación: se estimarn ls csts de ciclsprina y tacrlimus asciads al us de trasplante renal. En la identificación de ls events generadres de csts se revisó la Guía clínica sbre el
trasplante renal Eurpean Assciatin f Urlgy. 2010 5 y se realizó la cnsulta cn el expert clínic en el área. Cantidad y frecuencia de us: para la estimación de la cantidad y la frecuencia de us de cada recurs identificad, se utilizó cm fuente de infrmación la Guía clínica sbre el trasplante renal, de la asciación eurpea de urlgía 5 y la pinión de expert clínic en el área. Valración mnetaria: la valración mnetaria se realizó usand ls manuales ISS 2001 para ls prcedimients. La infrmación reprtada pr el SISMED 2012 y en las Circulares 04 y 05 de 2013 fue usada para ls medicaments. En cas de n encntrarse infrmación para algún prcedimient medicament en las fuentes anterirmente mencinadas, se usó la infrmación aprtada pr ls clínics y las institucines de salud cnsultadas. Ls csts de events adverss fuern estimads a partir de estudis previs (11) y actualizads a 2012 usand el Índice de Precis al Cnsumidr (IPC), infrmad pr el DANE. A cntinuación se presenta el prcesamient realizad en cada una de las fuentes de infrmación para la btención de ls dats de cst usads en el análisis. Base SISMED: la metdlgía realizada para la estimación de ls csts de ls medicaments a través de la base SISMED, inicia excluyend ls medicaments que se encuentran cn tpes de preci infrmad en las Circulares 04 y 05 de 2013 de la Cmisión Nacinal de Precis de Medicaments y Dispsitivs Médics. Ls medicaments fuern cdificads usand la clasificación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC). Dad que un mism principi activ puede tener varias presentacines y ser prducid pr diferentes cmpañías farmacéuticas, se estimó un cst pnderad pr dsis del medicament usand cm pnderadr las unidades reprtadas. Se estimó el cst pr miligram del medicament. Para la estimación del cst pnderad pr dsis, se desarrlló una herramienta en excel que realiza el cálcul expresad en la siguiente fórmula: Dnde n n i C = c i N i=1 C= cst pr dsis pnderad n = númer de presentacines del medicament (la presentación qued definida pr ls miligrams pr tableta, vial, etc y la marca, pr l tant, una misma marca pdía tener más de una presentación)
ci= es el cst pr dsis de la i-ésima presentación del medicament, cn i = 1, 2,,n ni= númer de unidades reprtadas para i-ésima presentación del medicament, cn i = 1, 2,,n N= ttal de unidades reprtadas para el medicament Para ls medicaments cn preci tpe pr miligram, se usó la infrmación reprtada en las Circulares 04 y 05 de 2013. Resultads de la estimación de csts: en las tablas 2 y 3 se presentan ls resultads de la estimación de ls csts asciads a la indicación. Tabla 2. Csts de medicaments y paquetes de atención usads en el análisis Descripción Preci mínim Preci medi Preci máxim Fuente Ciclsprina* $15.787.500,69 $ 18.014.545,11 $ 21.872.237,09 SISMED Tacrlimus** $ 16.153.719,32 $ 16.153.719,32 $ 43.410.921,86 SISMED, Circular 04 Paquete de atención Ps trasplante ciclsprina $ 39.625.183,00 $ 46.435.940,00 $ 59.965.212,00 Estimad FUCS Paquete de atención Ps trasplante tacrlimus $ 39.568.553,00 $ 46.328.343,00 $ 59.904.812,00 Estimad FUCS *El preci pr miligram usad en el análisis fue de $71,87; $99,61, y $82,02 para el preci mínim, máxim y medi respectivamente. **El preci pr miligram usad en el análisis fue de $3.676,31 para el preci mínim y medi y de $9.772,42 para el máxim. Tabla 3. Cst events adverss asciads a las intervencines en evaluación Descripción Preci mínim Preci medi Preci máxim Fuente Dislipidemia $380.082,58 $475.103,21 $570.123,87 (11) Diabetes $ 526.837,848 $ 658.547,31 $ 790.256,772 (11) Rechaz agud resistente a esterides $31.797.060,6 $39.746.325,7 $47.695.590,9 (11) Pérdida del injert $6,922,682.60 $8.639.603,3 $10,367,523.90 (11) Mdel: Dats del mdel: Pblación bjet: (Tabla 4)
Tabla N 4. Pblación bjet Grups de Edad SISPRO Pblación Actual Prevalencia pr 100.000 De 19 a 26 añs 38 5.871.993 0,64713974 De 27 a 44 añs 194 10.799.131 1,79644084 De 45 a 59 añs 200 6.919.732 2,89028535 De 60 y más 76 4.335.027 1,75316094 Ttal 508 Frecuencia de events adverss (Tabla 5) Variables Tabla N 5. Frecuencia de Events Adverss Riesg event tecnlgía nueva Riesg event tecnlgía actual Fuente Pérdida del injert 6,68% 8,81% (12) 12 Rechaz agud del injert resistente a esterides, a 7.6% 15.8% (12) un añ Diabetes 8.4% 6.0% (13) 3 Hiperlipidemia 9.9% 14.8% (13) Escenaris Para estimar el escenari base, se usó la infrmación del SISMED de cantidades reprtadas para cada un de ls medicaments en evaluación. Cn esta infrmación, se estimó el númer de miligrams cmprads en un añ, ls cuales fuern dividids pr el númer de miligrams que recibe un paciente en un añ, para btener el númer de pacientes que recibiern cada medicament durante el añ 2012. Ls resultads de la estimación se muestran a cntinuación: Ciclsprina: 481 pacientes (32%) Tacrlimus: 1028 pacientes (68%) Para ls añs subsiguientes se asumió un crecimient lineal, de acuerd a la pinión de experts.
Tabla N 6. Escenaris de participación en el mercad usads en el análisis Escenari 1 Escenari 2 Añ 1 Añ 2 Añ 3 Añ 1 Añ 2 Añ 3 Tacrlimus 68% 75% 85% 70% 80% 90% Ciclsprina 32% 25% 15% 30% 20% 10% RESULTADOS Ls resultads de este análisis de impact presupuestal, en el cas base (prmedi) y escenaris planteads, se presentan en la tabla 7. Para la financiación de la tecnlgía evaluada en este dcument, el gbiern nacinal incurriría en un ahrr estimad alrededr de 2,3 mil millnes de acuerd a ls escenaris planteads. Tabla N 7. Resultads impact al presupuest para el cas base
REFERENCIAS 1. Restrep F. Infrme anual red de dnación y trasplante. Institut nacinal de salud subdirección red nacinal de labratris crdinación nacinal red dnación y trasplantes. Bgtá. 2012 2. Pascual J, Zamra J, Galean C, Ryuela A, Quereda C. Sterid avidance r withdrawal fr kidney transplant recipients. Cchrane Database f Systematic Reviews. 2009, Issue 1 3. H Ekberg, C Bernascni, H Tedesc-Silva, S V ıtk, C Hug, A Demirbas, R Reyes Aceved, J Griny, U Frei, Y Vanrenterghem, P Dalze, PF Hallran. Calcineurin Inhibitr inimizatin in the Symphny Study: Observatinal Results 3 Years after Transplantatin. American Jurnal f Transplantatin. 2009(9):1876 85 4. Hug C, Frei U, Margreiter R, Peeters P, Ok E, Viebahn R, Pietruck F, Ekberg H. Elderly kidney transplant recipients are a hish-risk grup fr death, infectins and pst-trasplant diabetes: Evidence frm the Symphny study. 13th Cngress ESOT&15th Cngress ETCO. Abstract Number 850289. Praga 2007. 5. T Kälble, A Alcaraz, K Budde, U Humke, G Karam, M. Lucan, G Nicita, C Süsal. Guía clínica sbre el trasplante renal. Eurpean Assciatin f Urlgy. 2010 6. Kasiske B, Zeier M, Chapman J, Craig J, Ekberg H, Garvey C, Green M. Resumen de las Guías de práctica clínica KDIGO sbre el cuidad del receptr de trasplante renal. Kidney Internatinal. 2010 7. Alberu J, Urrea ME. Inmunsupresión pata receptrs de trasplante renal: estrategias actuales. Revista de Investigación Clinica. 2005;57(2):213-224 8. Vademecum, [en línea].[11 de Nviembre de 2006]. Dispnible en la Web: http://www.vademecum.es/principis-activs-tacrlimus-l04ad02 9. Institut Nacinal de Salud, Subdirección Red Nacinal de Labratris, Crdinación Nacinal Red Dnación y Transplantes. Infrme Anual Red de Dnación y Trasplantes. Vl 2. Bgtá: 2012. 10. Zhang X, Huang H, Han S, Fu S, Wang L. Is it safe t withdraw sterids within seven days f renal transplantatin? Clinical Transplantatin. 2013;(27):1-8 11. Gamba, C Mnter, L Mesa, C Benavides, A Rein, RE Trres, JS Castill. Cst- Effectiveness Analysis f the Early Cnversin f Tacrlimus t Mammalian Target f Rapamycin Inhibitrs in Patients with Renal Transplantatin. Transplantatin Prceedings. 2011; (43):3367 3376 12. Webster AC, Taylr RRS, Chapman JR, Craig J. Tacrlimus versus cyclsprin as primary immunsuppressin fr kidney transplant recipients (Review). Cchrane Database f Systematic Reviews. 2009, Issue 1 13. Ekberg H, Tedesc-Silva H, Demirbas A, Vítk S, Nashan B, Gürkan A, Margreiter R, Hug C, et al. Reduced Expsure t Calcineurin Inhibitrs in Renal Transplantatin. The New England jurnal f medicine. 2007; (357):2562-75.