A10 ANTIDIABETICOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LA DIABETES MELLITUS (precisa de confirmación en una segunda ocasión): Síntomas: Poliuria, polidípsia, polifagia. Glucemia al azar > 200 mg/dl. Glucemia en ayunas (más de 8 h en ayuno) > 126 mg/dl Glucemia tras sobrecarga de glucosa oral > 200 mg/dl. CRITERIOS DE HOSPITALIZACION: Complicaciones Metabólicas Agudas: Cetoacidosis diabética, estado Hiperosmolar no cetósico, Hipoglucemias y Acidosis láctica. Diabetes no controlada e Hiperglucemia refractaria persistente asociada a deterioro metabólico. Patología Médica: cardiovascular, Infecciosa, otras. Patología Quirúrgica: Programada, urgente. Las infecciones son la causa más frecuente de ingreso, seguida del incumplimiento u omisión del tratamiento, ausencia del mismo (debut diabético), situaciones de estrés (infarto de miocardio, pancreatitis aguda, cirugía, traumatismo, accidente cerebro-vascular, etc.), ingesta de tóxicos (etanol), uso de fármacos como esteroides, diuréticos, etc. TERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS 1. Educación y Motivación del Paciente. 2. Dieta 3. Ejercicio regular 4. Fármacos: Insulinas, hipoglucemiantes orales. Objetivos del tratamiento: Corregir la sintomatología cardinal: Poliuria, Polidipsia y Nicturia. Corregir y tratar situaciones de Hiperglucemia severa: Cetoacidosis Diabética, Coma hiperosmolar. En niños asegurar el crecimiento y desarrollo adecuados. Prevenir o retardar las complicaciones crónicas: Mantener los niveles de HBA1c por debajo del 7%. Evitando la parición de Hipoglucemias En Embarazadas y en Niños, durante el primer año de vida, se intentará controlar más estrechamente la glucemia. URGENCIAS DIABETICAS DESCOMPENSACIÓN HIPERGLUCÉMICA GRAVE Se acompañan de alteraciones de la conciencia y/o Acidosis. 1. CETOACIDOSIS: Cuando el Bicarbonato Sérico es < 16 nmol/l y Cetonemia. Suele aparecer hiperglucemia severa y disminución de conciencia. El Grado de Acidosis y Glucemia No son predoctores de la Mortalidad. 2. COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO Glucemia > 600 mg/dl y Osmolaridad > 350 mosm/kg, Ausencia de Cetonemia franca y Coma o Precosa. Son Signos de mal Pronóstico la edad avanzada, hipereosmolaridad y Urea elevada (refleja el grado de deshidratación). 1
Identificar los distintos Factores Pronósticos: Factores desencadenantes: a. Omisión del tratamiento con insulina. Enfermedad Aguda (IAM, ACV, Traumatismo, Pancreatitis, Hemorragia digestiva, Quemaduras, trastornos emocionales severos), Trastornos endocrinos, Fármacos (Diuréticos, Corticoides, inmunosupresores), Diálisis, Nutrición Artificial, Cirugía, etc. b. retraso en el diagnóstico. c. Las complicaciones: TVP, TEP, Edema Agudo de Pulmón asociado a hiperexpansión, Síndrome de Distress Respiratorio en adultos, Edema cerebral (puede asociarse al uso de soluciones iv hipotónicas). En caso de cetoacidosis se puede producir atonía Gástrica y Broncoaspiración, Dolor Abdominal (puede simular abdomen agudo), Rabdomiolisis benigna e hipotermia. TRATAMIENTO INICIAL DE AMBAS SITUACIONES, DEBE DE COMENZAR SIN ESPERAR A CONFIRMACIÓN ANALÍTICA. Reposición hidroelectrolítica, especialmente en coma hiperosmolar. Insulinoterápia. Sondaje Nasogástrico (si disminución de conciencia). Oxigenoterápia (si indicada). Vigilancia y tratamientos Concurrentes y desencadenantes. Monitorización: Constantes vitales, diuresis, PVC (IC o IR), glucemia (cada 30-120 min), K, Urea (cada 1-2 h) y escape de iones y PH (cada 2 h) si se emplea Bicarbonatro. Sodio y Agua: Restaurar el volumen circulante preferentemente con suero salino 0,9%, hasta instaurar la diuresis, o Ringer Lactato. Ritmo de perfusión: 1L en la 1º h, 1L en las siguientes 1-2 h, 0,5 L en las siguientes 2h y después según la evolución clínica del paciente. En pacientes hemodinámicamente inestables la fluidoterápia debe de guiarse por la PVC. La cantidad total de líquidos no debe de superar el 10% del peso total en las primeras 12h. Si persiste hipovolémia después de 6 L, utilizar Coloides. En niños no debe de prefundirse más de 4 L / m2/día, salvo que exista Shock. Insulina: Dosis opcional de carga: 0,1 UI/Kg. Seguida de Infusión Continua de 0,1 UI/Kg/h. Alternativamente pueden emplearse bolos iv o im horarios. En caso de descenso de glucemia < 10% o < 50 mg/dl/h, doblar la dosis de Insulina / 1-2 h. Potasio: Debe de administrarse K aunque exista Normopotasemia, debido a que el déficit total de K orgánico suele ser elevado y existe el riesgo de hipopotasemia. Excepto en caso de Anuria o Potasemia > 6 mmol/l El aporte será mayor si PH bajo y se ajustará según potasemia: < 3 mmol/l: 30-40 mmol/h 3-3,9 mmol/l: 20-30 mmol/h 4-4,9 mmol/l: 15-20 mmol/h 5-5,9 mmol/l: 10 mmol/h. Solución Repolarizante: 500 ml de glucosado al 5% + 15 meq de ClK + 5 ui de Insulina. Fosfato y Magnesio: Si P < 0,5 mmol/l: 33-66 mmol de P, en forma de Fosfato Sódico en 8h. 2
Si Mg < 0,6 mmol/l: 20-40 mmol de Mg, en forma de Sulfato magnésico en 8h. Paso a Insulina sc: Cuando la Glucemia desciende a < 250-300 mg/dl. Sustituir el Suero salino por S Glucosado al 5% (100-200 ml/h) y adaptar la infusión de Insulina (de 2-6 UI/h). Disminuir o suspender sueros y pasar a Insulina sc cuando desaparezca la acidosis. El Déficit de electrolitos restantes se repone al pasar a la ingesta oral. Monitorizar Na, K, Mg y P cada 8h, enlas primeras 48h y después cada 3 días. ACIDOSIS LÁCTICA: Mantener la perfusión tisular con sueroterápia. Se precisa insulina cuando vaya asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar con acidosis. Mantener un ph > 7,15-7,20. Administrando bicarbonato Sódico 100-200 mmol en 1-4 h, según necesidad. COMA HIPOGLUCÉMICO: Suele emplearse suero glucosado 10-50%, según glucemia y respuesta del paciente. Se administra de 10-25 g de glucosa. 20-50 ml de glucosado al 50% iv., a 3 ml/min. En medio extrahospitalario a veces Glucagon 1 mg iv, sc o im, hasta traslado a hospital. Tratamiento: 100 ml de zumo o leche + 2 sobres de azúcar (20 g) Si la hipoglucemia esta provocada por antidiabéticos orales mantener la infusión durante la duración del efecto del fármaco causal. Monitorizar la glucemia por posibles metabolitos activos. M.Act. Metabolitos activos. Fármacos Eliminación Renal Dosis mg/día Duración de Acción en h Clorpropamida 60 % 24-72 + M.Act. Glibenclamida 50 % 28-24 Gliclazida 70 % 6-15 Glimepirida 50 % 24 Glipizida 70 % 10-24 Gliquidona < 5 % 6-12 Glisentida 60 % 6-12 Nateglinida 80 % 3-5+ M.Act. Replaglinida < 10 % 4-6 A10A INSULINAS Glucemia mg/dl Dosis de Insulina Rápida 200-250 3 ui 250-300 5 ui 300-350 7 ui 350-400 9 ui 400-450 11 ui 3
Se emplean en la diabetes Mellitas, cuando los hipoglucemiantes orales no son efectivos o están contraindicados, en el embarazo o cirugía, descompensaciones hiperglucémicas agudas. También en el tratamiento Urgente de la hiperepotasemia junto a suero glucosado. La secreción fisiológica de insulina tiene dos componentes uno basal y otro inducido por la hiperglucemia. Las insulinas son de origen humano y se clasifican según su acción rápida, intermedia o larga tras su administración. La insulina soluble cristalina tiene acción rápida y puede administrarse por vía iv. Los preparados No SON EQUIPOTENTES por lo que cualquier cambio requiere AJUSTE DE DOSIS. Pautas de Tratamiento Crónico: 1. Pauta Convencional: 1.a. Dosis única de Insulina de acción intermedia en el desayuno, asociado o no a insulina rápida. 1.b. Dos dosis una por la mañana antes del desayuno (60% de la dosis) y otra por la tarde o por la noche (40% de la dosis) de insulinas de acción intermedias o mezclas de acción rápida + acción intermedia. 2. Pauta Intensiva. 2.a. Régimen de dosis múltiples, 3 dosis de insulina rápida antes de las comidas y además para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de insulina intermedia o 1 dosis de insulina de acción larga. 2.b. Bombas de Infusión contínua. Se administran cantidades constantes de 0,5-1,2 ui/h y pulsos antes de las comidas. Requerimientos: Los diabéticos insulina dependientes suelen responder adecuadamente a dosis de 0,4-1 ui/kg/día (habitualmente 0,6-0,9 ui/kg/día). En los diabéticos No insulina dependientes se suele utilizar 0,2-0,3 ui/kg/día. En estos pacientes se emplean las pautas 1.a o 1.b. No se recomienda administrar más de 50 ui en una única dosis. En los estados de remisión, reducir las dosis a 0,3 ui/kg/d. En la pubertad aumentan los requerimientos en 1-1,5 ui/kg. Optimización de la pauta: Adecuar los niveles de glucosa en ayunas: La dosis de insulina nocturna controla la glucemia en ayunas. La hiperglucemia a primera hora de la mañana puede deberse a: Incremento de la glucemia 2-3 h antes de despertar, fenómeno del alba. Se corrige retrasando o aumentando la insulina retardada nocturna. Fenómeno de rebote (Somoyi): La hipoglucemia nocturna inducida por insulina mas tarde provoca hiperglucemia. Se trata reduciendo la dosis de Insulina. Dosis insuficiente de insulina nocturna. Adecuar los niveles de glucosa postpandrial: La hiperglucemia 2 h después de las comidas puede estar ocasinada por: Dosis previa de insulina insuficiente. Arrastre de una hiperglucemia prepandrial. Adecuar los niveles de glucosa postpandrail tardía: 2-5 h después de las comidas: 4
En este periodo la insulina retardada a altas dosis > 0,2-0,3 ui/kg, puede inducir hipoglucemia no fisiológica. En este estado de hiperinsulinemia debe de indicarse frecuentes comidas. Vía Inicio Pico Duración Rápida Cristalina Iv < 1 min 1-3 min 5 min Im 5 min 30-60 min 60 min sc 20-60 min 1-3 h 6-8 h Lispro (Análogo sc 15 min 30-70 min 4 h acción rápida) Aspart sc 10-20 min 1-3 h 3-5 h Intermedia NPH sc 1-2 h 4-8 h 10-20 h NPL sc 15 min 4-8 h 10-20 h Lenta o sc 2-3 h 6-10 h 10-20 h Monotard Glargina sc 1 h No tiene 24 h 3-4 h Detemir sc 2-4 h 6-8 h 24 h Larga sc 4-6 h 8-20 h 30 h NPH: Cambio de hipoglucemiantes a insulina, Dosis de 0,4 ui/kg. INSULINA CRISTALINA (RÁPIDA). ACTRAPID vial 100U/ 10 ml. ACTRAPID INNOLET Pluma prec 100 U/ 3 ml. HUMAPLUS REGULAR Pluma prec 100 U/ 3 ml. HUMULINA REGULAR vial 100U/ 10 ml. Complemento de insulinas de acción retardada en tratamientos crónicos (sc). Descompensaciones agudas de la diabetes (iv, im o sc). Durante cirugía mayor y parto (iv o im). Tratamiento Urgente de Hiperpotasemia severa. Posología: sc, im, iv, permisión iv. Puede administrarse también por via intraperitoneal. Dosis individualizadas según requerimientos del paciente. Rotar el lugar de la inyección sc. Disponibles a concentración de 100 ui/ml, en viales, jeringas precargadas, cartuchos y plumas inyectoras. En niños infusión inicial de 0,025 ui/kg/h. Efectos secundarios: Locales: reacción dérmica en la zona de inyección, Lipohipertrofia, Lipoatrófia, e Infección. Metabólicas: Hipoglucemia, si grave provoca Hipotermia, Edema insulínico, alteraciones visuales (presbiopía). Sistémicos: Alergias a la hormona o a los Excipientes del preparado, Insulinoresistencia por sensibilización, por formación de anticuerpos. Precauciones: El cambio de tipo de insulina puede requerir un ajuste de dosis. Vigilancia en los cambios de los requerimientos de insulina. Hipoglucemias (instruir al paciente). IR e IH: Monitorizar los requerimientos y ajustar la dosis. Embarazo: Control estricto. Lactancia: Permitido. No se excreta por la leche. Contraindicaciones: alergia al compuesto, muy infrecuente. 5
INSULINA ISOFÁSICA (NPH, Protamina) HUMAPLUS NPH pluma prec 100 ui/ 3 ml. HUMULINA NPH vial 100 ui/ 10 ml. HUMULINA NPH PEN pluma prec 100 ui/ 3 ml. INSULATARD vial 100 ui/ 10 ml. INSULATARD FLEXPEN pluma prec 100 ui/ 3 ml. INSULATARD INNOLET pluma prec 100 ui/ 3 ml. INSULATARD NOVOLET pluma prec 100 ui/ 3 ml. Insulina de acción Intermedia, administración exclusivamente sc. La principal ventaja de este tipo de insulina es la amplia experiencia de uso con ella y que consigue mantener niveles sanguíneos de insulina durante más tiempo que las insulinas rápidas. Sin embargo, desde la aparición de insulina glargina, se han hecho evidentes sus principales desventajas, como el riesgo de hipoglucemia y la ausencia de una insulinemia basal uniforme. No suele proporcionar por sí sola niveles adecuados de glucemia, sino que se debe administrar de forma conjunta con otras insulinas rápidas, o bien con antidiabéticos orales. INSULINA GLARGINA LANTUS cart 100 ui/1 ml, 3 ml. Vial 1oo ui/ml, 10 ml. LANTUS OPTISET Pluma prec 100 ui/ ml, 3 ml. Su principal ventaja y que la distingue del resto de insulinas es que proporciona niveles basales constantes de insulina, sin causar picos de acción. Se administra cada 24 horas, a cualquier hora del día pero de forma regular, siempre a la misma hora e independientemente de la ingesta. Consigue eficaz reducción de la HbA1c con mínimo riesgo de hipoglucemias. Sin embargo, al ser una insulina basal, suele ser necesaria la administración conjunta con otras insulinas rápidas, o bien, antidiabéticos orales al no cubrir de forma aislada las necesidades prandiales. MEZCLAS FIJAS DE INSULINA/INSULINA ISOFASICA Mezclas de insulinas a dosis fijas, administración exclusivamente sc. Tratamiento crónico de diabetes mellitas insulinodependiente. Dosis individualizada y ajustada según requerimientos del paciente. Al aumentar la dosis disminuye la tasa de absorción y aumenta su duración de acción. Presentaciones, nomenclatura en porcentaje de insulina rápida / retardada. Disponible en concentraciones de 100 ui / 1 ml, en mezclas de 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, y 50/50. en viales, jeringas precargadas, cartuchos y plumas inyectoras. H10B1 HIPOGLUCEMIANTES ORALES A10B1A SULFONILUREAS Actúan fundamentalmente aumentando la secreción de insulina por las células B de los islotes pancreáticos (acción secretagoga), tanto en ayunas como mediada< por glucosa y potencian la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Son hipoglucemiantes de primera elección en pacientes No Obesos y en Obesos no controlados con METFORMINA sola o que está contraindicada. Reducen la HbA1c en un 1,5-2%. Elección de Sulfonilurea: Según la duración de acción y la vía metabólica 6
Fármacos Eliminación Renal Dosis mg/día Duración de Acción en h Clorpropamida 60 % 24-72 + M.Act. Glibenclamida 50 % 28-24 Gliclazida 70 % 6-15 Glimepirida 50 % 24 Glipizida 70 % 10-24 Gliquidona < 5 % 6-12 Glisentida 60 % 6-12 Nateglinida 80 % 3-5+ M.Act. Replaglinida < 10 % 4-6 Indicaciones: Diabetes mellitus tipo II de leve a moderadamente severa, cuando las medidas higienico-dietéticas no son suficientes. El paciente que mejor responde es el de diagnóstico reciente < de 40 años, hiperglucemia en ayuno leve o moderada, con normo peso o sobrepeso ligero y que no ha sido tratado con insulina o lo ha sido a dosis < de 20 ui/día. Efectos secundarios: Hipoglucemia infrecuente. Nauseas, vómitos, ardor retroesternal, dolor epigástrico, estreñimiento, diarrea, aumento de transaminasas, cefaleas, mareos, parestesias, discrasias hepáticas, anemia hemolítica, aumento de peso, hipersensibilidad, dermatitis, fotosensibilidad, aumento de fosfatasa alcalina. Hipersensibilidad cruzada con otras sulfamidas. Precauciones: ICC, Ancianos (Evitar las de vida media larga), Efecto agonista del etanol. Los Betabloqueantes enmascaran síntomas de hipoglucemia, Monitorizar hormona Tiroidea en hipotiroidismo. Sustituir por Insulina cuando esté indicado: infecciones, traumatismos, cirugía, embarazo, etc. El IR aumenta su acción hipoglucemiante, por disminuir la unión a proteínas y la eliminación de metabolitos. En IH riesgo de Hipoglucemia. Contraindicaciones: Alergias cruzadas a sulfamidas. Diabetes mellitus tipo I, Diabetes Pancreatica (requiere poancreas funcionante), cetoacidosis, Coma hiperosmolar, porfiria, IR, IH, Embarazo y Lactancia. Glibenclamida (Gliburida) DAONIL, EUGLUCON, GLUCOLON NORGLICEM 5, comp 5 mg. Salvo en ancianos suele ser el antidiabético oral inicial de elección. Dosis inicial 2,5 mg/24h (En ancianos el 50%), ajuste según respuesta, aumentando o disminuyendo en 2,5 mg semanalmente. Máx 20 mg/día. En dosis única diaria 30 minutos antes del desayuno. Si se precisa más de 10 mg/d fraccionar en 2 tomas. Duración del efecto de 18 a 24 h. Efectos secundarios: Rara vez hipoglucemias severas más allá del efecto del fármaco, sin explicación definida, sobretodo en ancianos e IR. Gliquidona GLURENOR comp 30 mg. De elección en IR. Dosis inicial 15 mg/24h, ajuste según respuesta, aumentando o disminuyendo en 15 mg semanalmente. Máx 120 mg/día. En dosis única diaria 30 minutos antes del desayuno. Si se precisa más de 60 mg/d fraccionar en 2-3 tomas. Duración de acción 6-12 h. A10B1B METIGLINIDAS 7
Hipoglucemiantes orales que estimulan la secreción de insulina, de acción similar a las Sulfonilureas. Presentan mayor rapidez de acción y menor duración. Nateglinida STARLIX comp 60, 120 y 180 mg. Inicio de acción más rápido y menor duración del efecto. Terapia combinada con Metformina, en diabetes mellitus tipo II, no controlada con metformina sola. No utilizar en monoterápia. Dosis inicial de 60 mg tres veces al día, 30 minutos antes de las principales comidas. Ajustar la dosis según la respuesta controlando la glucemia 1-2 h después de las comidas y la HbA1c. Máx. 180 mg tres veces al día. Duración de acción 3-5 h. Efectos secundarios: Hipoglucemia. Dolor abdominal, nauseas, diarreas, aumento de transaminasas, cefaleas, hipersensibilidad, aumento del riesgo de infecciones. Los Beta bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucémias. Contraindicado en diabetes insulinodependientes, embarazo, lactancia, niños, IR, IH. Repaglinida NOVONORM, PRANDIN comp 0,5, 1 y 2 mg. En monoterápia parece de igual eficacia que las Sulfonilureas. También se utiliza asociado con Metformina, en pacientes no controlados con Metformina sola. Puede utilizarse en pacientes con IR. Dosis inicial 0,5 mg 15 min antes de las tres principales comidas, ajustar la dosis según respuesta cada 1-2 semanas. Máx 15 mg/día. Duración de acción 4-6 h. No es esperable reacción cruzada con sulfonilureas ni sulfamidas pues son químicamente diferentes. No utilizar junto a insulina. Efectos secundarios: hipoglucemia, nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, trastornos visuales, elevación de enzimas hepáticos, artralgias, cefaleas, hipersensibilidad. A10B2 BIGUANIDAS Antihiperglucemiantes que reducen la glucemia postpandrail y basal. No estimulan la secreción de insulina por lo que no producen hipoglucemia, reducen la producción hepática de glucosa, disminuyen la absorción intestinal y aumenta su utilización por el tejido extrahepático. Tienen efectos favorables sobre el perfil lipídico. Metformina DIANBEN com 850 mg. Biguanida no hipoglucemiante, bajo riesgo de acidosis láctica Diabetes tipo II, especialmente en obesos, puede utilizarse en monoterápia o asociada a otros hipoglucemiantes e insulina. Dosis inicial de 850 mg/8-12 h con las comidas o después de las mismas, ajuste cada 10-12 días según la glucemia. Máx 3g en adultos y 2g en niños > 10 años. Un incremento gradual de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. Efectos secundarios: muy frecuentes trastornos gastrointestinales: anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal (suelen disminuir con el tiempo), frecuentes alteraciones del gusto Precauciones: Ancianos, riesgo de acidosis láctica, vigilar creatinita sérica anualmente (2-3 veces/año, en ancianos). Contraindicaciones: IR con Ccr < 60 ml/min. Riesgos de IR (Deshidratación, Shock, Infecciones), Contrastes Yodados. Hipoxia tisular (IAM, IC, I Respiratoria), I Hepática, Alcoholismo o Intoxicación alcohólica, Embarazo y lactancia. A10B3 TIAZOLIDINDIONAS 8
Antidiabéticos que actúan disminuyendo la resistencia a insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. Se une al receptor nuclear PPARg, receptor gamma activado por el proliferador de lisosomas. Reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización periférica de glucosa. Pioglitazona ACTOS comp 15, 30 mg Eficacia similar a la Rosiglitazona Rosiglitazona AVANDINA comp 4, 8 mg. Empleado como alternativa a las Sulfonilureas y a la Metformina Indicado: en Diabetes Mellitus tipo II, en monoterapia o asociado a Sulfonilurea o a Metformina, o en triple terapia. Dosis inicial de 4 mg/día en toma única o en 2 tomas, con o sin alimentos, incrementando a 8 mg/d si no hay respuesta en 8 semanas. Efectos secundarios: Diarrea, aumento del apetito, aumento del peso, flatulencia elevación de transaminasas, ICC, edema, parestesias, cefaleas, migraña, hipoglucemia., hipercolesterolemia, anemia, astenia. Precauciones: Evitar el uso conjunto con insulina, por retención de líquidos, En pacientes con ovario poliquístico puede restablecer la ovulación (riesgo de embarazo), Riesgo de anemia, contiene lactosa. Contraindicado: Diabetes mellitas tipo I, Alergia al compuesto, ICC, IR severa, IH activa, Uso conjunto con Insulina. A10B4 ASOCIACIONES FIJAS DE ANTIDIABETICOS ORALES A10C OTROS FÁRMACOSEMPLEADOS EN DIABETES Acarbosa Inhibidor de la Alfa-Glucosidasa, actúa retardando el paso de carbohidratos a través de la barrera intestinal, Reduce la HbA1c entorno al 0,5-1% (menos que las Sulfonilureas y las Biguanidas). Miglitol Nievo Inhibidor de la Alfa-Glucosidasa, de perfil similar a la Acarbosa. Goma Aguar Fibra soluble, basada en la ralentización de la absorción de hidratos de carbono, son de dudosa efectividad. 9