TRATAMIENTO DE LOS CARCINOMAS NEUROENDOCRINOS Guillermo Crespo Herrero Oncología Médica Hospital Universitario de Burgos
CNE G3 CÉLULA PEQUEÑA KI67 70% ORIGEN DESCONOCIDO DIC-13 CARBOPLATINO ETOPOSIDO
DIC-13 CARBOPLATINO ETOPOSIDO MAY-14 8 CICLOS
DIC-13 CARBOPLATINO ETOPOSIDO MAY-14 8 CICLOS OCT-14 TEMOZOLOMIDA CAPECITABINA
DIC-13 MAY-14 OCT-14 ENE-15 CARBOPLATINO ETOPOSIDO 8 CICLOS TEMOZOLOMIDA CAPECITABINA IRINOTECAN GEMCITABINA
DIC-13 MAY-14 OCT-14 ENE-15 CARBOPLATINO ETOPOSIDO 8 CICLOS TEMOZOLOMIDA CAPECITABINA IRINOTECAN GEMCITABINA MAR-15 EXITUS
SUPERVIVENCIA 15 MESES DIC-13 MAY-14 OCT-14 ENE-15 CARBOPLATINO ETOPOSIDO 8 CICLOS TEMOZOLOMIDA CAPECITABINA IRINOTECAN GEMCITABINA MAR-15 EXITUS
DEFINICION WHO 2010: Neoplasia maligna pobremente diferenciada, de alto grado (G3 = Ki67>20% y/o mitosis > 20/10 CGA), compuesta de células pequeñas, grandes o intermedias, con caracterísdcas organoides que se asemejan a un TNE, que expresan de forma difusa los marcadores propios de diferenciación neuroendocrina (expresión difusa de sinaptofisina; débil o focal expresión de Cr A), con marcada adpia celular y necrosis muldfocal
DEFINICION Previamente llamados carcinomas endocrinos pobremente diferenciados o carcinoma de célula pequeña Grupo heterogéneo Separar según: Diferenciación: bien diferenciado vs pobremente diferenciado Localización: esófago-colon-recto vs estómago-páncreas Ki 67: >55% vs 55% Diferenciar de los adenocarcinomas con rasgos neuroendocrinos y adenocarcinomas neuroendocrinos mixtos Existen TNEs bien diferenciados G3?
TNE BIEN DIFERENCIADO G3 Tang. Clin Can Res 2016
EPIDEMIOLOGIA GastroenteropancreáMcos + pulmonares + otras localizaciones (vejiga, cérvix, próstata) + origen desconocido Poco frecuentes: Ki 67 > 20% = 5% NNE GI Páncreas 7% Colon 40% <1% de los tumores malignos GI
EPIDEMIOLOGIA Estadio IV al diagnósdco (85%) Hígado (70%) Pulmón (15%) Hueso (15%) SNC (4%) Raramente funcionantes (5%) Diagnósdco no esperado
DIAGNOSTICO Laboratorio: Cr A ENE IMAGEN: PET-FDG Octreoscan???
PRONOSTICO Modlin. JCO 2008
PRONOSTICO García-Carbonero, Annals of Oncology 2010
TRATAMIENTO Evidencia cienwfica limitada Tratamiento por analogía a Carcinoma microcídco de pulmón 1ª línea: PlaMno-etopósido 2ª línea:?
1ª linea: PLATINO-ETOPOSIDO García-Carbonero, Neuroendocrinology 2016
ENSAYOS PROSPECTIVOS Moertel (Cancer 1991): Cispladno-etopósido N = 18 TR: 68% (3 RC + 9 RP) SLP: 11 meses (rango: 2-21) SG: 19 meses (rango: 5-36+)
ENSAYOS RETROSPECTIVOS Mitry (Cancer 1999): Cispladno-etopósido N = 41 TR: 41.5% (4 RC + 13 RP) SLP: 8.9 meses (6-13) SG: 15 meses (11-25)
The NORDIC NEC study Serie retrospecdva de 12 hospitales Nórdicos (2000-2009) N = 252 CNE GI tratados con QT (principalmente PE) (Otros 53 pacientes sólo recibieron el mejor tratamiento de soporte, con SG= 1 mes) TR: 31% (EE 33%) SLP: 4 meses (IC 95%: 3.4-4.6) SG: 11 meses (IC 95%: 9.4-12.6) Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study Sorbye. Annals of Oncology 2012
Sorbye. Annals of Oncology 2012
The NORDIC NEC study: Conclusiones Es PE el mejor tratamiento de 1ª linea en Ki 67 <55%? Se puede susdtuir Cispladno por Carbopladno en todos los pacientes? Ensayos clínicos: estradficar a los pacientes según localización, Ki67, plaquetas, LDH y ECOG? Sorbye. Annals of Oncology 2012
NNE GEP G3 Serie retrospecdva de 8 hospitales europeos (2000-2013) N = 204 TNE (BD) G3: 37 (18%) CNE (PD) G3: 167 (82%) Heezeld. ERC 2015
NNE G3 TNE G3 (37) CNE G3 (167) Edad mediana (años) 52 64 Funcionante 5 (14%) 4 (2%) Localización: Páncreas Colon COD Recto 24 (65) 0 (0) 3 (8) 3 (8) 41 (25) 31 (19) 25 (15) 21(13) Ki 67 mediana (rango) 30 (21-70) 80 (25-100) Octreoscan 21/24 (92%) 23/58 (40%) Heezeld. ERC 2015
NNE G3 1ª línea: PE TNE G3: 12/37 (32%) CNE G3: 113/167 (68%) Tasa de respuestas RP EE PE No disponible SLP ( meses) TNE G3 (12) 2 (17) 1 (18) 6 (50) 3 (25) CNE G3 (113) 39 (35) 25 (22) 30 (27) 19 (17) 2.4 (1.1-3.8) 5 (4-6.1) SG (meses) No alcanzada 16.4 (13.4-19.5) Heezeld. ERC 2015
NNE G3 Heezeld. ERC 2015
2ª linea García-Carbonero, Neuroendocrinology 2016
Irinotecan / topotecan FOLFIRI 2ª LINEA Temozolomida ± capecitabina CAPOX / FOLFOX Taxanos Retratamiento con PE
FOLFIRI HenMc (ERC 2012): Serie retrospecdva: 2ª línea tras PE n = 19 (*5 por toxicidad a PE) RP: 6 (31.5%) (+ 6 EE) SLP: 4 meses (0.5-7.5) SG: 18 meses (10.5-28)
TEMOZOLOMIDA Welin (Cancer 2011): Serie retrospecdva: 2ª línea tras PE (*7 en 3ª línea) Temozolomida ± capecitabina ± bevacizumab n = 25 Ki67: 20-30%: 12 31-60%: 4 61-100%: 9 TR: 1 RC + 7 RP (33%) (+ 9 EE: 38%) SLP: 6 meses (0.5-7.5) SG: 22 meses (10.5-28)
TEMOZOLOMIDA Mejor respuesta: Ki 67<60%, Octreoscan+, CrA+ (IHQ) y falta de respuesta a 1ª línea
CHARACTERISTICS N (%) Number 26 ECOG: - 0-1 - 2 6 (23.1) 13 (50) 7 (26.9) Median time from metastatic disease (range), months 8.52 (0.2-57.2) Primary tumor location - Pancreas - Lung - Unknown - Colorectal - Gastric - Others Ki67 (%) - 25-40 - 50-70 - Unknown Treatment line - 1 st - 2 nd - 3 rd Positive SRS Concomitant treatment with SSAs 10 (38.5) 3 (11.5) 3 (11.5) 3 (11.5) 2 (7.7) 5 (19.3) 14 (53.8) 7 (26.9) 5 (19.2) 4 (15.4) 12 (46.2) 10 (38.4) 12 (46.2) 5 (19.2) Crespo, ENETS 2016
OUTCOME Progression free survival (months) 4.4 (3.9-4.9) Overall survival (months) 8.5 (6.4-10.6) Objective tumor response: Partial response Stable disease Progressive disease Could not be evaluated 1 (3.8) 11 (42.3) 10 (38.5) 4 (15.4) Crespo, ENETS 2016
Crespo, ENETS 2016
The NORDIC NEC study 2ª línea: 100/252 pacientes (39.6%) Temozolomida: 35 Taxanos: 20 EE: 51% 3ª línea: 31 pacientes (12.3%) Sorbye. Annals of Oncology 2012
NNE G3 Heezeld. ERC 2015
CIRUGIA Y RADIOTERAPIA Enfermedad localizada QT + RT adyuvante Sólo a Ki 67>55%? QT neoadyuvante? Esófago o comorbilidades: QT-RT NO en enfermedad metastásica
OTROS TRATAMIENTOS Radionúclidos Inmunoterapia Inhibidores de mtor Análogos de somatostadna
ENSAYOS CLINICOS CDDP-ETOPOSIDO vs TEMOZOLOMIDA CAPECITABINA NCT02595424 Fase 2 randomizado CNE GEP estadio IV
ENSAYOS CLINICOS CDDP-ETOPOSIDO vs CDDP-IRINOTECAN NCT02595424 Fase 2 randomizado CNE GEP estadio IV
ENSAYOS CLINICOS EVEROLIMUS NCT02113800 CNE G3 estadio IV 2ª línea tras progresión a PE
ENSAYOS CLINICOS EVEROLIMUS + TEMOZOLOMIDA NCT02248012 CNE GEP G3 (Ki67 20-55%) 1ª línea
CONCLUSIONES Correcto diagnósdco histológico (existe una nueva enddad: TNE BD G3) 1ª línea: pladno-etopósido (Tasa de respuestas 30-40%, SLP 4-9 meses y SG 11-16 meses) Son necesarios estudios en TNE BD G3 y ki67<55% No hay un estándar en 2ª línea