CONCEPTOS GENERALES DE BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y OTRAS MEDIDAS FARMACOCINÉTICAS BIOFARMACIA La biofarmacia puede definirse como la ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los medicamentos, y el uso de esta información para conseguir una óptima actividad farmacológica y terapéutica de un medicamento en la clínica. La interacción entre el fármaco, su formulación y su vía de administración determina qué cantidad de fármaco llega a la circulación sistémica y a qué velocidad. Para que un fármaco sea eficaz, debe llegar en cantidad suficiente al lugar o lugares de acción y permanecer ahí el tiempo necesario para ejercer su efecto terapéutico. Como se puede apreciar en la figura 1, el flujo del fármaco dentro del organismo sigue una serie de pasos; el conocido LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) condicionará la respuesta terapéutica de una especialidad. 3
CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS EFECTO TERAPÉUTICO Figura 1. Esquema de la serie LADME que siguen los fármacos en el organismo. Fármaco en el / los lugares acción Fármaco en el lugar de administración extravascular L I B E R A C I Ó N A B S O R C I Ó N DISTRIBUCIÓN Plasma sanguíneo Fármaco Fármaco unido libre METABOLISMO ELIMINACIÓN Metabolitos excretados Fármaco excretado inalterado Dentro de este flujo, son las estaciones de Liberación y Absorción las que más influenciadas pueden verse por las diversidades entre las características de la formulación de un fármaco. Diferencias en la elaboración o en la fórmula de un mismo principio activo pueden traducirse en respuestas terapéuticas distintas. Los demás pasos del LADME pueden presentar variaciones por múltiples factores que se detallarán en la tabla 2. BIODISPONIBILIDAD Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, se introduce directamente en la sangre y por tanto estamos de seguros que todo el fármaco llega a la circulación sistémica; es 100% biodisponible. Sin embargo, cuando se administra el fármaco por otra vía, no existe garantía de que la dosis completa llegue intacta a la circulación sistémica; la fracción que llega sin cambios se denomina dosis biodisponible. 4
Presuponer que la forma terapéutica activa, es la del fármaco intacto es un error, ya que no engloba el concepto de profármaco, cuyo efecto terapéutico depende de su conversión a la forma activa. El enorme empleo en la práctica habitual de otras vías diferentes a la intravenosa (que usualmente queda relegada al uso hospitalario), hace necesario el dominio del concepto de biodisponibilidad como algo obligatorio. En todas estas vías, tiene lugar el proceso de absorción que es el proceso por el cual el fármaco, ya liberado, pasa desde el lugar de absorción hasta la circulación general o sistémica. Además, la velocidad a la que ocurre la absorción es un factor fundamental en la acción del fármaco, ya que no debemos olvidar que estamos ante un proceso dinámico, y que al mismo tiempo que ocurre la absorción, tiene lugar la distribución, el metabolismo y la excreción. Por tanto, si el fármaco no se absorbe a la velocidad suficiente como para permitir alcanzar la concentración terapéutica, el efecto clínico no tendrá lugar. Realizando estudios de biodisponibilidad, podemos perseguir diferentes objetivos que se indican en la tabla 1. 5
CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS Tabla 1. Objetivos perseguidos en los estudios de biodisponibilidad. OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco como parámetro biofarmacéutico equivalente a una propiedad intrínseca del mismo. Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco en una forma de dosificación concreta como control clínico de la calidad de dicha forma. Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en términos comparativos, con finalidad de comprobar si se presentan modificaciones en las siguientes circunstancias: Modificación en proceso de fabricación Modificación cuali o cuantitativa de la formulación Justificación de ensayos de disolución. Correlaciones in vivo/in vitro Linealidad farmacocinética. Biodisponibilidad a distintas dosis Interacción con alimentos Justifica modo de administración Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las alternativas farmacéuticas (medicamentos con el mismo principio activo para ser administrado por la misma vía y a la misma dosis pero con diferentes formas farmacéuticas) y equivalentes farmacéuticos (idéntico principio activo, dosis y forma, pero diferente proceso de fabricación y/o excipientes). Base científica para poder realizar una sustitución terapéutica. Los objetivos expuestos justifican la puesta en marcha de estudios de biodisponibilidad en diversas situaciones cronológicas del desarrollo de una especialidad farmacéutica o de la comparativa entre una especialidad y otra. Esto se debe principalmente a que prácticamente toda modificación que repercuta en el medicamento puede afectar a la terapéutica del mismo (desde su preformulación, hasta cambios fisiopatológicos del individuo al que va dirigido), tal como expresa la tabla 2. 6
Tabla 2. Factores que pueden afectar a la biodisponibilidad de un medicamento. FACTORES RELACIONADOS CON EL PRINCIPIO ACTIVO FACTORES RELACIONADOS CON LA FORMA DE DOSIFICACIÓN FACTORES RELACIONADOS CON EL INDIVIDUO Tamaño de partícula Polimorfismo Coeficiente de reparto pka Solubilidad Factores de formulación Factores tecnológicos Factores fisiológicos Factores patológicos Edad Sexo Peso corporal Tª Medio ambiente Tiempo de administración Motilidad intestinal Embarazo Polimorfismo genético Flujo sanguíneo Enfermedades del Tracto Gastrointestinal (TGI) Enfermedades cardiovasculares Enfermedades hepáticas Enfermedades renales Enfermedades pulmonares La biodisponibilidad se define como la velocidad y magnitud a la cual un principio activo o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcanza la circulación sistémica. La definición anterior habla de circulación sistémica debido a que es posible realizar la cuantificación de dicho paso, pero lo que realmente se intenta definir es el alcance del fármaco a su lugar de acción, lo que es mucho más complejo de definir de forma cuantitativa. En conclusión, la biodisponibilidad condicionará el que el fármaco alcance una concentración terapéutica y eficaz en el lugar o lugares de acción. Podemos distinguir dos conceptos diferentes dentro de la definición global que acabamos de ver: Biodisponibilidad en magnitud: fracción de dosis administrada de fármaco que accede inalterado a la circulación sistémica. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de acceso del fármaco a la circulación sistémica. 7
CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS Para trabajar estos conceptos debemos introducir previamente una serie de parámetros farmacocinéticos que permitirán entender con mayor facilidad los términos de biodisponibilidad: - Área bajo la curva (AUC o ABC) - Concentración máxima (Cmáx.) - Margen terapéutico - Tiempo máximo (Tmáx.) En la figura 2 se representan, en una gráfica concentración plasmática-tiempo, todos los parámetros expuestos que se irán detallando a continuación. Figura 2. Representación gráfica de los principales parámetros farmacocinéticos en una curva concentración plasmática-tiempo. Área bajo la curva (AUC o ABC) Área bajo la curva de las concentraciones del fármaco en circulación sistémica respecto al tiempo. Es un parámetro que nos indica, en su totalidad, una cantidad. 8
Esta medida proporciona información acerca de la cantidad total de principio activo que llega al torrente circulatorio Concentración máxima (Cmáx.) Es la concentración máxima de principio activo que se alcanza en sangre. Corresponde al pico más alto de la representación concentración/tiempo. Tiempo máximo (Tmáx.) Medida del tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima (Cmáx.) de fármaco en circulación sistémica. Este parámetro, junto al de concentración máxima, nos permiten conocer una medida de la velocidad de absorción del fármaco en sangre. Margen terapéutico Margen de niveles plasmáticos comprendido entre la concentración mínima eficaz (CME) y la concentración mínima tóxica (CMT): CME - concentración mínima eficaz: concentración a partir de la cual comienza el efecto farmacoterapéutico. CMT - concentración mínima tóxica: concentración a partir de la cual se inician los efectos tóxicos. Cuanto mayor sea este margen, mayor será la seguridad que ofrece la administración de un medicamento concreto. En relación con el tema que tratamos, cuanto mayor sea el margen terapéutico, menos afectado podrá verse el efecto terapéutico con los posibles cambios derivados de las diferencias en su biodisponibilidad, ya que es más probable que, a pesar de las posibles diferencias respecto al medicamento de referencia, la curva concentración plasmática/tiempo del medicamento a ensayo se mantenga dentro de límites aceptables de eficacia y seguridad (ejemplo en la figura 4). 9
CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS BIOEQUIVALENCIA La bioequivalencia se basa en la siguiente afirmación: Dos formulaciones se consideran bioequivalentes cuando, tras su administración en el organismo, la cantidad de fármaco que accede al lugar de acción y la velocidad a la que llega a dicha biofase es esencialmente la misma. Desde el punto de vista práctico, como ya hemos dicho, es complicado analizar lo que ocurre en el lugar de acción de cada fármaco, pero en cambio sí que podemos analizar más fácilmente el acceso de dichos fármacos a la circulación sistémica; o lo que es lo mismo: comparar sus biodisponibilidades. La forma que tenemos de comparar la cantidad total de fármaco que llega sin cambios a la circulación sistémica a partir de una forma farmacéutica de prueba y de otra de referencia, que contienen la misma dosis de fármaco, se denomina estudio de bioequivalencia. Permite afirmar que ambas formas farmacéuticas son equivalentes o no lo son en cuanto a la magnitud y velocidad a la que se produce su absorción. La bioequivalencia permite comparar biodisponibilidades en condiciones experimentales similares, como se detallará en los siguientes capítulos. Compara parámetros farmacocinéticos como: Concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx). Tiempo de concentración máxima (Tmáx). Áreas bajo la curva (ABC o AUC) de concentraciones plasmáticas. Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y como indicador de la velocidad de absorción se mide la concentración máxima (Cmáx.) alcanzada en la curva concentración-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse (Tmáx.). Todo esto se emplea en la práctica farmacéutica habitual para comparar un producto en prueba con uno (equivalente farmacéutico) terapéuticamente eficaz y clínicamente demostrado que sirva de referencia para ese fármaco en ensayo. 10
Si, mediante estudios de bioequivalencia, se puede demostrar que ambos productos son bioequivalentes, esto permite suponer que el producto de prueba también será clínicamente equivalente (igualmente eficaz y seguro). Si dos productos farmacológicos tienen una idéntica bioequivalencia, sus curvas de concentración plasmática-tiempo o de excreción urinaria acumulada deberían ser superponibles, tal como se muestra en un ejemplo en la figura 3. Figura 3. Curva de concentración plasmática-tiempo de dos productos bioequivalentes. El problema se plantea cuando los productos comparados presentan diferencias relativamente pequeñas en sus curvas de datos farmacocinéticos. Surge el debate de qué márgenes resultarían aceptables para considerar bioequivalente a un producto en referencia a otro. Aquí entran en juego diversos factores relacionados con el tipo de fármaco estudiado (uso, toxicidad ) y principalmente la diferencia entre la seguridad y la eficacia terapéutica del mismo. En la figura 4 vemos dos ejemplos de dos productos con márgenes terapéuticos muy diferentes. 11
CURSO DE FORMACIÓN ONLINE PARA FARMACÉUTICOS Concentración CMT Concentración Margen terapéutico CME CMT Margen terapéutico CME Tiempo Tiempo Figura 4. Curvas de concentración plasmática-tiempo de dos productos que presentan igual biodisponibilidad pero diferente margen terapéutico. En el caso de productos farmacológicos con un margen terapéutico estrecho, el concepto de análisis de la bioequivalencia cobra una importancia fundamental debido a que, en este caso, pequeñas diferencias en las concentraciones plasmáticas de fármaco podrían dar lugar a una infradosificación que significaría la ineficacia del principio activo (reflexionemos sobre la importancia de este hecho en algunas terapias) o, por el contrario, una sobredosificación, lo que podría conllevar toxicidad producida por el fármaco. Existen algunos casos en los que se desaconseja por la autoridad reguladora la existencia de principios activos formulados como medicamentos genéricos por la problemática expuesta de la necesidad de exactitud en la biodisponibilidad. En otros casos, se procedería a reducir el intervalo o margen de equivalencia que define al producto bioequivalente (pasa de ser un ±20% a un ±10%). Intervalo o margen de equivalencia hace referencia a la máxima diferencia clínicamente aceptable. Es un valor que indica que si esta diferencia no se supera, en cualquiera de los dos sentidos, positivo o negativo, los efectos de dos medicamentos son clínicamente indistinguibles o irrelevantes y aceptables. 12
A pesar de estas dificultades, las autoridades reguladoras fijan unos requisitos para aceptar que dos productos son bioequivalentes, basados en el tratamiento estadístico de los resultados obtenidos en los ensayos de bioequivalencia, como podremos ver en el siguiente apartado. Otro de los factores que definirán la necesidad, o no, de la realización de estudios de bioequivalencia será la forma farmacéutica y la vía de administración; por ejemplo, para la vía intravenosa no será necesaria la realización de estos ensayos. En algunos tipos de formas farmacéuticas, que no presenten cambios significativos en su formulación, tampoco se exigirán estudios de bioequivalencia; por ejemplo, en el caso de soluciones por vía oral que no presenten cambios en el tipo de disolvente y que ninguno de sus excipientes varíe la liberación del fármaco. Por último cabe destacar que aquellas especialidades farmacéuticas que persigan un efecto localizado, cuyo efecto terapéutico no pase por la circulación sanguínea, no se podrán comparar mediante los ensayos de bioequivalencia aquí descritos, y requerirán estudios clínicos farmacodinámicos para valorar las diferencias con los medicamentos de referencia. 13