Crisis Hiperglucémicas (Cetocidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico )

Crisis Hiperglucémicas (Cetocidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico ) Francisco J. Pasquel, MD Assistant Professor of Medicine Emory University School of Medicine Director, Endocrine Clinic Grady Health System

Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico) Definición/ Magnitud del problema

Definición Crisis hiperglucémicas: CAD: Cetoacidosis Diabética (Inglés: DKA Diabetic ketoacidosis) SHH: Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico (Inglés: HHS Hyperosmolar hyperglycemic syndrome)

Coma Diabético Que es una crisis hiperglucémica? Son todos los comas diabéticos en pacientes con diabetes tipo 1? Es común que el paciente con crisis hiperglucémicas se presente en coma?

Caso 1 Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 Glucosa: 459 Creatinina: 1.0

Caso 2 Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 21, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 Glucosa: 459 Creatinina: 1.1

Caso 3 Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 Glucosa: 759 Creatinina: 1.5

Cetocidosis Diabética Emergencia hiperglucémica mas común Alrededor de 4-9% de altas hospitalarias en pacientes con diabetes Alrededor de >130,000 hospitalizaciones anuales en EEUU Altos costos: >$2 Billons/year

Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico Hiperglucemia severa (> 600mg/dL) Deshidratación Alrededor de < 1% de admisiones hospitalarias en pacientes con diabetes Mortalidad variable (~10-20%) Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care. Vol 37. 2014

Casos de DKA por año (NHDS) Source: CDC/NCHS, National Hospital Discharge Survey (NHDS). www.cdc.gov/nchs/about/major/hdasd/nhds.htm

Mortalidad-CAD ha disminuido desde los 90 s Mortality due to DKA (yearly) DKA Death Rates per 100,000 pop Overall 2006 mortality rate for DKA: 0.41% Source: Center for Disease Control http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/complications_national.htm

Costos de hospitalización por CAD (DKA) han aumentado desde los 90 s Hospitalization Charges US estimated at $2.4 billion in 2006 Key Statistics (Source: HCUP) - 2006 - Number of DKA episodes 136,510 - Mean Length of Stay 3.5 days - Mean charges per episode $17,559 - Total DKA-related Hospitalisation Cost $2.4 billion Source: Center for Disease Control http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/complications_national.htm

Type Proporción 1s account de casos for the de Cetoacidosis majority Diabética de of primary DKA Acuerdo episodes al Tipo de Diabetes USA T1D Niños T1 Child (<20) T1D - Adultos T1 Adults (>=20) T2D Primary Episodios DKA Episodes CAD 134,633 134,663 (2006) 18% 48% 34% 56% 34% 34% 34% of of episodes episodes are are Type Type 2 2 Estancia => ~46,000 hospitalaria cases Younger, prolongada slight male skew 4.2 64% versus are < 50 of years 3.5 Slight skew towards blacks Una => minoria 27% versus de casos 21% on se average relacionan Longer Hospital a problemas Stays CV o infecciones => 4.2 versus serias average => menos of 3.5del 15% Very few have CV issues or serious infections => Less than 15% Alrededor Type 2 s account de for 34% of primary de casos DKA episodes de and DKA over se 50% of secondary DKA episodes observan en pacientes con Diabetes tipo 2 Source: NHDS, 2006 Source: NHDS, 2006

Mortalidad en EHH Revisión de series de casos de informes de mortalidad EHH. Referencia Año EHH casos (n) Mortalidad Hamblin et al. 1989 82 14,6% Wachtel et al. 1991 278 12% Pinies et al. 1994 132 16,9% Zouvanis et al. 1997 24 16,6% Chu et al. 2001 119 24,4% Mac Isaac et al. 2002 47 17% Campos et al. 2003 60 20% Klouche et al. 2004 18 28% Chung et al. 2006 79 20,3% Chen et al. 2010 394 18,8% Fadini et al. 2010 51 16% TOTAL 1284 17,4% Fadini et al. Diabetes Reserch and clinical Practice.9 4 ( 2 0 1 1 ) 1 7 2 1 7 9

Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico) Mecanismos fisiopatológicos

Patogénesis de Crisis Hiperglucémicas Falla de Cel-Beta CAD (DKA) HHS Hormonas contra-reguladoras Dejar de usar insulina Deficiencia De Insulina Resistencia a la insulina Acidos grasos libres Glucotoxicidad Productos inflamatorios Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7 th Edition)

Patogénesis de Crisis Hiperglucémicas Deficiencia de Insulin Aumento en: glucagon GH cortisol catecolaminas

Índice Glucagón/Insulina Glucagon Insulina Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7 th Edition)

Mecanismos patogenéticos en las crisis hiperglucémicas Deficiencia Absoluta de insulina Hormonas Contrareguladoras Deficiencia Relativa de Insulina Lipasa sensible a Hormona Lipólisis AGL Hígado Cetogénesis (BOHB & AcAc) Cetoacidosis Glicerol Utilización Glucosa Proteólisis Substratos gluconeogénicos (Glicerol, Amino acids & Lactato) Gluconeogénesis Hiperglucemia Glucosuria (diuresis osmótica) Deshidratación Glucogenólisis Cetogénesis ausente o mínima Hiperosmolaridad HHS DKA Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7 th Edition)

Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico) Presentación clínica / Diagnóstico

Caso 1 Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 Anion GAP: 8 Na Corregido: 138 Osmolalidad: 290 Glucosa: 459 Creatinina: 1.0

Caso 2 Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 21, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 Anion GAP: 18 Na Corregido: 138 Osmolalidad: 290 Glucosa: 459 Creatinina: 1.1 ph: 7.25

Caso 3 Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 Anion GAP: 9.0 Na Corregido: 153 Osmolalidad: 326 Glucosa: 759 Creatinina: 1.5 ph: 7.36

Causas precipitantes Umpierrez et al, Arch Int Med157:669-675, 1997

Cetoacidosis Diabética en Afro-Americanos (EEUU) Precipitating Cause Infection 14% Stopped Insulin 67% Medical Illness 5% None Identified 14% Musey et al. Diabetes Care. 1995;18:483-489.

Causas precipitantes de CAD en 164 pacientes admitidos a un hospital de un condado de Atlanta, Georgia First episode of DKA Recurrent DKA Randall et al. Diabetes Care 34:1 6, 2011

Causas precipitantes en HHS Adultos mayores Infección (40-60%) Neumonía, Infecciones de tracto urinario ACV, IAM, trauma Restricción de la ingesta de agua Medicaciones: glucocorticoides, diuréticos, fenitoina, b-bloqueantes, antipsicóticos atípicos Niños: DT1, bebidas azucaradas Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care. Vol 37. 2014

Presentación clinica Síntomas: Polidipsia Poliuria Debilidad Baja de peso Dolor Abdominal Vómitos Náusea Signos Hipotermia Taquicardia Taquipnea Respiración de Kussmaul íleo Olor a acetona Sensorio alterado

Estado mental a la admisión en Admission Mental Status in DKA and HHS pacientes con DKA/HHS DKA HHS Coma 13% Coma 22% Alert 26% Lethargy 39% Alert 48% Lethargy 52% Umpierrez et al, Arch Int Med157:669-675, 1997

Criterios diagnósticos

Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care Volume 37, November 2014

BUSQUEDA: Pubmed/Medline Biblioteca de Emory

Coma Diabético 1 Reportes de S.H.H Tratamiento preand post-insulina August W. Von Stosch Julius Dreschfeld Theodor Von Frerichs De Graeff y Lips Sament y Schwartz 1828 1880 1880 1957 Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Historic Review of the Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment. Francisco J. Pasquel and Guillermo E. Umpierrez. Diabetes Care 2014;37:1 8.

1er Criterio Diagnóstico de EHH Arieff, 1971 Glucosa plasma, mg/dl >600 ph arterial -- Bicarbonate suero, meq/l -- Cetonas en orina o en plasma (nitroprussiate test) Beta-hidroxibutirate en plasma, mmol/l Osmolality total en suero, mosm/kg* Menor a 2+ -- >350 *Formula de osmolality total = 2(Na) +18/glucosa + BUN/2 Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care Volume 37, November 2014

Revisión de Criterios para el Diagnóstico de EHH, ADA 2001 Arieff, 1971 ADA, 2001 Glucosa plasma, mg/dl >600 >600 ph arterial -- >7.30 Bicarbonate suero, meq/l -- >18 Cetonas en orina o en plasma (nitroprussiate test) Beta-hidroxibutirate en plasma, mmol/l Osmolality total en suero, mosm/kg* Menor a 2+ Negativo or Menor a 2+ -- < 3 mmol/l >350 N/A Osmolaridad effectiva** -- >320 Estado mental -- Variable *Formula de osmolality total = 2(Na) +18/glucosa + BUN/2 ** Formula de osmolality efectiva= 2(Na) +18/glucosa. Kitabchi, Umpierrez, et al. Diabetes Care 2001

Criterios diagnósticos DKA (CAD) HHS Leve Moderada Severa Glucosa (mg/dl) ph Bicarbonato (meq/l) Anion Gap Cetonas orina* Cetonas suero* Osmol. efectiva suero (mosm/kg) Alteracion estado mental >250 7.25-7.3 15-18 >10 positivo positivo variable alerta >250 7.0-<7.24 10- <15 >12 positivo positivo variable alerta/ soñoliento Método Nitroprusiato Calcular: 2[Na medido (meq/l)] + glucosa (mg/dl)/18 >250 <7.0 <10 >12 positivo positivo variable estupor/ coma >600 >7.3 >18 <12 positivo positivo >320 variable ADA. Diabetes Care 24:131-153, 2001

Fórmulas para la evaluación de crisis hiperglucémicas 1. Anion gap (AG): AG= [Na + ] [Cl - + HCO 3- ] 2. Osmolalidad: Total= 2[Na + ] + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl) 18 2.8 Efectiva= 2[Na + ] + glucosa (mg/dl) 18

Fórmulas para la evaluación de crisis hiperglucémicas 1. Anion gap (AG): (Caso 1) AG= [132 + ] [100 - + 24 - ] = 8 2. Osmolalidad: Total= 2[Na + ] + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl) 18 2.8 Efectiva= 2[132 + ] + 459 (mg/dl) = 290 18

Sodio Hiponatremia es común en pacientes con CAD Glucosa en sangre H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O Na + Correction of Serum sodium: Corrected Na + = [Na + ] = Na + + 1.6 x glucose (mg/dl) 100 100

Sodio Hiponatremia es común en pacientes con CAD Glucosa en sangre H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O Na + Correction of Serum sodium: (Caso 1) Corrected Na + = [Na + ] = 132 + 1.6 x 459 (mg/dl) 100 = 138 100

Caso 1 Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 Anion GAP: 8 Na Corregido: 138 Osmolalidad: 290 Glucosa: 459 Creatinina: 1.0.

Caso 1 Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 Anión GAP: 8 Na Corregido: 138 Osmolalidad: 290 Glucosa: 459 Creatinina: 1.0.

Caso 2 Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 21, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 Anión GAP: 18 Na Corregido: 138 Osmolalidad: 290 Glucosa: 459 Creatinina: 1.1 ph: 7.25

Caso 3 Un Paciente de 35 años se presenta a la clinica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x FR: 16, PA: 140/50 Laboratorios: Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 Anión GAP: 9.0 Na Corregido: 153 Osmolalidad: 326 Glucosa: 759 Creatinina: 1.5 ph: 7.36

Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico) 3) Manejo / Complicaciones

Manejo Remplazo de líquidos Corrección de la hiperglucemia / acidosis metabólica Reemplazo de electrolitos Detección y tratamiento de causas precipitantes Convertir a un régimen de insulina subcutánea Prevenir recurrencia Diabetes Care, Vol 32 (7)1335-1343, 2009

Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS) Año Terapia con insulina Líquidos Otros Pre-Insulin Era -- 1930 1950 Bolo IV o SC 20 100 seguido por 20 U SC cada 30-60 min. 1950-1970s 2 U/kg bolo, hasta 920 U en las primeras 7 horas Early 1970s 50 bolo IV U seguida U IV o SC 50 80 por hora SS / 3% SS(SC) SS (SC o IV) en tasas variables SS seguido de una solución hipotónica ~30mL/kg o 600 800 cc x m2 SS en 1 1,5 L durante las primeras 2 horas, seguido de una solución hipotónica en ~ 100 ml/hr Alcohol, laxantes, álcalis, salicilato, inhalaciones de oxígeno, aceite de ricino y citrato de potasio, etc. Lavado gástrico rutinario, limpieza enema, transfusión de sangre Lavado gástrico Añadir 20 meq de potasio al segundo o tercer litros de líquido al nivel de potasio si es menos de 6.0 meq/l Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131

Resistencia a la insulina F.ve, B. & Bastard, J.-P. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 305 311 (2009);

Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS) Año Terapia con insulina Líquidos Otros Pre-Insulin Era -- 1930 1950 Bolo IV o SC 20 100 seguido por 20 U SC cada 30-60 min. 1950-1970s 2 U/kg bolo, hasta 920 U en las primeras 7 horas Early 1970s 50 bolo IV U seguida U IV o SC 50 80 por hora SS / 3% SS(SC) SS (SC o IV) en tasas variables SS seguido de una solución hipotónica ~30mL/kg o 600 800 cc x m2 SS en 1 1,5 L durante las primeras 2 horas, seguido de una solución hipotónica en ~ 100 ml/hr Alcohol, laxantes, álcalis, salicilato, inhalaciones de oxígeno, aceite de ricino y citrato de potasio, etc. Lavado gástrico rutinario, limpieza enema, transfusión de sangre Lavado gástrico Añadir 20 meq de potasio al segundo o tercer litros de líquido al nivel de potasio si es menos de 6.0 meq/l Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131

Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS) Añ0 Terapia con insulina Líquidos Otros Late 1970s Bajas dosis de insulina. 0.1 U/kg IV seguido de 0,1 0,3 U cada horas, SC, IV o IM 1990s 0.1 bolo de U/kg IV, luego CII 0.1 U/kg/hr hasta el nivel de glucosa < 13,8 mmol/l (250 mg/dl) 2001 2009 Bolo inicial (0.1 U/kg IV) ADA seguido de 0,1 U/kg/hr hasta glucosa < 250 mgdl, entonces consensus reducir la insulina en un 50% (DKA & HHS) SS en 1 2 L en dos horas, luego SS o 1/2 SS. SS 500 1000 ml/h durante 2 h, luego salino 0.45% en 250 500 ml/h. dextrosa BG ~ 250 mg/dl SS a 500 1000 ml/h por 2 4 h, después solución salina 0,45% a 250 500 ml/hr Riesgo de hipopotasemia durante el tratamiento de insulina identificado. Reemplazo de potasio temprano < 5,5 meq/l. No lavado gástrico o succión gástrica Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131

Protocolo de manejo de CAD Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7 th Edition)

En ciertos casos (CAD leve) en centros especializados se puede considerar insulina subcutánea para el manejo de CAD

Treatment of DKA with SQ aspart insulin every 1 and 2 hours versus IV regular insulin Aspart SC-1hr (n=15): Initial dose SC: 0.3 u/kg, then 0.1 U/kg/hr until BG<250 mg/dl Thereafter, 0.05 U/kg SC-1hr until resolution of DKA. Aspart SC-2hr (n=15): Initial dose SC: 0.3 U/kg,then 0.2 U/kg 1 hr later and Q 2 hr until BG<250 mg/dl. Then, 0.01 U/kg SC-2hr until resolution of DKA IV Regular (n=15): Initial dose IV: 0.1 unit/kg, then 0.1 U/kg/hr until BG<250 mg/dl. Thereafter, 0.05 U/kg/il resolution of DKA Umpierrez et al. Diabetes Care 27:1873-1878, 2004

Protocolo de manejo de SHH Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7 th Edition)

Transición a Insulina Subcutánea Los pacientes con cetoacidosis diabética tienen que ser tratados con insulina IV hasta que la CAD se resuelva Resolución de CAD: Glucosa 200 mg/dl Bicarbonate 18 meq/l ph venoso 7.3 Resolución de SHH Mejora del estado mental glucosa 300 mg/dl Osmolalidad < 310 mosm/kg

Complicaciones Terapia: Hipoglucemia (10-30%) Hipopotasemia Edema cerebral (HHS) dolor de cabeza, deterioro gradual en el nivel de conciencia, convulsiones, incontinencia de esfínteres, cambios pupilares, papiledema, bradicardia, elevación en la presión arterial y paro respiratorio Rabdomiolisis (HHS) Mialgia, debilidad, orina oscura. Aumento en el riesgo de tromboembolismo (HHS)

Prevención Educación / Adherencia al tratamiento Seguimiento después del alta Acceso a servicios de salud / contacto temprano con médico/ enfermera Ingesta adecuada de líquidos Monitoreo de cetonas (orina/sangre) en la casa Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7 th Edition)

Una nueva presentación de CAD?

Caso 4 Paciente 54 años, masculino, 105 kg, HbA1c : 9,4 % Tratado con metformina y detemir, recientemente comenzó dapagliflozina ( 3 meses ) Fue ingresado en el hospital después de una fractura traumática / amputación parcial del pie izquierdo. Tras el alta, el paciente presenta a un hospital externo con náuseas, vómito, disnea y debilidad. Emergencia: hiperventilación (30 RR) FC: 118x

Caso 4 Laboratorios: BG : 313 mg / dl) Orina: ++ cetonas. HC03 <7 meq, anión GAP de 27 y un ph 7,09 Tratado con bicarbonato e infusión continua de insulina. El paciente reinició Dapaglifozin al alta. Se recuperaron los registros del hospital y asociamos el episodio de CAD con el uso de SGLT - 2 inhibidor y decidimos parar este agente

SGLT2 inhibitors and DKA A search of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database identified 20 cases of acidosis reported as diabetic ketoacidosis (DKA), ketoacidosis, or ketosis in patients treated with SGLT2 inhibitors from March 2013 to June 6, 2014 (see Data Summary). All patients required emergency room visits or hospitalization to treat the ketoacidosis. Since June 2014, we have continued to receive additional FAERS reports for DKA and ketoacidosis in patients treated with SGLT2 inhibitors.

Transporte de glucosa en las células Alfa y Beta Kibbey, Trends in Endocrinology and Metabolism, July 2015, Vol. 26, No. 7

Inhibidores de SGLT2 podrían predisponer a cetoacidosis Taylor et al. J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100(8):2849 2852

Conclusiones La cetoacidosis y el síndrome hiperosmolar son complicaciones serias de la diabetes Reconocer a los pacientes con crisis hiperglucémicas es crítico (alta mortalidad) Reconocer las causas precipitantes Seguimiento después del evento (prevenir recurrencia)

GRACIAS fpasque@emory.edu