Privilegio inmunológico del pelo y sus implicaciones terapéutcas

Privilegio inmunológico del pelo y sus implicaciones terapéutcas Expositor: Dra. Ana Graciela Angulo M Tutores: Dra. Faddy Graterol Dr. Antonio Rondón Lugo Caracas, marzo 2009

Reservorio de células madres y melanocítcas AREA DE PRIVILEGIO INMUNOLOGICO Sistema especial de defensa contra infección

OBJETIVOS Privilegio pelo Describir anatomía y fsiología del pelo Describir privilegio inmunológico Describir privilegio inmunológico del pelo (PIP) Consecuencias de la alteración del PIP Implicaciones terapéutcas

Anatomía Privilegio pelo Infundíbulo Istmo Músculo pilo-erector Glándula sebácea Folículo inferior Bulbo Protuberancia bulge Papila

Anatomía Privilegio pelo Médula Corteza Cutcula Capa Henle Capa Huxley Cutcula VRI Vaina radicular interna Vaina Radicular Externa (VRE) Lámina de tejido conjuntvo

Ciclo biológico del pelo Anágeno Catágeno Telógeno

Privilegio inmunológico Es la capacidad que tenen algunos tejidos, de evadir el rechazo inmunológico de alo-antgenos Sitos con privilegio inmunológico : cámara anterior del ojo parte de los testculos y ovarios corteza adrenal segmento del SNC detrás de la barrera hematoencefálica unidad placentaria feto materna folículos pilosos en anágeno matriz ungueal Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio inmunológico Mecanismos asociados Ausencia de vasos linfátcos Ausencia o bajo-regulación de MHC-I Función limitada de las CPA Expresión de Fas-L Producción local de potentes inmunosupresores: TGF-β 1, TGF-β 2, IL-10, CGRP, α-msh, etc. Meyer K, et al. Evidence that the bulge region is a site of relatve immune privilege in human hair follicles. Br J Dermatol 2008;159:1077-85

Privilegio inmunológico del pelo Característcas: Fenómeno temporal, rítmico y recurrente Sólo en fase anágena En zonas derivadas de células madres del folículo piloso: matriz y vaina radicular interna Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio inmunológico del pelo MHC Ia IR MHC Ib y Ia IR No IR Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio inmunológico del pelo Bulbo piloso anágeno Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio inmunológico del pelo Función del PIP Evitar autoinmunidad por apoptosis del catágeno Sistema de protección frente a la agresión inmunológica Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Alteración del PIP Diversos eventos marcan la alteración del PIP Superantígenos bacterianos Infecciones Estrés/psicoemociones Microtrauma/daño folicular Factores inmunogenéticos Consecuencia Alopecia McElwee K y col. The pathogenesis of alopecia areata in rodent models. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:6-11

Mecanismos Privilegio pelo Alteración del PIP Autoantcuerpos contra estructuras foliculares: Tobin y col: presencia de Ac (IgG) frente a Ag de la VRE y VRI, matriz y tallo piloso McElwee y col: Ac frente a estructuras epidérmicas del folículo piloso en animales de experimentación Autoantcuerpos contra estructuras no foliculares: Ac anttroideos, antcélula parietal gástrica, antadrenales y antmúsculo liso Ferrando J. Alopecias, guia de diagnóstco y tratamiento 2000, España; ediciones Pulso McElwee K y col. The pathogenesis of alopecia areata in rodent models. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:6-11

Consecuencia: ALOPECIA Teoría de la protuberancia (Bulge) Alopecia cicatricial (AC): Infltrado infamatorio afecta la región del bulge AC Alopecia areata (AA): Infltrado infamatorio en el bulbo AA Cordero A.Biologia de la piel. Editorial Medica panamericana. 1997.126: 67

Consecuencia: ALOPECIA Alopecia cicatricial (AC): Infiltrado inflamatorio afecta la región de la protuberancia ( bulge ) Bulge constituye un sitio de PI hasta ahora desconocido PI del bulge protege a la células madres de agresión inmunológica Si se pierde el PI del bulge trae como consecuencia. AC

Protuberancia: sito de PI Meyer K, et al. Evidence that the bulge region is a site of relatve immune privilege in human hair follicles. Br J Dermatol 2008;159:1077-

Patogénesis del LECC-asociado a AC Colapso del PI Órgano delección programada Citotoxicidad Inhibición de CM Apotosis anormal Factor critco : Daño al Bulge Citoquinas proinfamatorias TNFα IFNγ Acumulo de glucosaminoglucanos inhibidores del crecimiento del pelo Interferón tpo I Asociado a infamación citotóxica Harries M. Hair loss as a result of cutaneous autoimmunity: Fronters in the immunopathogenesis of primary cicatricial alopecia. Autoimmun Rev 2008 Oct 13

Consecuencia: ALOPECIA Alopecia areata (AA): Infiltrado inflamatorio en el bulbo

QUERATINOCITOS CL Th-1 Induce IFN- γ CELULAR LIBERACION DE OXIDO NÍTRICO Th0 Apoptosis (1) LT HLA-A,B,C,DR Estimulación de células endoteliales Reclutamiento Linfocitos T B (2) IgG C3 Complejo Inmune HUMORAL CD4 (4:1) VASODILATACION CD8 (1) Namazi MR. Nitric oxide donors as potental additons to antalopecia areata armamentarium. Infamm Res.2003;52(6):227-9. (2) Kailish R y col. Alopecia areata: autoimmunity-the evidence is compelling. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8(2):164-16 Cortesia Dr. Rondón Lugo

COLAPSO DEL PRIVILEGIO INMUNOLÓGICO Paus R y col. The hair follicle and immune privilege. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:188-194 Protectores del PI Auto Ag asociado al Folículo anágeno α-msh, TGF-β1, IGF-1, IGF-1R α-msh, TGF-β1, IL-10, TCD8+ IFNγ Th1 MHC I ectópico Y Y Y Y Colapso del privilegio inmunológico Y Y Y Y Fenómeno de autoinmunidad secundaria AutoAc del folículo piloso Macrófagos activados Células TCD4+, MHC clase II Superantígenos bacterianos Infecciones Estrés/psicoemociones Microtrauma/daño folicular Factores inmunogenéticos Progresión de AA Señales coestimuladoras Th CD4+, CD44 Inicio de AA

FACTORES INMUNOLOGICOS EN AA ANTIGENO Célula Presentadora de antígenos T8 CD8 INDUCE ALOPECIA AREATA INHIBE ALOPECIA AREATA LTh-1 Linfocitos T CD4+ helper LTh-2 CD4 Respuesta Th1 -γ, TGF- β, IL-2, TNF-β Respuesta Th1 ILs-3-4-5-6-10-13-15 Respuesta Th2

ALOPECIA Privilegio pelo LEDC Morfea Liquen plano pilar Sarcoidosis Cortesía Dr. Rondón-Lugo

ALOPECIA Privilegio pelo Alopecia Mucinosa Porfria cutánea tarda Seudopelada Cortesía Dr. Rondón-Lugo

Implicaciones terapéutcas Disminuir la autoreactvidad del infltrado linfocitario por acción de inmunosupresores o inmunomoduladores Promover anergia o deleción de las células T autoreactvas Proteger al folículo piloso del daño causado por la infamación o permitr al folículo anular la actvidad infamatoria adversa Bloquear el reconocimiento de Ag enmascarando el Ag blanco o bloqueando los receptores de células T Freyschmidt-Paul y col. Current and potental agents for the treatment of alopecia areata. Current Pharmaceut Design 2001;7(3):213-228

Implicaciones terapéutcas Esteroides Inhiben la actvación de los linfocitos T, IL-1, IF-γ, respuesta Th1, la expresión del MHC, presentación de Ag Inmunoterapia tópica ( DNCB) Reacción HS retardada que provoca un infltrado infamatorio capaz de desplazar el infltrado linfocitario de AA. Incrementa la expresión TNF-α, IL-10 y TGF-β1 Sensibilizantes de contacto Minoxidil tópico 2-5% : Induce y prolonga la fase anágena folicular y actva la síntesis de prostaglandinas, transforma el folículo velloso en terminal Freyschmidt-Paul P y col. Alopecia areata: treatment of today and tomorrow. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:12-17

Implicaciones terapéutcas Células madres (CM) La mayoría de las CM de la piel residen en el istmo del folículo piloso Las CM del istmo son multpotentes Las células del istmo, además, consttuyen las células precursoras de los melanocitos Blanpain C y col. Self-renewal, multpotency, and the existence of two cell populatons within an epithelial stem cell niche. Cell 2004;118(5):635-48

Taylor G y col. Involvement of follicular stem cells in forming not only the follicle but also the epidermis. Cell 2000;102(4):451-61

Implicaciones terapéutcas Células madres (CM) y sus aplicaciones Quemaduras y úlceras Cultvo de piel humana Instrumento de genoterapia Alopecia Vitligo estable Alonso L y Fuchs E. Stem cells in the skin: waste not. Genes & Development 2003;17:1189-1200

Conclusiones El PIP es un Fenómeno temporal, rítmico y recurrente Ocurre sólo en fase anágena Protege al folículo piloso de agresiones inmunológicas Su alteración trae como consecuencias diversas enfermedades Su entendimiento lleva a atacar diversos puntos para ser usado como tratamiento