090611 José López Miranda Nutrigenómica del aceite de oliva Congreso Internacional. 5ª edición Beyond Extra Virgin Córdoba 8 al 10 de junio 2011 José López Miranda Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis Hospital Universitario Reina Sofía Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba
Nutrigenómica del aceite de oliva José López Miranda Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis Hospital Universitario Reina Sofía. Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba.
Planteamientos 1. Que es la alimentación mediterránea 2. La alimentación es determinante del riesgo de enfermar. 3. La dieta mediterránea es uno de los patrones de alimentación más saludables 4. El aceite de oliva es el alimento clave de dicha dieta
Mortalidad proporcional en España OTROS TRAUMA DIGEST RESP TUMORES CARDIOV 0 10 20 30 40 50 % Mortalidad
El aceite, centro de la dieta Mediterránea
Estudio de los 7 Países. % de mortalidad coronaria por cuartiles de colesterol, a los 25 años 30 25 20 Norte Europa USA Sur Interior Mediterránea Serbia Japón 15 10 5 JAMA 1995; 274:131 0 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 Milígramos de colesterol/dl
Ansel Keys y el Estudio de los Siete Países: Los monoinsaturados reducen el riesgo cardiovascular 14 12 Incidencia de CI. 10 8 6 4 2......... r= -0,42... 0 12 15 18 21 23 23 29 % de monoinsaturados en la dieta
Consumo de aceite de oliva y riesgo de IAM. Fernández-Jarne. Int J Epidemiol 2002; 31:474 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Riesgo Relativo 6 13 21 31 52 Quintiles de consumo (gr/día) Estudio de casos y controles en 171 pacientes que habían sufrido un IAM y 171 controles. Con un cuestionario semicuantitativo de frecuentación se valoró la ingesta de de alimentos. Los resultados se ajustaron para factores confundentes
Riesgo de muerte de varias causas en la población griega. A Trichopoulou. NEJM 2003; 348:2599 Estudio de seguimiento en 22043 griegos que completaron un cuestionario inicial y fueron seguidos durante 44 meses. Se valoró la adherencia a un cuestionario de DM, considerando que 10 puntos fue el máximo. 1 0,75 0,5 0,25 0 Riesgo ajustado para 2 puntos de incremento de adherencia Todas CI Cáncer Causas de muerte
Atherosclerosis: A Progressive Process Normal Fatty Streak Fibrous Plaque Occlusive Atherosclerotic Plaque Plaque Rupture/ Fissure & Thrombosis Unstable Angina MI Coronary Death Clinically Silent Effort Angina Claudication Stroke Critical Leg Ischemia Increasing Age Courtesy of P Ganz.
LAS GRASAS SON LOS COMPONENTES QUE MAS INFLUYEN EN EL COLESTEROL HDL LDL Grasa animal Aceite ricos en mono Aceite de pescado Alimentos con colesterol
PRESION ARTERIAL EN 41 VOLUNTARIOS SANOS, CON DIFERENTES MODELOS DE ALIMENTACIÓN Nut Met Cardiov Dis. 1996, 6:147-154: Dieta Occidental: 38% grasa, 20% Sat; NCEP-1: 30% grasa, 12% Mono; Dieta Mediterránea: 38% grasa, 20% Mono. Cada periodo duró 4 semanas 100 95 90 85 80 Presión arterial media (mm/hg) p< 0.05 OCCID MEDITE NCEP
NIVELES DE GLUCOSA E INSULINA EN ENFERMOS CON DIABETES MELLITUS TRAS DIFERENTES DIETAS 150 130 110 90 70 * * Basal CARBOHIDRATOS OLIVA 50 Glucosa Basal Requerimientos Insulina Garg A, et al. N Engl J Med 1988
Atherosclerosis is an Inflammatory Disease Monocyte Vessel Lumen Endothelium Cytokines Growth Factors Metalloproteinases Cell Proliferation Matrix Degradation Foam Cell Macrophage Intima Inflammation plays a pivotal role in all stages of atherogenesis: - foam cell plaque formation - plaque rupture - plaque thrombosis Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
EL ENDOTELIO Monocapa de 700 m 2 y 1-1,5 kg en el adulto El órgano endocrino más grande del cuerpo
The endothelial dysfunction The regulatory function of the endothelium is altered in numerous disorders: hypercholesterolemia hypertension diabetes mellitus Cigarette smoking
La disfunción endotelial predice la aparición de nuevos eventos coronarios 200 FUNCION ENDOTELIAL % Cambio CBF % Eventos Cardiacos 150 100 50 0-50 16 14 12 10 8 6 4 2 0 G1 G2 G3 14 0 0 G1 G2 G3 EVENTOS CARDIACOS Estudio de cohorte prospectivo: 157 pacientes con enf coronaria sin lesiones obstructivas severas (<40%) Grupo 1: Función endotelial normal Grupo 2: Disfunción endotelial leve Grupo 3: Disfunción endotelial severa G1 n=83; G2 n=32; G3 n= 42 Seguimiento: Enero 1993- Junio 1997. (Suwaidi JA, Circulation 2000).
Mediterranean diet increase endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic patients 0,6 0,55 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 p<0.05 SFA MUFA NCEP (Ann Int Med 2001, 134:1115))
The postprandial phase: an inflammatory state Meal substrates produce a mild inflammatory and leukocyte proadhesion response that leads to temporary endothelial dysfunction. This is due to overproduction of reactive oxygen species and reactive nitrogen species and a loss of nitric oxide
Chronic effects of a high-fat diet enriched with virgin olive oil and a low-fat diet on postprandial endothelial function in healthy men 60 % Change 0 0 h 2 h 4 h 6 h 8 h SAFA OLIVE OIL WALNUT p=0.03 p=0.04-60 POSTPRANDIAL FLOW-MEDIATED VASODILATATION Br J Nutr. 2008 Jul;100(1):159-65
Endothelial Citotoxicity induced by TRL 40 p<0.01 35 30 % Citotoxicity 25 20 15 10 5 0 Mediterranean SAFA PUFA n-3 (Bellido C, et al. Am J Clin Nutr 2004)
Effect of mm-ldl from different diets on VCAM-1 and ELAM-1 expression VCAM-1 expression ELAM-1 expression 100 100 % Epression 80 60 40 20 % Epression 80 60 40 20 0 SFA MUFA NCEP-I 0 SFA MUFA NCEP-I (Bellido C, et al Nutr Met Card Dis, 2006)
Nitric oxide synthase ( M)( Centro de Investigaci ón Biomédica En Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrici ón 1,4 Post-Intervention P1=0.067 P2=0.040 LIP GENE NOS/NOS basal 1,2 1 0,8 *p=0.035 0,6 0 2 4 Time (hours) *p<0.05; Diet B vs Diet A and Diet D Hospital Universitario Reina Sofia Diet A (red circles), Diet B (green circles), Diet C (yellow triangles), Diet D (blue square). Small TRL-TG concentrations were log transformed before statistical analyses; ANOVA for repeated measures. P1: time effect; P2: diet by time interaction; P3: diet effect. The contrast statistic used when the sphericity assumption was not satisfied was Huynh-Feldt
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrici ón 1,1 sicam-1 (ng/ml) Post-Intervention P1=0.032 P2=0.022 LIP GENE ICAM/ICAM basal 1 0,9 *p=0.016 0,8 0 2 4 *p<0.05; Diet B vs Diet C Time (hours) Hospital Universitario Reina Sofia Diet A (red circles), Diet B (green circles), Diet C (yellow triangles), Diet D (blue square). Small TRL-TG concentrations were log transformed before statistical analyses; ANOVA for repeated measures. P1: time effect; P2: diet by time interaction; P3: diet effect. The contrast statistic used when the sphericity assumption was not satisfied was Huynh-Feldt
EL FENÓMENO BIOLOGICO INICIAL Expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1) que favorecen la unión de monocitos a la pared. Se activan ambas células con producción de NF-K como mediador de la respuesta. Zohlnhöfer D. ATVB 2000; 20:353
The chronic intake of a Mediterranean diet enriched in virgin olive oil, decreases fasting and postprandial activation of NF-kB Incremento respecto al basal NF- B 16 14 12 Incremento respecto al basal 20 18 16 p<0.05 sicam-1 10 14 Unidades arbitrarias 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 8 6 4 2 0 0 h 3 h 6 h 9 h Saturada Nueces Oliva Fasting NF-KB p<0,05 NF- B Saturate dolive oil Control CHO n-3 ng/dl 12 10 8 6 4 2 0 800 750 700 650 600 550 500 450 400 350 Saturada Oliva N-3 VCAM-1 plasma levels p<0,05 0 Saturated Olive Oil CHO n-3 300 Saturated Olive Oil CHO n-3 (Bellido C, et al. Am J Clin Nutr 2004) (Pérez-Martinez P, et al Atherosclerosis, 2007)
NF- B Activation Centro de Investigaci ón Biomédica En Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrici ón Activation signals Inflammatory proteins I B p50 p65 NF- B P I B quinases P I B p50 p65 Degradation I B mrna Cytoplasm p50 p65 Nucleus p50 p65 Inflammatory gene
LIPGENE POSTPRANDIAL CHANGES OF IKB GENE mrna 1,0 0,8 DIETA A SFA DIET 1,0 0,8 DIETA B MUFA DIET ** LIP GENE 0,5 0,5 * 0,3 0,3 0,0 0 2 4 HORAS 0,0 0 2 4 HORAS hours hours Pre-intervention Post-intervention P = 0,377 P = 0,165 Pre-intervention Post-intervention P = 0,810 P = 0,002 *p<0,05 t=0 vs t=2 **p<0,05 t=0 vs t=4 1,0 DIETA C LOW FAT DIET 1,0 DIETA D LOW FAT+N3 PUFA DIET 0,8 0,8 0,5 0,5 0,3 0,3 * 0,0 0 2 4 HORAS 0,0 0 2 4 HORAS hours hours Pre-intervention Post-intervention P = 0,066 P = 0,368 Pre-intervention Post-intervention *p<0,05 t=0 vs t=2 P = 0,310 P = 0,060
TNF-alfa mrna mrna TNF- (Unidades arbitrarias X 10-5 ) 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 * Saturada Monoinsaturada CHO + n-3 mrna TNF- (Unidades arbitrarias X 10-5 ) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 * * 0 3 6 9 Tiempo (horas) Mantequilla Aceite de oliva Nueces P tiempo: 0,106 P comida: 0,006 P interacción: 0,205 (Jimenez Y, et al Atherosclerosis, 2008)
Micronutrientes en el aceite de oliva virgen Compuestos Concentración % Fenoles Oleuropein, vanilic acid, flavonoids, apigenin, luteolin, Carotenoides 50-500 mg/kg 0.5-10 mg/kg Tocoferoles Escualeno Fitosteroles Vitamin E >93% 70-300 mg/kg 300-700 mg/100gr 80-240 mg/100gr
Propiedades biológicas de los compuestos fenólicos y protección cardiovascular Antioxidantes Agonistas/antagonistas estrógenicos Inhibición de la ciclooxigenasa Propiedades antiinflamatorias Efectos antiplaquetarios Protección endotelial
Efecto asociado al contenido en polifenoles del aceite de oliva Cambios en flujo Microvascular (%) 3000 2000 Aumento total de lipoperóxidos plasmáticos (% a los 120min) 80 ppm 400 ppm 1000 p 0.005 0 (Ruano J et al, J Am Coll Cardiol 2005;46:1864 8)
Efecto de los compuestos fenolicos del aceite de oliva virgen en la expresion genica postprnadial en células mononucleares de sangre periférica 98 genes se expresaron diferencialmente 19 genes aumentaron su expresion 79 genes fueron reprimidos Rutas relacionadas con la obesidad, dislipemia y diabets mellitus tipo 2. Represion de genes implicados en procesos inflamatorios mediados por los factores transcripcionales NF-kB y AP-1, citoquinas, ruta de las MAP kinasas y ruta del acido araquidonico. BMC Genomics. 2010 Apr 20;11:253.
Three Stages in the Movement of Endothelial Progenitor Cells from Bone Marrow to Vascular Endothelium. N Engl J Med 348;7 2003
Endothelial cell apoptosis is associated with the release of endothelial microparticles. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:257-266.)
Endothelial Progenitor Cells and CHD risk occurrence of a first major cardiovascular event at 12 months according to the tertiles of circulating CD34/KDR endothelial progenitor cells at the time of enrollment. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:257-266.)
A Total MPs/ L 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 * # p<0.001 B B Apoptotic EMPs/ L (CD31 + / Annexin V + ) 12 10 8 6 4 2 * # p<0.001 0 SFA CHO-n3 MED 0 SFA CHO-n3 MED C Activated EMPs /ml (CD 1444 + /CD62E + ) 1200 1000 800 600 400 200 0 # p<0.001 SFA CHO-n3 MED D EPCs (CD133 + /CD34 + /VEGF)R2 + ) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 SFA CHO-n3 MED # p<0.001 C. Marin et al. Am J Clin Nutr, 2011;93:267-74
A Celular apoptosis (% células) 60 50 40 30 20 10 0 APOPTOSIS P<0.05 P<0.05 B Short telomeres (% células) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ENVEJECIMIENTO P<0.05 P<0.001 BAS. MED SFA CHO-ALA BAS. MED SFA CHO-ALA BAS. MED SFA CHO-ALA BAS. MED SFA CHO-ALA HUVEC/TNF- - HUVEC/TNF- + HUVEC/TNF- - HUVEC/TNF- + C ROS (% positive cells) 100 80 60 40 20 0 ESTRÉS OXIDATIVO P<0.05 P<0.05 BAS. MED SFA CHO-ALA BAS. MED SFA CHO-ALA HUVEC/TNF- - HUVEC/TNF- +
Mediterranean diet reduces endothelial damage and improves the regenerative capacity of endothelium. DIETA MEDITERRANEA ACEITE DE OLIVA Am J Clin Nutr, 2011;93:267-74 (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:257-266.)
Atherosclerosis: El paradigma de la biomodulación por la dieta mediterranea
Come sano y cuida tu corazón.
Diseño del estudio - Ensayo clínico randomizado, simple ciego y controlado - 5 años de duración - Pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria de alto riesgo: -Infarto agudo de miocardio. -Angina inestable. -Cardiopatía isquémica crónica de alto riesgo.
AGENCIA DEL ACEITE DE OLIVA
Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Departamento Medicina Hospital Universitario Reina Sofía. Universidad de Córdoba Prof. Pérez Jiménez, MD,PhD Prof. López Miranda, MD,PhD F. Fuentes-Jiménez, MD,PhD R. Fernández de la Puebla, MD,PhD E Yubero, PhD J. Delgado, MD,PhD Oriol, PhD C. Marín, PhD C. Bellido, PhD A. Camargo, PhD FJ Gutierrez Pérez-Martínez MD, PhD MJ. Gómez, PhD P. Gómez, PhD J. Marcelo, PhD Residentes de Medicina Interna