Drospirenona en terapia hormonal postmenopáusica. usica

Drospirenona en terapia hormonal postmenopáusica usica

Origen de los progestágenos 19-Nortestosterone 17α-Hidroxiprogesterona 17αesirolactona OH O O H C CH O O O O O Noretisterona (1954) Levonorgestrel (1963) Gestodena/Desogestrel (1975) Norgestimato (1977) HidroxiprogesteronA caproato (1953) Clormadinona acetato (1960) Ciproterona acetato (1961) Drospirenona (1987)

Progesterona Drospirenona Aldosterona

Espirolactona vs. Espironolactona espirolactona Espirolactona vs. Espironolactona Drospirenona Espironolactona Dosis diaria: 1, 2 o 3 mg Dosis diaria: : 100 mg

Drospirenona (DRSP) Es un novedoso derivado de la 17α-espirolactona Perfil farmacológico mas parecido al de la progesterona endógena que el de otros progestágenos usados actualmente TIene acción progestacional, antimineralocorticoidea y antiandrogénica Carece de actividad estrogénica, androgénica, glucocorticoidea y antiglucocorticoidea.

Perfil farmacológico de la Drospirenona Actividades terapéuticas relevantes - progestacional - antimineralocorticoidea - antiandrogénica Otras actividades: - sin acción glucocorticoidea - sin acción antiglucocorticoidea - sin acción estrogénicica - sin acción androgénica

Actividad farmacodinámica de varios progestágenos Progestogenic activity Androgenic activity Antiandrogenic activity Antialdosterone activity Glucocorticoid activity Progesterone + - (+) + - Drospirenone + - + + - CPA + - + - (+) Dienogest + - + - - Levonorgestrel + (+) - - - MPA + (+) - - (+) Norethisterone + (+) - - - Tibolone + + - - - Trimegestone + - (+) (+) - Norgestimate + (+) - - - *) actividad irrelevante a dosis terapéuticas

Progesterona Drospirenona Sybyl Version 6.6, Tripos Inc., E. Eckle 2000

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Aldosterona (SRRA) HIGADO RIÑÓN SUPRARENAL Na + / Retención H 2 O (= Incremento de peso) K + -Excreción Aldosterona

Estradiol Angiotensinógeno Angiotensina I Angiotensina II Suprarenal Aldosterona DRSP Actividad anti-aldosterona Retención de sodio y H 2 O - volumen plasmático - leve o discreto de la TA - peso - Tensión mamaria y otros síntomas de retención hídrica

Drospirenona: Mecanismo de acción antiandrogénico CLONIZACIÓN BACTERIANA DE LOS CONDUCTOS INFLAMACIÓN EXCESO DE SEBO SOBREESTIMULACIÓN DE RECEPTORES ANDROGÉNICOS Drospirenona ANDRÓGENOS CIRCULANTES Bloquea Receptor androgénico e inhibe prod. de sebo

Indicaciones E 2 Tratamiento para los síntomas vasomotores moderados a severos de la menopausia Tratamiento de la atrofia vulvovaginal asociada al climaterio. Prevencion de la osteoporosis posmenopáusica. DRSP Prevención de la hiperplasia endometrial inducida por la administración de estrógenos solos (TE) en mujeres no histerectomizadas (la Hiperplasia endometrial es un precursor del cáncer de endometrio).

Potencial Innovador DRSP es un análogo de la espironolactona con actividad antialdosterónica y antiandrogénica. Debido a su actividad antialdosterónica, la DRSP causa un moderado incremento en la excreción de sodio y H 2 O (efecto antihipertensivo). Este perfil farmacológico le confiere un beneficio CV potencial, mediado por: - una de la TA y - los efectos cardiovasculares causados por el antagonismo de la aldosterona

Estradiol 1 mg + Drospirenona 2 mg Estudios Clínicos

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y síntomas climatéricos Estudio europeo (AR98) Población de estudio 225 mujeres posmenopáusicas entre 45 y 65 años. 16 semanas de tratamiento Objetivos Evaluar los efectos de TEP-CC con E 2 /DRSP sobre los sofocos vs placebo. Parámetro primario de eficacia -Frecuencia y severidad de sofocos. Parámetro secundario de eficacia - Frecuencia y severidad de síntomas climatéricos crisis de sudoración, alt. del sueño, cambios de humor, nerviosismo, síntomas urogenitales y ocurrencia e intensidad de sangrado vaginal.

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y síntomas climatéricos Estudio europeo (AR98) Resultados Promedio de reducción de los sofocos semanales Placebo: 44,5% E 2 1 mg/drsp 1 mg: 90% E 2 1 mg/drsp 2 mg: 87,2% E 2 1 mg/drsp 3 mg: 86,1% Las diferencias entre cada tratamiento activo y placebo fueron significativas con un nivel de α = 0.025

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y síntomas climatéricos 1 mg + DRSP 2 mg y síntomas climatéricos Estudio europeo (AR98)

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y síntomas climatéricos Estudio europeo (AR98) E2 1 mg + DRSP 2 mg

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y síntomas climatéricos Estudio europeo (AR98) Incidencia de efectos adversos relacionados posible, probable o definitivamente con el tratamiento en al menos una de las pacientes. Conclusión: Estos hallazgos demuestran que las combinaciones de 1, 2 y 3 mg de drospirenona con 1 mg de estradiol son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. Climacteric 2004; 7: 189-196

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y osteoporosis Estudio europeo Doble ciego, controlado con placebo, para investigar la seguridad y eficacia de preparados TEP-CC conteniendo 1 mg de E 2 y 3 diferentes dosis de DRSP (1, 2 y 3 mg) en la prevención de la osteoporosis 2 años. Población ó de estudio Mujeres posmenopáusicas con DMO en cadera no osteoporóticas 40% de las pacientes eran osteopénicas Edad entre 45 y 65 n=232 (ITT) 175 (final)

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y osteoporosis Estudio europeo Resultados (2 años) Modificación en densidad minaral ósea: -E 2 /DRSP: 3 a 5 % -Placebo: 0,5%. Se comprobóun aumento ES de la DMO en cadera en pacientes osteopénicas y no osteopénicas*. * Suplemento de calcio en ambos grupos

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y osteoporosis Estudio Europeo Cambio promedio porcentual vs basal en cadera izquierda. Mujeres no osteopénicas Cambo promedio poscentual vs basal en cadera izquierda. Mujeres no osteoénicas. basal) BMD (%change frombase seline) DMO (% de cambio vs 6 5 4 3 2 1 0-1 Placebo (N=26) DRSP 1 mg/e2 1 mg (N=20) Angeliq (N=28) DRSP 3 mg/e2 1 mg (N=24) 0 13 26 39 52 65 78 91 104 Treatment week Semanas de tratamiento

E 2 1 mg + DRSP 2 mg y osteoporosis Estudio europeo Cambo promedio porcentual vs basal en cadera izquierda. Mujeres osteopénicas. DMO (% de camb bio vs basal) 6 5 4 3 2 1 0-1 Placebo (N=18) DRSP 1 mg/e2 1 mg (N=15) Angeliq (N=18) DRSP 3 mg/e2 1 mg (N=20) 0 13 26 39 52 65 78 91 104 Semanas de tratamiento

240 Mujeres entre 45 y 65 años de edad. Un año de amenorrea. Criterios de exclusión: enfermedad sistémica severa, enf. ósea (incluyendo osteoporosis), historia de enfermedad maligna, pruebas plasmáticas o urinarias anormales Climacteric 2004; 7: 103-111

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio comparativo vs EEC+MPA (Estudio AU 18) Características Abierto, multicéntrico, randomizado, para investigar la seguridad y eficacia de 2 preparados de TEP-CC conteniendo E 2 /DRSP comparandolos vs EEC/MPA (2 años). Población en estudio Mujeres posmenopáusicas con útero intacto (45 a 65 años). Bp. endometrial negativa (si fue insuficiente, grosor endometrial < 5mm). n=605 (ITT); 400 (final)

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio comparativo vs EEC+MPA (Estudio AU 18) Objetivos: Osteoporosis Perfil lipídico, protección endometrial, síntomas menopáusicos, patrón de sangrado y seguridad. Parámetro primario de eficacia: -LDL colesterol, HDL colesterol Parámetro secundario de eficacia: -Colesterol total, triglicéridos, HDL 2, HDL 3, VLDL apolipoproteína A 1, A 2, B, E y Lp(a), síntomas menopáusicos, patrón de sangrado y seguridad endometrial y general.

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio comparativo vs EEC+MPA (Estudio AU 18) Resultados LDL-C: 14,3% (DRSP 2 mg) vs 15% (DRSP 3 mg). DRSP vs EEC/MPA 19,7%. HDL-C: Sin cambios con ambos tratamientos activos (DRSP) 5,8% con EEC/MPA (población casos válidos) La LDL-C (aumento de la rel. HDL/LDL) indica una influencia favorable sobre el perfil lipídico.

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio comparativo vs EEC+MPA (Estudio AU 18) Cambios relativos (%) en parámetros lipídicos secundarios. Visita 8 vs basal, n: 210) Parametros E2 1 m/drsp 2 mg CEE/MPA Total colesterol, µmol/l -6.75-9.04 HDL2 colesterol, µmol/l +6.21 +22.63 HDL3 colesterol, µmol/l -2.80 +1.33 VLDL colesterol, µmol/l +13.44 +19.98 Triglicéridos, mmol/l +13.08 +19.67 Apolipoproteína A1, g/l +1.69 +7.69 Apolipoproteína A2, g/l +0.73 +7.50 Apolipoproteína B, g/l -6.95-8.62 Apolipoproteína E, g/l -3.51-13.40 Lipoproteína (a), g/l +0.26 +18.35

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre seguridad endometrial Características Multicéntrico, doble ciego, randomizado para evaluar el efectos sobre el endometrio, patrón de sangrado y síntomas. Poblaci Población en estudio Mujeres posmenopáusicas á con útero intacto y Bp endometrial válida y negativa (si Bp. Fue material insuficiente; grosor endometrial <5mm); edad entre 45y 75; n=1142 E 2 /DRSP vs E 2 continuo Par Parámetro primario de eficacia: hiperplasia endometrial. Par Parámetro secundario de eficacia: morfología endometrial, patrón de sangrado, sofocos, síntomas urogenitales y calidad de vida (WHQ).

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre seguridad endometrial Resultados Hiperplasia endometrial: E 2 = 19 casos E 2 1 mg + DRSP 0,5 mg: 1 caso Otros grupos E 2 / DRSP: Sin casos.

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio Norteamericano Peso corporal Cambio promedio desde basal (kg) 1 0,5 Peso (kg.) 0-0,5 Cycle 1 Cycle 3 Cycle 7 Cycle 10 Cycle 13 E2 1 mg (N=225) Angeliq (N=221) -1-1,5 Periodo de tratamie nto

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio Norteamericano Calidad de vida Women s Health Questionnaire (WHQ) Significativo incremento vs. basal en todos los grupos E 2 /DRSP y E 2. El tratamiento con E 2 /DRSP fue superior a E 2 sólo (score total). La mejoría fue principalmente debida a la mejoría en los síntomas somáticos, ansiedad/miedos y dificultades cognitivas.

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio Norteamericano Calidad de vida WHQ: Global Media 80 78 76 74 72 70 68 66 Basal Cicle 7 Cicle 13 Visita E2 E2 + DRSP 0.5 mg E2 + DRSP 1 mg E2 + DRSP 2 mg E2 + DRSP 3 mg

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre seguridad endometrial Calidad de vida Score de función cognitiva Cambios promedio vs basal Cambio promedio vs basal 10 8 6 4 2 0 Cycle 3 Cycle 7 Cycle 13/Final Periodo de tratam iento E2 1 mg E2 1 mg + 0.5 mg DRSP E2 1 mg + 1 mg DRSP Angeliq E2 1 mg + 3 mg DRSP

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre seguridad endometrial Función cognitiva Los scores promedio de función cognitiva vs basal (WHQ) fueron similares en todos los grupos activos. Las pacientes que recibieron 0,5 mg DRSP + E 2, tuvieron cambios similares vs basal que las que recibieron E 2 sólo. Las pacientes que recibieron todas las otras dosis de DRSP + E 2 tuvieron los mayores cambios vs basal que las que recibieron E 2 sólo. En general se observó una relación dosis-respuesta en las pacientes ue recibieron combinaciones E 2 /DRSP.

E 2 1 mg + DRSP 3 mg Estudio sobre TA en mujeres con HTA leve Título Estudios multicéntrico, doble-ciego, randomizado, controlado con placebo para evaluar el efecto de un preparado para terapia hormonal que contiene 1 mg estradiol y 3 mg DRSP sobre la tensión n arterial en mujeres posmenopáusicas con HTA leve. (12 semanas). Resultado Reducci Reducción estadísticamente sticamente significativa de la TAS (6 mm Hg) y TAD (3 mm Hg). Protocolo 305140; Report A07575

e e k 8 W e e k 1 2 E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre TA en mujeres con HTA leve Cambios en la TAS vs basal TA medida en consultorio (ITT) 0 W TAS mm Hg -2-4 -6-8 -10 1 mg E2/3 mg DRSP (N=102) Placebo (N=110) -12-14 -16 8 semana * 12 semana * * p <0,0001; IC 95% : - 9,5 a - 3,8 Protocolo 305140; Report A07575

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre TA en mujeres con HTA leve Cambio en la TAD vs basal TA medida en consultorio (ITT) TAD mm Hg 0 Week -5-10 -15 8 semana 8 Week 12 12 semana * * 1 mg E2/3 mg DRSP (N=102) Placebo (N=110) -20 * p < 0.0001; IC 95% : -5,2 a -1,8 Protocolo 305140; Report A07575

E 2 1 mg + DRSP 2 mg Estudio sobre TA en mujeres con HTA leve TAS media horaria basal vs 12 semana (ITT) TAS media (mm Hg) Hora Basal 12 semana Protocolo 305140; Report A07575

E 2 1 mg+ DRSP 3 Mg en HTA Estudio de hipertensión Resultados La TAS se redujo significativamente comparada con el placebo. Se confirma que la terapia hormonal con DRSP/E 2 disminuye significativamente la TAS en mujeres posmenopáusicas con HTA esencial estadio 1 (> 140 mm Hg), lo cual puede estar asociado con una reducción en el riesgo cardiovascular en esta población. Am J Hypertension 17, 5, Part 2, Suplemento 0: S163 (2004):Abstr. Pp. 353.

E 2 1 mg/drsp 3 mg en pacientes hipertensas en tratamiento con enalapril Caracter Características Estudio randomizado, doble ciego, con dos grupos paralelos para comparar los efectos de la combinación n de DRSP 3 mg/ E 2 1 mg contra placebo en la presión arterial ambulatoria de 24 horas en mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas con 20 mg de enalapril. AJH 2002; 15:816-822

E 2 1 mg/drsp 3 mg en pacientes hipertensas en tratamiento con enalapril Tensión Arterial Sistólica (TAS) AJH 2002; 15:816-822

E 2 1 mg/drsp 3 mg en pacientes hipertensas en tratamiento con enalapril A) Cambios promedio para el día y la noche en la TAS ambulatoria de 24h, en días 1 y 14 en mujeres recibiendo DRSP/E 2 o placebo B) Cambios promedio para el día y la noche en la TAD ambulatoria de 24h, en días 1 y 14 en mujeres recibiendo DRSP/E 2 o placebo AJH 2002; 15:816-822

E 2 1 mg/drsp 3 mg en pacientes hipertensas en tratamiento con enalapril Cambio promedio desde la basal para la TAS de 24h en el día 14. AJH 2002; 15:816-822

E 2 1 mg/drsp 3 mg en pacientes hipertensas en tratamiento con enalapril Cambio promedio desde la basal para la TAD de 24h en el día 14. AJH 2002; 15:816-822

E 2 1 mg/drsp 3 mg en pacientes hipertensas en tratamiento con enalapril Resultado Los resultados sugieren un efecto aditivo hipotensor significativo de la E 2 /DRSP sobre la tensión arterial (tanto en la TAS como en la TAD) en mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas con enalapril gracias al efecto antimineralocorticoide, lo cual puede reducir problemas de tipo cardiovascular en este grupo. AJH 2002; 15:816-822

E 2 1 mg/drsp 3 mg y riesgo de hiperpotasemia Caracter Características Multicéntrico, doble-ciego, randomizado, controlado con placebo para evaluar la seguridad del preparado conteniendo 3 mg drospirenona/ 1 mg estradiol en mujeres posmenopáusicas con enfermedades concomitantes e ingesta de drogas que pueden aumentar el reisgo de hiperpotasemia. 87 % en cada grupo tenian valores de K+, creatinina y clearence de creatinina normales. Poblaci Población de estudio Mujeres (diabéticas y no diabéticas) (n: 230) Resultado No presentaron hiperpotasemia clínicamente significativa a pesar de presentar deterioro renal leve a moderado y de emplear medicamentos potencialmente causantes de hiperpotasemia (p. ej.; IECA, AINEs) Protocolo 305 471, Reporte A08460

E 2 1 mg/drsp 3 mg y riesgo de hiperpotasemia Enfermedades concomitantes Insuficiencia renal leve a moderada: Ligeros cambios en el K plasmático sin significancia clínica Administración de 3 mg DRSP durante 14 días a mujeres (30-65 a) Función n renal normal (DC > 80ml/min, n = 11): -0.10mmol/l Insuficiencia renal leve (DC 50-80ml/min, n = 10): -0.20mmol/l Insuficiencia renal moderada (DC 30-50ml/min, n = 7): -0.10mmol/l DC = Depuración de Creatinina

E 2 1 mg/drsp 3mg y riesgo de hiperpotasemia Interacciones medicamentosas: -DRSP 3mg(14 días) + ahorradores de K(n = 5): + 0.12mmol/l -E 2 1mg/DRSP 3mg + enalapril (20mg/d)vs placebo + enalapril (20mg) SIN signos de hiperkalemia TA placebo/enalapril: 139/83mmHg TA E2 1 mg: 130/75mmHg E 2 1mg/DRSP 3mg (17 días) + indometacina 3 x 50mg(últimos 5 días) vs indometacina 3 x 50mg : No hubo dif. significativa en los niveles plasmáticos de K +.

Resumen Reducción ES de los sofocos. Mejoría significativa sobre sintomatologia climatérica. Incremento ES de la DMO en mujeres osteopénicas y no osteopénicas. Probada seguridad endometrial. Favorable influencia sobre el perfil lipídico. Reducción ES de la tensión arterial. No produce incremento del peso corporal. Mejoría en los índices de calidad de vida Combinación efectiva y segura con bajo índice de efectos adversos. Efectiva asociación para la TH posmenoáusica con beneficios adicionales (acción antiandrogenica y acción antialdosterónica) nica)

CONCLUSIONES DRSP es un análogo de la espironolactona con actividad antialdosterona y antiandrogénica nica debido a su actividad antialdosterona, la DRSP ocasiona un incremento moderado de la excreción de sodio y agua, lo cual lleva a un efecto antihipertensivo. Este perfil farmacológico confiere un beneficio potencial cardiovascularmediado por la reducción de la TA y el efecto directo en el sistema circulatorio a través del antagonismo con la aldosterona.

CONCLUSIONES Los progestágenos genos no son todos similares. Pueden ejercer variadas acciones dependiendo de su interacción n con otros receptores (AR,GR, MR, etc.). Relevancia clínica de los progestágenos genos antiandrogénicos nicos: Corrigen manifestaciones de hiperandrogenismo (acné, cutis graso, seborrea). Son neutrales a nivel vascular. No deteriora perfil lipídico. Minimo impacto sobre glucosa e insulina. Relevancia clínica de los progestágenos genos antimineraocorticoideos: Son los únicos que pueden prevenir los signos y síntomas relacionados con retención n hídrica ( peso, mastalgia, TA, edemas, etc.)

Conclusiones La combinación 1 mg Estradiol + 2 mg DRSP motiva una rápida y efectiva reduccion de la sintomatología climatérica, con una dosis baja de estradiol (1 mg) y brinda asimismo un excelente control del ciclo y una efectiva protección endometrial. El estradiol y la DRPS es una excelente asociación, dado que actúan sinérgicamente en términos de potenciales beneficios cardiovasculares y de un modo que no es brindado por ninguna otra asociación disponible para TRH. A diferencias de otros progestágenos empleados en TRH, la DRSP no sólo no se opone a las acciones beneficiosas ofrecidas por el estrógeno sino también contribuye con ellas mediante su acción antialdosterona y antiandrogénica.

MUCHAS GRACIAS