Inhibidores de ALK Dra. Edurne Arriola Hospital del Mar Barcelona
ALK+: rápida traslación clínica
Translocación de ALK 3-5% de CPNCP N-terminal Basic EML4 Población No fumadores Basic Jóvenes (edad mediana 55 años) Kinase Kinase C-terminal EML4-ALK Principalmente no escamosos (células en anillo de sello) Excluye generalmente otras alteraciones genéticas ALK Vidal et al. JTO 2014
Métodos de detección FISH IHQ PCR ALK NGS EML4 Salido et al. JTO 2011
Crizotinib vs quimioterapia En 2a línea En 1a línea ORR:74 vs 45% PFS: 10.9 vs 7m Shaw et al. NEJM 2013; Solomon et al. NEJM 2014
Buena tolerancia y QOL Vigilancia función hepática y hemograma Solomon et al. NEJM 2014; Camidge et al. Lancet Oncol 2012
Pero el paciente progresa Es relevante el tipo/localización de la progresión?
Progresión localizada (SNC) Manejo local SRS; continuar crizotinib Seguimiento estrecho SNC Takeda et al. JTO 2013; Weickhart JTO 2013
Progresión generalizada Inhibidores de 2ª generación Ceritinib Alectinib Brigatinib Entrectinib Ensartinib
Ceritinib ASCEND-1: fase I Shaw et al. NEJM 2014
Ceritinib Gainor J. ASCO 2017
Ceritinib ASCEND 4 (primera línea vs quimioterapia) Soria et al. Lancet 2017
Toxicidad-QOL Soria et al. Lancet 2017
Alectinib Shaw et al.lancet Oncol 2016 Ou et al. JCO 2016
Alectinib-actividad cerebral Gadgeel et al. JCO 2014
Alectinib-toxicidad Adverse events N. American (NP28761) Global (NP28673) Constipation 36% 33% Fatigue 33% 26% Myalgia 24% 23% Peripheral edema 23% 25% Shaw et al.lancet Oncol 2016 Ou et al. JCO 2016
Alectinib- Primera línea ALEX (primera línea vs crizotinib) Peters et al. NEJM 2017
Alectinib-actividad SNC Metástasis cerebrales Peters et al. NEJM 2017
Brigatinib Fase I/II Gerlinger, Lancet Oncol 2016
Brigatinib-Toxicidad pulmonar Aparición rápida de EAs pulmonares en 8% pacientes Disnea, tos, hipoxia, neumonía y neumonitis Tiempo mediano hasta la aparición 2 días Aumentaba con el aumento de dosis Gerlinger, Lancet Oncol 2016
Fase II randomizado Kim et al. JCO 2017
Cómo seleccionar el fármaco a la resistencia a crizotinib Actividad sistémica Actividad en SNC Seguridad Perfil de resistencia
Mecanismos de resistencia a 1/3 en ALK crizotinib Gainor J. ASCO 2017
Otros mecanismos Gainor J. ASCO 2017
Resistencia a inhibidores de 2ª generación Gainor et al. Cancer Discov 2016
Mutaciones frecuentes de resistencia a 2ª generación ALK resistance mutations Crizotinib (N:55)(%) Ceritinib (N:24) (%) Alectinib (N:12) (%) 1151Tins 2 0 0 0 C1156Y 2 8 0 0 I1171T/N/S 2 4 12 0 F1174L/C 0 17 0 0 V1180L 0 4 6 0 L1196M 7 8 6 0 G1202R 2 21 29 43 G1202del 0 8 0 0 D1203N 0 4 0 14 S1206Y/C 2 0 0 14 E1210K 2 0 0 29 G1269A 4 0 0 0 ALK mutations 20 54 53 71 Brigatinib (N:7) (%)
3ª generación-lorlatinib Gainor et al. Cancer Discov 2016
Best % Change From Baseline Best % Change From Baseline Lorlatinib-Majority of ALK + Patients Previously Treated With 1 ALK TKI Had a Decrease in Target Lesion Size 80 60 EXP2 (Prior CRZ) 80 60 EXP3 (1 Prior TKI a ) 40 40 20 0 20 40 60 80 100 20 0 20 40 60 80 100 Complete response Partial response Stable disease/ no response 80 60 40 20 0 20 40 60 80 EXP4 (2 Prior TKIs) 100 a Prior CRZ + chemotherapy or 1 other ALK TKI ± chemotherapy. ALK, anaplastic lymphoma kinase; CRZ, crizotinib; TKI, tyrosine kinase inhibitor. 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 Objective progression EXP5 (3 Prior TKIs) Indeterminate Off treatment or progressive disease occurred. 28 Presented by: Sai-Hong Ignatius Ou
Best % Change From Baseline in Target Lesion Size Lorlatinib-Confirmed CNS Responses in ALK + Patients With Measurable Disease a Previously Treated With 1 ALK TKI 80 60 40 EXP2 (Prior CRZ) EXP3 (1 Prior TKI b ) EXP4 (2 Prior TKIs) EXP5 (3 Prior TKIs) n (%) Target Lesions EXP2 EXP3 EXP4 EXP5 20 0 20 40 60 80 100 24 (69%) had prior brain-directed RT (Documented progression after prior RT was required before inclusion in target lesion analysis) Off treatment or progressive disease occurred. a Lesions between 5 mm and 40 mm in diameter; b Prior CRZ + chemotherapy or 1 other ALK TKI ± chemotherapy. ALK, anaplastic lymphoma kinase; CNS, central nervous system; CR, complete response; CRZ, crizotinib; IC, intracranial; ORR; objective response rate; PR, partial response; RT, radiation therapy; TKI, tyrosine kinase inhibitor. N 2 9 17 7 IC CR 1 (50.0) 1 (11.1) 3 (17.6) 2 (28.6) IC PR 1 (50.0) 4 (44.4) 4 (23.5) 2 (28.6) IC ORR 95% CI 2 (100.0) 15.8 100.0 5 (55.6) 21.2 86.3 7 (41.2) 18.4 67.1 4 (57.1) 18.4 90.1 29 Presented by: Sai-Hong Ignatius Ou
Escenarios a la progresión Lin et al. Cancer Discovery 2017
Conclusiones Hay que hacer determinación de ALK al diagnóstico Los inhibidores de ALK prolongan la supervivencia respecto a la quimioterapia Los inhibidores de 2a generación son superiores en control enfermedad SNC A la progresión, la rebiopsia y el análisis de mecanismos de resistencia son necesarios para seleccionar el mejor tratamiento Secuenciar vs iniciar con el mejor? tamiento
Muchas gracias earriola@parcdesalutmar.cat