Cáncer gástrico avanzado: Personalización terapéutica Cristina Grávalos
Tratamiento médico del cáncer gástrico Enfoque tradicional Fármacos y/o combinaciones de QT Enfoque nuevo Biomarcadores y terapias contra dianas moleculares Identificación de subtipos moleculares Incorporación de datos genómicos TRATAMIENTO PERSONALZADO
HER2 Estudio Fase Línea Selección (técnica) ToGA JACOB III III 1ª 1ª IHQ HER2+ Régimen CDDP + FU/cape + trastuzumab QT + Trastu + Pertuzumab Resultados (Obj. principal) Positivo (SG) En marcha LOGIC III 1ª Amplificación XELOX + lapatinib Negativo (SG) TYTAN III 2ª Amplificación Paclitaxel + lapatinib Negativo (SG) GATSBY II/III 2ª IHQ TDM1 vs paclitaxel/docetaxel Negativo (SG)
ToGA: 1ª línea FP + Trastuzumab N=594 RR 47% vs 35%, p=0.001 SLP: 6.7 vs 5.5 m; p=0.002 SG: 13.8 vs 11.1 m; p=0.004
IHQ 3+ o IHQ 2+/FISH+ 16.0 vs 11.8 meses
LOGIC: 1ª línea XELOX + Lapatinib N=487 RR 53% vs 39%, p=0.0031 SLP: 6.0 vs 5.4 m; p=0.07 SG: 12.2 vs 10.5 m; p=0.34
TYTAN: 2ª línea Paclitaxel + lapatinib SLP: 5.4 vs 4.4 m; p=0.24 SG: 11.0 vs 8.9 m; p=0.10
GATSBY: fase II/III Trastuzumab emtansine (T-DM1) 2.4 mg/kg qw vs taxano IHQ 3+ o IHC 2+/FISH+, con progresión tras 1ª L de platino/fluoropirimidina ± terapia anti HER2 N= 415 pts TAX T-DM1 qw P HR (IC95%) RR 20% 20% -- SLPm (meses) 2.9 2.7 0,31 1.13 (0.89 1.43) SGm (meses) 8.6 7.9 0.86 1.15 (0.87-1.51) YK Kang et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 5)
Determinación de HER2 IHC 0, 1+ : negativo 3+: positivo No hace falta más estudios 2+ Si hay amplificación HER2 : positivo negativo IHQ=2+ (focal) IHQ=3+ (difusa) FISH: amplificación Park D, et al. Dig Dis Scin 2006; 51: 1371-1379
Preguntas Tumor primario vs metástasis? Concordancia buena Debe repetirse la prueba? No Debe continuar trastuzumab a la progresión? No (no datos) Se debe esperar a los resultados para empezar la terapia? No Ajani. ASCO 2016
American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of American Pathologists (CAP) American Society for Clinical Pathology (ASCP) Han establecido las guías para la determinación de HER2 y sus implicaciones clínicas (publicación a finales del 2016)
EGFR Estudio Fase Línea Selección (técnica) Régimen Resultados (Obj. principal) EXPAND III 1ª No XP + cetuximab Negativo (SLP) REAL 3 III 1ª No EOX + panitumumab Negativo (SG) Nimotuzumab MATRIX II II II rand 1ª 2ª No No S1 CDDP + nimotuzumab Irinotecan + nimotuzumab Negativo (RR) Negativo (SLP) 1ª EGFR + ECX + matuzumab Negativo (RR)
EXPAND: 1ª línea XP + Cetuximab N=904 RR 30% vs 30%, p=ns SLP: 4.4 vs 5.6 m; p=0.32 a favor XP SG: 9.4 vs 10.7 m; p=0.95 a favor XP
REAL 3: 1ª línea EOX + panitumumab N=553 RR 42% vs 46% SLP: 6.0 vs 7.4 m; p=0.07 a favor EOC SG: 8.8 vs 11.3 m; =0.013 a favor de EOC
REAL 3: 1ª línea EOX + panitumumab
VEGF y VEGFRs Estudio Fase Línea Selección (técnica) Régimen Resultados (Obj principal) AVAGAST III 1ª No XP + bevacizumab Negativo (SG) MEGA II rand 1ª No FOFLOX + aflibercept RAINBOW REGARD III III 2ª >2ª No No Paclitaxel + ramu Ramu vs placebo Negativo (SLP a 6m) Positivo (SG) Positivo (SG) Apatinib III >2ª No Apatinib vs placebo Positivo (SG y SLP)
AVAGAST: 1ª línea XP+ bevacizumab N=774 SLP: 6.7 vs 5.3 m; p=0.003 SG: 12.1 vs 10.1 m; p=0.10
RAINBOW: 2ª línea Paclitaxel + Ramu 8 mg/kg N=553 RR 28% vs 16%, p=0.0001 SLP: 4.4 vs 2.9 m; p<0.0001 SG: 9.6 vs 7.4 m; p=0.017
Gástrico y UGE TKI de VEGFR2 R N= 267 (18-70a) >2 líneas previas Asia Apatinib 850 mg/d continuo Placebo Objetivos principales: SG y SLP Objetivos secundarios: RR, DCR, QOL y tolerancia Li J, et al. JCO 2016
Apatinib: eficacia RR 3% vs 0% Control 32% vs 11% (p< 0.01) 2.6 m 1.8 m 6.5 m 4.7 m HR 0.44 (IC 95% 0.33-0.59) HR 0.70 (IC 95% 0.53-0.93) Li J, et al. JCO 2016
Li J, et al. JCO 2016 Apatinib: subgrupos SG
Li J, et al. JCO 2016 Apatinib: tolerancia
Otras dianas Estudio Fase Línea Selección (técnica) Régimen Resultados (Obj principal) RILOMET-1 III 1ª IHQ MET ECX + Rilotumumab Negativo (SG) MET-Gastric III IHQ MET FOLFOX+ Onartuzumab Negativo (SG) SHINE II rand 2ª Amplif FGFR2 Paclitaxel + AZD4547 Negativo (SLP) GRANITE (mtor) MK 2206 (AKT) Olaparib (ATM) III 2ª y 3ª No Everolimus vs placebo Negativo (SG) II 2ª No MK 2206 RR: 1% II rand 2ª IHQ ATM Paclitaxel + olaparib Negativo (SLP) FGFR2: receptor 2 de factor de crecimiento de fibroblastos. ATM: ataxia telangiectasia mutada
Paclitaxel + Olaparib N=124 Todos ATM bajo
Tratamiento médico del cáncer gástrico Enfoque tradicional Fármacos y/o combinaciones de QT Enfoque nuevo Terapias contra dianas moleculares y biomarcadores Identificación de subtipos moleculares Incorporación de datos genómicos
Análisis molecular/genómico completo de tumores congelados de alta calidad sin tto neoadyuvante Los datos clínicos no son perfectos y los tratamientos muy variables, porque los pacientes se recogieron en muchos hospitales diferentes Sirve principalmente para entender las características moleculares/genómicas de los cánceres 33 tipos de tumores estudiados hasta ahora http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview
EBV: positivo para virus Epstein Barr GS: genómicamente estable: CIN: cromosómicamente inestable; MSI: Inestabilidad de microsatélites
Tratamiento médico del cáncer gástrico Enfoque tradicional Fármacos y/o combinaciones de QT Enfoque nuevo Terapias contra dianas moleculares y biomarcadores Identificación de subtipos moleculares Incorporación de datos genómicos
Genomic aberration in each subtype Presented By Jeeyun Lee at 2016 ASCO Annual Meeting CG es una enfermedad heterogénea
Conclusiones Tratamiento personalizado: Trastuzumab + FP en 1ª línea en HER2+ Otras terapias dirigidas contra dianas moleculares: eficacia contra VEGFR2 Ramucirumab + paclitaxel en 2ª o en monoterapia en 3ª Apatinib Se están investigando los subtipos moleculares y las aberraciones genómicas, y su papel en la personalización del tratamiento