D i r e c c i ó n d e I n v e s t i g a c i o n e s C i e n t í f i c a s XVIII CURSO DE POSGRADO INTERNACIONAL «ALEXANDER HOLLAENDER» Alteraciones en la Vía del Blanco de Rapamicina en Mamíferos: Oportunidades para la Búsqueda y Validación de Marcadores Pronósticos y Predictivos en Tumores Genitourinarios Hotel Guaraní, Asunción 12 de Noviembre de 2013, 16:30 h Prof. Dr. Alcides Chaux Director de Investigaciones Científicas Universidad del Norte, Asunción Este obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN El «problema» del manejo del cáncer Diagnóstico clínicamente significativo Grupos de riesgo clínico FACTORES PRONÓSTICOS
INTRODUCCIÓN El «problema» del tratamiento del cáncer Curativo en tumores localizados Paliativo en tumores diseminados QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA
INTRODUCCIÓN El «problema» del tratamiento del cáncer Quimioterapia/radioterapia convencionales no específicas Eficacia clínica limitada Múltiples efectos colaterales
INTRODUCCIÓN El «problema» del tratamiento del cáncer Necesidad de seleccionar el tratamiento óptimo FACTORES PREDICTIVOS
INTRODUCCIÓN El «problema» del tratamiento del cáncer Necesidad de diseñar fármacos más específicos TRATAMIENTO DIRIGIDO
TRATAMIENTO DIRIGIDO Fármacos dirigidos específicamente contra células tumorales Identificar «firmas moleculares» en células tumorales Alteraciones de vías metabólicas en células tumorales
FUENTE: http://www.cellsignal.com/pathways/translational-control.jsp
TRATAMIENTO DIRIGIDO Blanco de Rapamicina en Mamíferos Esencial en el crecimiento celular Alterada en numerosos tumores Candidato para tratamiento dirigido
Am J Surg Pathol 2011;35(10):1554
MATERIALES & MÉTODOS
MATERIALES & MÉTODOS Muestras Tisulares de Tumores Genitourinarios Biopsias/Especímenes quirúrgicos fijados en formol 10% y embebidos en parafina Vejiga urinaria, riñón, próstata, pene
MATERIALES & MÉTODOS Microarrays Tisulares 100-200 cilindros de 1-3 mm de tejidos tumorales 20-30 casos por lámina JHU TMA Lab Core (Baltimore, MD)
MATERIALES & MÉTODOS Expresión Inmunohistoquímica de la vía mtor Miembros claves de la vía EGFR, PTEN, p-akt, p-mtor, p-s6, p- 4EBP1, p27, c-myc
MATERIALES & MÉTODOS Evaluación de la Expresión Inmunohistoquímica Evaluación cuantitativa Puntaje-H (H-Score) Combinación de la intensidad por la extensión de la tinción
MATERIALES & MÉTODOS Análisis Estadísticos Pruebas de asociación: t de Student, exacto de Fisher, correlación de Pearson Modelos pronósticos: regresión logística, riesgos proporcionales de Cox
RESULTADOS
Carcinoma de Células Renales de Células Claras Diferencias significativas entre tejido no tumoral y tumor Diferencias significativas entre tumores primarios y metastásicos Asociación significativa de p-s6, p-4ebp1, y p27 con el pronóstico Am J Surg Pathol 2011;35(10):1549-56.
Carcinoma de Células Renales Papilar Diferencias significativas entre tejido no tumoral y tumor Sin correlación entre marcadores y características patológicas Sin asociación con progresión tumoral o sobrevida Hum Pathol 2012;43(12):2129-37.
Cáncer de Próstata Clínicamente Localizado Pacientes tratados mediante prostatectomía radical retropúbica Recurrencia tumoral bioquímica o clínica Asociación significativa entre PTEN y recurrencia (OR 1.7 a 2.2). Mod Pathol 2012;25(11):1543-9.
Feocromocitomas Primarios y Metastásicos Diferencias significativas entre tejido no tumoral y tumor Diferencias significativas entre tumores primarios y metastásicos Urology 2012;80(3):736.e7-e12.
Carcinoma Urotelial de Vejiga Urinaria Plasmocitoide Alteraciones de la vía mtor en células tumorales Asociación de p-s6 con invasión muscular (>pt1) Sin asociación de marcadores con sobrevida global o tumoral Hum Pathol 2013;44(4):612-22.
Carcinoma Urotelial de Vejiga Urinaria Incipiente Pacientes con tumores pt1 tratados mediante resección transuretral PTEN se asoció con recurrencia/progresión tumoral y metástasis p-s6 y p-4ebp1 se asociaron con recurrencia tumoral Urology 2013;81(1):116-22.
Carcinoma de Células Renales Cromófobo Diferencias significativas entre tejido no tumoral y tumor PTEN y p-akt se asociaron con tumores multifocales Los marcadores no se asociaron con el pronóstico Hum Pathol 2013;44(10):2323-30.
Cáncer de Próstata Incipiente Pacientes con tumores «clínicamente insignificantes» Diferencias significativas entre tejido no tumoral y tumor para p-s6 y p-4ebp1 PTEN no asociado a p-s6 y p-4ebp1 Urology 2013;S0090-4295(13)00893-5.
Carcinoma Urotelial de Vías Urinarias Superiores Diferencias significativas entre tejido no tumoral y tumor Correlaciones significativas entre marcadores Sin asociación con recurrencia tumoral o sobrevida Human Pathol 2013;S0046-8177(13)00295-5.
Carcinoma Escamoso del Pene Evaluación mediante análisis digital (ImageJ, immunomembrane) EGFR expresado en la mayoría de las células tumorales EGFR no asociado con grado histológico, tipo histológico, o HPV Hum Pathol 2013;S0046-8177(13)00299-2.
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES Niveles de Expresión con Significancia Pronóstica Incorporación en modelos clínicos Grupos de riesgo Manejo clínico más eficaz
CONCLUSIONES Evidencia de Alteraciones en la vía del mtor en Tumores Genitourinarios Soporte para el uso de inhibidores del mtor Everolimus, temsirolimus
RECONOCIMIENTOS JOHNS HOPKINS UNIVERSITY (Baltimore, MD) George J. Netto, M.D. Angelo de Marzo, M.D., Ph.D. Alan Meeker, Ph.D. Elizabeth Platz, Ph.D.
RECONOCIMIENTOS SUBSIDIOS Fondo PATANA Johns Hopkins para la investigación (Chaux, Netto) Fondo del FAMRI Flight Attendant Medical Research Institute (Netto) PRONII, CONACYT (Chaux)