Resultados Carlos Ochoa Sangrador 14/02/2013 1
Tratamiento 30 70 Reducción absoluta del riesgo RAR = 0,60-0,30 = 0,30 Reducción relativa del riesgo 0,6-0,3 RRR = = 0,50 0,6 Muestra 60 40 Población Control Examinemos la forma de analizar los resultados de un ensayo clínico para el escenario más sencillo, cuando la medida de resultado es una variable cualitativa dicotómica (ejemplo: curarse o no curarse). En la imagen vemos un ensayo clínico con 200 pacientes, tratados con el tratamiento en estudio y con la intervención control. Los resultados muestra que la probabilidad de tener un evento adverso (ejemplo: no curarse) es 0,30 (30%) en el grupo tratado y 0,60 (60%) en el grupo control. La medida más sencilla es la Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) que se calcula restando ambas probabilidades (RAR= 0,60-0,30=0,30; 30%). Si dividimos la RAR por la probabilidad en el grupo control obtenemos la Reducción Relativa del Riesgo (RRR), que se interpreta como la proporción de riesgo en el grupo control que se reduce con el tratamiento. 2 de 17
Reducción absoluta del riesgo RAR = 0,60-0,30 = 0,30 (30%) Tratamiento 30 70 Reducción relativa del riesgo 0,6-0,3 RRR = = 0,50 (50%) 0,6 Muestra Población Control 60 40 0 RAR T C RRR 0 Como vemos en el gráfico de barras la RAR expresa el efecto en términos absolutos respecto el total de la muestra, mientras que la RRR lo hace tomando como referencia el riesgo en el grupo control. La RRR tiene siempre magnitudes mayores, por lo que magnifica la apariencia del efecto, lo que interesa a menudo a los promotores de un estudio. La utilidad de las medidas relativas es que permite comparar el efecto entre estudios o intervenciones con diferente riesgo basal. 3 de 17
Tratamiento 30 70 Otras medidas relativas frecuentemente empleadas son el riesgo relativo (RR) y la odds ratio (OR). El riesgo relativo se calcula dividiendo el riesgo en el grupo tratado por el riesgo en el grupo control. Muestra Población Control Riesgo relativo 60 40 Si el riesgo en el grupo tratado es menor (el tratamiento protege) el RR es menor de uno; si el riesgo en el grupo tratado es mayor (el tratamiento perjudica) el RR es mayor de uno. RR = 0,30 0,60 = 0,5 4 de 17
Muestra Población Riesgo relativo RR = 0,30 0,60 = 0,5 Tratamiento Control 30 70 60 40 Odds Ratio (Razón de ventajas) OR = 0,3/0,7 0,6/0,4 = 0,28 Otra medida de interpretación similar a la del riesgo relativo (RR) es la odds ratio (OR). Para calcular la OR no se dividen los riesgos sino las ventajas u odds (cociente de la probabilidad de eventos desfavorables y favorables en cada grupo). Habitualmente la OR presenta valores más extremos que el RR (más alejados de 1), tanto más extremos cuanto mayor sea el riesgo basal. Es frecuente encontrar estimaciones de OR en estudios en los que se realiza ajuste multivariante mediante regresión logística. 5 de 17
Tratamiento 30 70 Podemos representar los valores de estas medidas (RR y OR) en una escala logarítmica cuya posición central la ocupa el valor nulo, el uno. Muestra Población Control 60 40 Si el riesgo en los grupos tratados y control es igual, el valor de la RR y de la OR será uno (el tratamiento no beneficia ni perjudica). Riesgo relativo Odds Ratio RR = 0,30 0,60 = 0,5 OR = 0,3/0,7 0,6/0,4 = 0,28 0,2 0,5 <1 1 2 5 Protección No efecto >1 Riesgo 6 de 17
Tratamiento 30 70 Muestra Población Control 60 40 Los RR u OR con valores <1 (a la izquierda del uno) expresan beneficio o disminución del riesgo; si los valores son >1 (a la derecha del uno) expresan perjuicio o aumento del riesgo. En nuestro ejemplo el RR es 0,5; como es <1 parece que el tratamiento experimental podría reducir el riesgo. Cuanto más alejado de uno está el RR mayor será la reducción del riesgo; un RR de 0,5 se interpreta como que en el grupo tratado el riesgo se ha reducido a la mitad. Riesgo relativo Odds Ratio RR = 0,30 0,60 = 0,5 OR = 0,3/0,7 0,6/0,4 = 0,28 0,2 0,5 <1 1 2 5 Protección No efecto >1 Riesgo 7 de 17
Tratamiento Control Trato diez Beneficio a tres Diferencia de efecto Una forma muy intuitiva de expresar los resultados de un ensayo clínico es el denominado Número Necesario a Tratar (NNT). Imaginemos un ensayo en el que hemos tratado 10 pacientes con un tratamiento experimental y otros 10 con un tratamiento control. Supongamos que encontramos 3 eventos adversos en el grupo tratado y 6 en el grupo control. Hemos tenido que tratar a 10 sujetos para beneficiar a 3 (en el grupo tratado hay 3 eventos menos). Por lo tanto esa es la diferencia del efecto. Esta estimación corresponde a la reducción absoluta del riesgo (RAR = 0,60 0,30 = 0,30), que ya conocíamos. A partir de ella podemos calcular el NNT. Pero antes pasemos a la siguiente diapositiva. 8 de 17
Tratamiento Control NNT Trato diez Beneficio a tres Diferencia de efecto Cada 10 tratados beneficio 3 Para beneficiar a uno debo tratar 3,33 Número Necesario a Tratar Si para beneficiar a tres sujetos hemos tenido que tratar a diez, a cuantos tendríamos que tratar para beneficiar a uno? Esto se calcula dividiendo los diez tratados entre los tres beneficiados (10/3 = 3,33; aproximadamente tres). Esta medida se denomina Número Necesario a Tratar y se puede calcular directamente a partir del inverso de la RAR. Resulta muy intuitiva porque es fácilmente trasladable a la práctica clínica y sobre ella podemos estimar el coste de un evento evitado. RAR y NNT deben ser calculados en todo ensayo clínico con medidas de resultado cualitativas dicotómicas. 1 1 NNT = = = 3,33 (aproximadamente 3) RAR 0,30 9 de 17
Unidades 4 3 2 1 Puntuaciones medias 3,1 T C 1,8 Diferencia de medias 1,3 Hasta ahora hemos repasado la medición del efecto para variables cualitativas dicotómicas. El análisis es más simple cuando la medida de resultado es una variable cuantitativa, que se traduce para cada sujeto de estudio en una cifra referida a unidades de medida estándar. Para estas variables calculamos las medidas de tendencia en cada grupo (T tratamiento y C control), que en el caso de variables de distribución normal serán las medias. La estimación del efecto se obtiene directamente de la Diferencia de Medias (DM), que se calcula restando ambas medias (DM = 3,1 1,8 = 1,3). 10 de 17
Precisión < 1 1 > 1 Protección RR Precisión? 0,2 0,5 2 5 No efecto Riesgo Anteriormente habíamos calculado para nuestro estudio un riesgo relativo (RR) de 0,5. Recordemos que esa estimación la habíamos hecho en una muestra de 200 sujetos, a de ellos les habíamos aplicado un tratamiento experimental y a otros un tratamiento control. Pero como sólo hemos estudiado a 200 sujetos debemos asumir que nuestra estimación está sujeta a cierto grado de error. Este error será tanto menor cuanto mayor sea la muestra, pero nunca será cero. Por ello una vez que hemos calculado cualquier estimador de efecto (RR, OR, RAR, RRR, NNT, DM), debemos estimar su precisión. Esto se hace estimando su intervalo de confianza. 11 de 17
Bolsa con caramelos? 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% % Porcentaje caramelos naranja Intervalo de confianza Vamos a ver un ejemplo para entender el concepto de intervalo de confianza. Imaginemos una población finita representada en una bolsa de caramelos que contiene un porcentaje desconocido de caramelos de sabor naranja. Extraemos caramelos de la bolsa al azar, obteniendo una muestra de 10 caramelos. Comprobamos que 3 de ellos son de naranja (30%). Ahora preguntamos: qué proporción de caramelos de naranja había en la bolsa? La mejor estimación que tenemos es la obtenida en la muestra, aproximadamente un 30%. Nuestra respuesta ha sido prudente y ha introducido el término aproximadamente porque no estamos seguros al % de que esa fuera la proporción real. Pero si yo quisiera saber con un % de seguridad la proporción real, la mejor aproximación es establecer unos límites entre los que se podría situar la verdadera proporción. 12 de 17
Intervalo de confianza Bolsa con caramelos? 3/10 (3-93/) Para poder responder con un % de seguridad a la pregunta de qué proporción de caramelos de naranja había en la bolsa tenemos que contar con los que ya hemos extraído. Como mínimo en la bolsa había tres caramelos (los que ya hemos extraído) y como máximo podría haber 93 (todos los que quedan en la bolsa menos los siete que ya hemos extraído que no lo eran). Esos valores (3 a 93%) serían los límites del intervalo de confianza del % (estamos seguros al %). 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% % Porcentaje caramelos naranja Como vemos, decir que la proporción real se sitúa entre 3 y 93% es precisar muy poco, este intervalo apenas informa del valor real. 13 de 17
Intervalo de confianza? 3/10 (3-93/) 7/20 (7-87/) Imaginemos que en vez de diez caramelos hubiéramos extraído 20, de los que siete eran de naranja. La estimación de caramelos sería cercana a la anterior (siete de 20; 35%), pero el nuevo intervalo de confianza del % más estrecho (de 7 a 87%). Como vemos sigue siendo un intervalo poco preciso. 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% % Porcentaje caramelos naranja 14 de 17
? Grado de probabilidad Intervalo de confianza Estimación puntual 0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% % Porcentaje caramelos naranja 3/10 (3-93/) 7/20 (7-87/) 14/40 (14-74/) 27/20 (27-47/) Intervalo de confianza Si continuamos la progresión con muestras de tamaño creciente (40 y 80 caramelos) en los que encontramos proporciones de caramelos de naranja similares (35% y 34%), vemos que los intervalos de confianza del % van siendo más estrechos y por lo tanto más precisos. A mayor tamaño muestral encontramos mayor precisión en nuestras estimaciones e intervalos más estrechos. Es preciso advertir que en la realidad la población de la que obtener estimaciones es infinita por lo que no podemos calcular intervalos de confianza del %. Sin embargo contamos con procedimientos estadísticos que nos permiten calcular intervalos de confianza en los que aceptamos cierto grado de error. Los más comunes son los intervalos de confianza del 95%, cuyos límites encierran los valores entre los cuales se puede encontrar el valor verdadero de la población con una confianza del 95%. A cambio de asumir un 5% de error obtenemos intervalos más estrechos. 15 de 17
Precisión < 1 1 > 1 Protección RR 0,2 0,5 2 5 No efecto Riesgo Los ensayos clínicos deben facilitar los intervalos de confianza de sus estimaciones, habitualmente los intervalos del 95%. En la gráfica representamos la estimación puntual para el riesgo relativo de nuestro anterior ejemplo y los límites del intervalo de confianza del 95% (0,36 a 0,70). Como vemos, el intervalo de confianza no comprende la línea de referencia del valor nulo (RR=1), por lo que si decimos que el tratamiento experimental se asocia a un menor riesgo (protección) sólo asumimos un pequeño error (menor del 5%). La interpretación más ortodoxa del intervalo de confianza es que si repitiéramos veces el estudio (con muestras del mismo tamaño) el verdadero valor en la población se encontraría dentro de los límites de 95 de los intervalos calculados para cada estudio. 16 de 17
Precisión Resultado de Interés Grupo Sí No Total Riesgo Experimental 30 70 0,30 Control 60 40 0,60 Total 90 110 200 95% CI RAR 30,0% 16,9% a 43,1% RR 0,50 0,36 a 0,70 RRR 50,0% 28,1% a 71,9% OR 0,29 0,16 a 0,51 Existen múltiples herramientas de fácil manejo y acceso libre que permiten realizar los cálculos necesarios para evaluar los resultados de un ensayo clínico. En esta imagen vemos la diseñada por la Unidad de Bioestadística Clínica del Hospital Ramón y Cajal. NNT 3 2 a 6 ftp://ftp.hrc.es/pub/programas/calcu/evaluacion_tratamientos.zip Basta introducir en ella los recuentos de eventos en cada grupo (en las casillas sombreadas) para obtener los principales estimadores con sus intervalos de confianza del 95%. 17 de 17
Resultado de Interés Grupo Sí No Total Riesgo Experimental 30 70 0,30 Control 60 40 0,60 Total 90 110 200 95% CI RAR 30,0% 16,9% a 43,1% RR 0,50 0,36 a 0,70 RRR 50,0% 28,1% a 71,9% OR 0,29 0,16 a 0,51 NNT 3 2 a 6 ftp://ftp.hrc.es/pub/programas/calcu/evaluacion_tratamientos.zip Si nos fijamos en el número necesario a tratar (NNT) vemos que en el peor de los casos hay que tratar a 6 sujetos para beneficiar a 1 y en el mejor de los casos hay que tratar a 2 para beneficiar a 1. Precisión Para el riesgo relativo (RR) el intervalo de confianza va de 0,36 a 0,70, no incluyendo en sus límites el valor nulo, que para el RR es el 1; por ello, podemos decir, con una confianza del 95%, que en el grupo experimental el riesgo es menor. Para la reducción absoluta del riesgo (RAR) el intervalo de confianza va de 16,9% a 43,1%; no comprende el valor nulo, que para la RAR es el 0 (si existe el mismo riesgo en ambos grupos la diferencia de riesgos es 0). 18 de 17