CARCINOMA RENAL DE CÉLULAS CLARAS ESTADIO IV, LARGO SUPERVIVIENTE

CARCINOMA RENAL DE CÉLULAS CLARAS ESTADIO IV, LARGO SUPERVIVIENTE AUTOR PRINCIPAL AMAYA BELÉN FERNÁNDEZ DÍAZ CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. VALENCIA COLABORADORES ALBERTO JACOBO CUNQUERO TOMÁS, CLAUDIO DARÍO ÁVILA ANDRADE, MARINA MERI ABAD SUPERVISIÓN CRISTINA CABALLERO DÍAZ CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico El cáncer de células renales (CCR) comprende entre 2 y 3 % de todos los tumores sólidos del adulto. La historia natural de estos tumores es muy variable y caprichosa. Aproximadamente en un 30 % de los pacientes se presentará como enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico y un tercio de los restantes desarrollarán metástasis a lo largo de su evolución. En la última década, el mejor conocimiento de las vías moleculares implicadas en el desarrollo de estos tumores ha llevado a la aprobación desde el año 2005 de distintos fármacos en primera línea y sucesivas, que nos han permitido modificar la historia natural de estos tumores, consiguiendo supervivencias de hasta 43 meses para algunos de nuestros pacientes. Se presenta el caso de una mujer de 62 años con un carcinoma renal de células claras estadio IV, inicialmente localizado que ha presentado varias recaídas en localizaciones poco frecuentes para este tipo de tumores y con una supervivencia actualmente de más de 8 años desde el momento diagnóstico, gracias al tratamiento local de las metástasis y tratamiento sistémico con inhibidores tirosina quinasa (ITK) de forma intermitente con buen control de la enfermedad y curso indolente. Anamnesis Mujer de 62 años sin reacciones medicamentosas conocidas, ex fumadora y con antecedentes de hipertensión arterial esencial en tratamiento con IECAS. Presenta una historia oncológica que inicia en otro centro:» Carcinoide rectal intervenido en 1998 en seguimiento con colonoscopias.» Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 1

Carcinoma renal de células claras E.II (pt2, G1) intervenido en 2003 mediante nefrectomía radical izquierda en seguimiento desde entonces.» Melanoma maligno de extensión superficial nivel II de Clark e índice Breslow 0 25 en miembro inferior derecho intervenido en 2008. En febrero de 2010, ante un nódulo tiroideo sospechoso de tumor, se realiza hemitiroidectomía derecha, con resultado anatomopatológico compatible con metástasis por carcinoma de células claras. En la TC de control se objetiva además aumento del tamaño de la lesión suprarrenal conocida previamente que compromete su riñón, por lo que en mayo de 2010 se realiza tumorectomía renal contralateral con margen de seguridad y suprarrenalectomía derecha con resultado positivo para carcinoma de células claras. Ante carcinoma renal de células claras bilateral con metástasis suprarrenal y tiroidea resecadas sin evidencia de enfermedad, se decide seguimiento. En noviembre de 2010 presenta recaída de enfermedad a nivel hepático, pancreático y la aparición de nódulo tiroideo; con biopsias positivas para carcinoma renal de células claras, por lo que se decide iniciar tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica con sunitinib a dosis de 50 mg/día esquema 4/2. Tras primer ciclo de tratamiento, la paciente solicita segunda opinión en nuestro centro, continuando tratamiento con nosotros. Exploración física Buen estado general, PS 0, nódulo tiroideo palpable sin adenopatías cervicales. Resto de exploración sin hallazgos patológicos. Pruebas complementarias Se realiza una TC toraco-abdomino-pélvica donde se objetiva a nivel pancreático la presencia de varias formaciones hipercaptantes nodulares, localizadas en cola, cuerpo e istmo que, dados los antecedentes del paciente, plantean el diagnóstico diferencial entre una lesión primaria sincrónica pancreática o bien lesiones secundarias en relación con su neoplasia ya tratada, sin otros hallazgos destacados. Se completa estudio con IRM hepática, identificándose en páncreas al menos 6 lesiones nodulares (algunas ya descritas en el TC), diseminadas por toda la glándula, que captan contraste de forma intensa en la fase arterial, persistiendo la hipercaptación de forma más tenue en el resto de fases, alguna de ellas con necrosis central (captación anular). Además, en el parénquima hepático se observa un nódulo sólido de 11 mm en segmento 2 del LHI que presenta un comportamiento similar a las lesiones pancreáticas. En la ecografía de tiroides se objetiva nódulo sólido de 11 x 14 mm con PAAF acelular. Analítica dentro de la normalidad sin alteraciones de función tiroidea, destaca cldh 434 mg/dl. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 2

Diagnóstico Recaída metastásica de carcinoma renal de células claras de buen pronóstico según criterios MSKCC. Tratamiento Se mantiene tratamiento con sunitinib 50 mg diarios vía oral de forma continuada durante cuatro semanas y dos de descanso, requiriendo reducción de dosis a 37,5 mg/día a los dos ciclos por toxicidad (eritrodisplasia palmo-plantar G2, HTA mal controlada con IECAS y astenia G2). Evolución Tras tres ciclos completos de tratamiento, la paciente presenta respuesta completa radiológica de todas las lesiones salvo del nódulo tiroideo, decidiéndose continuar tratamiento a dosis reducida por mala tolerancia. Tras 10 ciclos de tratamiento, la paciente continúa en respuesta mantenida, por lo que se decide completar tiroidectomía con resultado anatomopatológico compatible con metástasis por carcinoma de células claras. El control radiológico postcirugía es negativo para tumor, ante E.IV sin evidencia de enfermedad (NED) se decide parar tratamiento hasta ver la progresión de enfermedad clínica o radiológica. Tras intervalo libre de progresión de 18 meses, la paciente presenta recaída radiológica con la aparición de 4 lesiones en el polo inferior del riñón derecho, una lesión en segmento 4 hepático sugestivo de implante tumoral y 2 lesiones en cola de páncreas. La paciente se encuentra asintomática con buen estado general y realiza vida activa; ante la respuesta obtenida inicialmente con sunitinib se decide reiniciar tratamiento a dosis 50 mg diarios esquema 4/2; tras primer ciclo, la paciente presenta hipertensión arterial de difícil control y se decide mantener dosis reducida a 37,5 mg con buena tolerancia. La paciente se reevalúa como enfermedad estable tras 4 ciclos de tratamiento y como respuesta parcial tras 8 ciclos, con persistencia de una lesión milimétrica en hígado y otra lesión milimétrica en páncreas, por lo que se propone tratamiento local con SBRT y discontinuar tratamiento hasta progresión de enfermedad. Se realiza SBRT de las lesiones residuales, sin complicaciones y con muy buena tolerancia. Desde entonces, la paciente se encuentra en seguimiento, asintomática, con intervalo libre de tratamiento de 24 meses sin progresión de enfermedad. Discusión El cáncer de células renales (CCR) comprende el 2-3% de todos los tumores sólidos del adulto. La mayoría de los casos se diagnostican entre la 4ª y la 6ª década de la vida, aunque se puede presentar a cualquier edad. El carcinoma renal de células claras constituye alrededor del 80 % de todos los subtipos de cáncer renal. En las últimas décadas ha mejorado el diagnóstico de este tipo de cáncer, actualmente entre el 40 y 50 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 3

% de casos se detectan de forma incidental. Los principales factores de riesgo para desarrollar cáncer renal son el tabaco la obesidad y la hipertensión. Aproximadamente 2-3% de los casos son hereditarios y diversos síndromes autosómicos dominantes están involucrados, el más común es la enfermedad Von HippelLindau. La historia natural del cáncer renal es muy variable. Aproximadamente un 30% de los pacientes debutarán con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico y un tercio de los restantes desarrollará metástasis a lo largo de su evolución como es el caso de nuestra paciente. La forma en que metastatiza el CCR sigue un patrón relativamente regular constituyendo el pulmón, ganglios linfáticos y hueso los sititos más frecuentes, pudiendo aparecer en otros órganos como cerebro, hígado y páncreas o en otros menos habituales como el tiroides, lo que ha favorecido que se denomine al CCR como el "cáncer del internista". Este caso nos ha parecido interesante dado que nuestra paciente ha presentado metástasis en lugares poco habituales como tiroides o páncreas. Existe una serie de factores de mal pronóstico en relación con características clínicas y analíticas en los pacientes que presentan CCR metastásico, que permiten estratificar a los pacientes en tres grupos de riesgo en función de la supervivencia global de forma independiente al tratamiento recibido. Los criterios MSKCC se han considerado el gold standard en las últimas décadas, aunque se ha realizado una revisión y actualización por el consorcio IMDC que comprende los siguientes factores: Karnofsky < 80, tiempo transcurrido entre diagnóstico e inicio de tratamiento < 1 año, niveles de hemoglobina < valores normales, niveles calcio sérico > valores normales, niveles neutrófilos > valores normales y niveles de plaquetas > valores normales. De esta forma, los pacientes que no presentan ningún factor de riesgo se incluyen dentro del grupo de buen pronóstico, como es el caso de nuestra paciente; aquellos pacientes que presentan 1-2 factores de mal pronóstico se incluyen en el grupo de riesgo intermedio; y aquellos pacientes que presentan 3 o más factores de mal pronóstico se incluyen dentro del grupo de alto riesgo relacionándose con medianas de supervivencia global en torno a los 7,5 meses a pesar de tratamiento en primera línea. El manejo de la enfermedad metastásica incluye el tratamiento local del tumor primario y de las metástasis en pacientes seleccionados, pero principalmente el tratamiento con terapias sistémicas que ha presentado un importante desarrollo en los últimos años. Tradicionalmente el cáncer renal se ha considerado un tumor muy inmunogénico, por lo que varias estrategias basadas en inmunoterapia se han utilizado para aumentar la inmunidad antitumoral. La administración de citoquinas clásicas como interleuquina 2 (IL-2) e interferonα (IFNα) tiene eficacia clínica demostrada desde la década de los 80, sin embargo, hoy en día su uso ha disminuido considerablemente debido a la eficacia de nuevos tratamientos diana que han demostrado mayor eficacia y mejor perfil de tolerancia. Con la aparición de los nuevos fármacos inhibidores tirosina quinasa multidiana, los inhibidores de la vía m-tor-pi3k-akt y la inmunoterapia moderna (anti PD-1 y anti PD-L1) hemos conseguido mejorar notablemente la supervivencia de los pacientes con cáncer renal de células claras, pasando de medianas de supervivencia global de 20 a 43,2 meses en el grupo de buen pronóstico de MSKCC y hasta 22,5 meses en el grupo de pronóstico intermedio. Por todo ello, es importante secuenciar de forma correcta todas las opciones terapéuticas de las que disponemos, para conseguir las mejores supervivencias y la mejor calidad de vida de nuestros pacientes. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 4

Actualmente, el debate reside en los criterios de selección de tratamiento en primera y segunda línea. Específicamente, la gran controversia se encuentra en la selección entre sunitinib y pazopanib en primera línea en pacientes de riesgo bajo o intermedio desde los resultados del estudio COMPARZ, que demuestran la no inferioridad de pazopanib frente a sunitinib respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP). Sin embargo, en nuestro caso esta situación no es un problema ya que la paciente inicia tratamiento para enfermedad metastásica antes de la aprobación de pazopanib en primera línea para CCR metastásico. Maleato de sunitinib es un inhibidor tirosina quinasa (ITK) multidiana oral que inhibe el receptor VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) y tiene un papel central en el tratamiento en primera línea del CCR metastásico desde que recibió su aprobación en 2006 al demostrar aumento de supervivencia libre de progresión y supervivencia global frente IFNα. La dosificación estándar aprobada es de 50 mg oral diariamente durante cuatro semanas con dos semanas de descanso (esquema 4/2). Debido a que el tratamiento con sunitinib, se puede mantener durante años, el adecuado manejo de las toxicidades es esencial para mantener una adecuada adherencia al tratamiento y una buena calidad de vida. Por esta razón, varios esquemas alternativos se han propuesto para personalizar la administración de sunitinib y alcanzar el mejor balance riesgo/beneficio para cada paciente. Existe una relación directa entre la concentración plasmática del fármaco y el tiempo a la progresión, aquellos pacientes que presentan mayor exposición al fármaco presentan mayor tiempo hasta la progresión y supervivencia global, pero también mayor riesgo de efectos adversos. Aunque la evidencia se basa en estudios retrospectivos y datos de algún estudio prospectivo fase II sin brazo control, el esquema 2/1 (dos semanas sunitinib 50 mg oral/día y una semana de descanso) parece que presenta eficacia similar con mejor perfil de toxicidad y adherencia al tratamiento, sugiriendo que este esquema podría convertirse en un futuro en el régimen estándar para el tratamiento de CCR metastásico. Sin embargo, en el caso de nuestra paciente se optó por continuar el mismo esquema con reducción de dosis presentando buena respuesta al tratamiento con mejor tolerancia. La metastasectomía y el tratamiento local de las metástasis con diferentes modalidades de radioterapia (RT) debe considerarse en pacientes seleccionados por un equipo multidisciplinar. Una revisión sistémica de 16 trabajos incluyendo 2.350 pacientes pone de manifiesto el beneficio en el aumento de supervivencia global en aquellos pacientes que han sido sometidos a metastasectomía completa. Algunas características como presentar un buen performance status, metástasis única u oligometástasis, enfermedad metacrónica con intervalo libre de enfermedad > 2 años, ausencia de progresión durante tratamiento sistémico, grado de Fuhrmann bajo o intermedio, así como la resección completa se han asociado con buenos resultados tras tratamiento local de metástasis. En el caso que exponemos, la paciente presenta características que se asocian con buena respuesta al tratamiento local de las metástasis como así se ha demostrado posteriormente. En la actualidad no se recomienda tratamiento sistémico tras metastasectomía, aunque estamos pendientes de los datos de supervivencia global tras tratamiento adyuvante con ITK en pacientes de alto riesgo. La pregunta que nos hacemos los oncólogos que tratamos pacientes con CCR metastásico en Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 5

respuesta completa tras ITK es hasta cuándo es necesario mantener el tratamiento y qué hacer tras la respuesta completa. No existe evidencia científica de peso que recomiende continuar el tratamiento hasta la progresión de enfermedad ni tampoco parar el mismo tras respuesta completa y volver a reiniciarlo a la progresión. Probablemente, a día de hoy, debemos individualizar cada caso, en función del paciente que tenemos delante, la historia natural de su enfermedad, la tolerancia al tratamiento y lo que afecta a su calidad de vida. En este caso, se ha preferido parar el tratamiento hasta progresión, por su larga evolución, sus múltiples recaídas, la buena respuesta que ha hecho en todas las ocasiones al tratamiento y porque durante sus largos periodos de tiempo sin tratamiento ha presentado una calidad de vida excelente que le ha permitido continuar con su vida normal. Por lo que consideramos que este caso es ilustrativo de la historia natural del carcinoma renal de células claras y de la importancia de la correcta secuenciación de los distintos tratamientos y la importancia de individualizar el tratamiento en cada caso. Bibliografía 1. Escudier B, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, C. Porta, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, M. Schmidinger, on behalf of the ESMO. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. [Internet] Prensa. Ann Oncol, 2016 2. Sun M, Larcher A, Karakiewicz PI. Optimal first-line and second-line treatments for metastatic renal cell carcinoma: current evidence.. [Internet] Prensa. Int J Nephrol Renovasc Dis, 2014 3. Motzer RJ, Escudier B, Gannon A, Figlin RA.. Sunitinib: Ten Years of Successful Clinical Use and Study in Advanced Renal Cell Carcinoma.. [Internet] Prensa. Oncologist., 2017 4. Guida FM, Santoni M, Conti A, Burattini L, Savini A, Zeppola T, Caricato M, Cascinu S, Tonini G, Santini D.. Alternative dosing schedules for sunitinib as a treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.. [Internet] Prensa. Crit Rev Oncol Hematol., 2014 5. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Natha P.. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. [Internet] Prensa. N Engl J Med, 2013 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 6

41 Figura 1: Figura 1. Metástasis pancreática secundaria a carcinoma renal. 137 Figura 2: Figura 2. Respuesta radiológica tras tres ciclos de tratamiento con sunitinib. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 7