PERSONALIZANDO LA DIANA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER. LA HISTORIA DEL ANGIOMIOLIPOMA EPITELIOIDE RENAL
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- María Luisa Reyes Rivero
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1 PERSONALIZANDO LA DIANA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER. LA HISTORIA DEL ANGIOMIOLIPOMA EPITELIOIDE RENAL AUTOR PRINCIPAL MARÍA CECILIA GUILLÉN SACOTO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. SALAMANCA COLABORADORES REBECA LOZANO MEJORADA, MARÍA JESÚS BALDEÓN CONDE, LEYDY M. PAREDES DURÁN SUPERVISIÓN ROCÍO GARCÍA DOMÍNGUEZ CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico Neoplasia renal, probable carcinoma de células renales. INTRODUCCIÓN El angiomiolipoma epitelioide renal (AML-ER) es una variante histológica poco frecuente de angiomiolipoma (AML), con potencial de recurrencia y metástasis y un curso clínico agresivo. Puede presentarse de manera esporádica o asociada a esclerosis tuberosa (ET) y en ambos casos se asocia a mutaciones en los genes TSC1 y TSC2. Todavía no existe una terapia estándar establecida, aunque recientemente se ha investigado la actividad de inhibidores de mammalian target of rapamycin (mtor) para tratar la enfermedad metastásica. Anamnesis Mujer de 30 años, sin antecedentes patológicos personales de interés. Sin hábitos tóxicos conocidos. Antecedentes patológicos familiares: abuelo materno con diagnóstico de adenocarcinoma gástrico a los 70 años. Acude a consulta en abril de 2014 por un cuadro clínico de 6 meses de evolución caracterizado por astenia, dolor abdominal y pérdida de peso de 6 kg. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1
2 Exploración física Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 1. Durante la exploración física no presentaba ningún hallazgo reseñable. Pruebas complementarias» Hemograma y bioquímica sanguínea incluyendo ionograma, función renal y hepática, que fueron normales.» Ecografía abdominal: puso en evidencia una masa renal derecha de contornos irregulares e hipervascularizada.» Tomografía computarizada (TC) toracoabdominopélvica: confirmó la presencia de una tumoración localizada en polo superior de riñón derecho de 5 x 6 x 7 cm, con densidad heterogénea, áreas de necrosis y adenopatías patológicas en hilio renal ipsilateral.» De manera programada, se realizó una nefrectomía radical derecha y linfadenectomía paraaórtica y retro-cava. Diagnóstico El resultado de anatomía patológica fue de angiomiolipoma epitelioide renal (AML-ER). Estadio III (pt2a pn1 cm0). Tratamiento Al tratarse de un tumor renal localizado con resección completa, se decidió seguimiento estrecho. Evolución Tras un intervalo libre de enfermedad (ILE) de 16 meses, en la TC de control se objetivó la aparición de metástasis ganglionares a nivel retroperitoneal. Se clasificó como grupo de riesgo bajo según la International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database. Consortium (IMDC). Se decidió iniciar tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica con sunitinib 50 mg/día en pauta 4/6 semanas. En el primer mes, fue necesario reducir la dosis a 37,5 mg/día y posteriormente, después de 4 meses, suspenderlo definitivamente por el desarrollo de: trombocitopenia grado I, neutropenia grado III, hipotiroidismo grado II, hipertensión grado III no controlada farmacológicamente y descenso asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 20 % del basal. Se obtuvo respuesta parcial (RP), pero debido a la toxicidad, se decidió cambiar el sunitinib por pazopanib 800 mg/día. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2
3 Después de 8 meses con enfermedad estable (EE) con pazopanib, en agosto de 2016 presentó progresión a nivel ganglionar retrocrural, retroperitoneal y en fosa supraclavicular izquierda con conglomerados adenopáticos de hasta 8 cm. Se decidió iniciar tratamiento con everolimus 10 mg/día de manera continua, con excelente tolerancia salvo el desarrollo de mucositis grado I durante el primer mes. Tres meses después, en la primera reevaluación, se objetivó respuesta completa (RC), que mantiene hasta la actualidad (junio de 2017), con una supervivencia libre de progresión (SLP) de 11 meses. Discusión El AML renal es una neoplasia mesenquimal poco común (3 % de las masas renales sólidas); perteneciente a la familia de tumores que muestran la diferenciación de células epitelioides perivasculares (PEComa). Los AML renales pueden ocurrir en el contexto de la ET o linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAMP), o también se presentan como hallazgos esporádicos entre los pacientes que no tienen ninguna de estas patologías(1). Existen dos subtipos de AML renales reconocidos: clásico y epitelioide. El primero tiene un comportamiento benigno, aunque producen síntomas por efecto de masa y crecimiento local, mientras que el segundo se caracteriza por su potencial de transformación maligna. El diagnóstico de AML clásico se puede realizar mediante pruebas de imagen (ultrasonido, TC, o resonancia magnética) al demostrar la presencia de tejido graso en el tumor. Sin embargo, los AML-ER frecuentemente no presentan esta característica y el principal diagnóstico diferencial lo constituyen los carcinomas de células renales (CCR), por lo que la confirmación histológica es indispensable; como es el caso de nuestra paciente en el que diagnóstico por imagen orientaba a un CCR(1). Entre los pacientes que presentan AML, es importante identificar a los que presenten ET de base. La ET es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se caracteriza por lesiones cutáneas hipopigmentadas y el desarrollo de una variedad de tumores "benignos" en múltiples órganos incluyendo cerebro, corazón piel, ojos, riñones, pulmón e hígado. Adicionalmente, la mayoría de los pacientes tienen epilepsia y más de la mitad asocian desórdenes neuropsiquiátricos secundarios a lesiones cerebrales(1). Los AML son la manifestación renal más frecuente de la ET pero existen algunas diferencias con respecto a los AML esporádicos. Estos últimos, generalmente se presentan en mujeres, a una edad más avanzada, son unilaterales, solitarios y finalmente, son menos propensos a causar hemorragia espontánea y otros síntomas, ya que son más pequeños y crecen a un ritmo más lento. Aunque suele ser evidente el diagnóstico clínico de ET en pacientes que tienen otras manifestaciones de la enfermedad y se estima que sólo el 10 % de los AML renales clínicamente diagnosticados se asocian con ET; se recomienda realizar una evaluación genética a los pacientes por una posible ET no diagnosticada o subclínica. En nuestra paciente, al no existir antecedentes familiares, no presentar ningún síntoma o signo de ET y tratarse de una tumoración única, no cumple con los criterios diagnósticos definitivos de ET. Además, en cuanto a las características histológicas, < 27 % de los Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3
4 AML-ER se relacionan con la ET(1,2). Por tanto, clínicamente es más probable que se tratase de un AML esporádico. Sin embargo, para realizar un diagnóstico definitivo y excluir la ET sería necesario el estudio genético. El tratamiento de los AML renales esporádicos y asociados a ET es similar, y la base es la resección quirúrgica. En los AML con ET se puede plantear un manejo conservador, reservando la cirugía (siempre que sea posible nefrectomía parcial) para los tumores de > 4 cm, sintomáticos o con sospecha de malignización. Sin embargo, en el AML-ER esporádico o no, se prefiere la nefrectomía radical y además es preciso un seguimiento estrecho y a largo plazo por su potencial de recurrencia y metástasis, como fue el caso de nuestra paciente. En los AML-ER irresecables o metastásicos no existe un tratamiento estándar establecido. Tanto en los casos esporádicos como en los asociados a ET existen mutaciones en los genes supresores tumorales TSC1 y TSC2. En los pacientes sin historia familiar de ET, la mayoría de las mutaciones se localizan en el gen TSC2(3). Estos genes codifican dos proteínas: hamartina y tuberina, que forman entre si un complejo que regula de manera negativa la vía mtor. Cuando estas proteínas se encuentran alteradas, la proliferación y crecimiento celular mediado por mtor se incrementa. Por lo tanto, existe un racional científico para el uso de inhibidores de mtor como everolimus en estos pacientes. Actualmente se dispone de los resultados del estudio aleatorizado fase 3, EXIST-II, en el que 118 pacientes con diagnóstico de AML y ET o LAMP esporádica recibieron everolimus 10 mg/día o placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del volumen de AML en el 42 % frente a 0 % con placebo (p < )(4). En nuestra paciente, el enfoque inicial fue tratarlo como un carcinoma renal de células no claras, obteniendo RP con sunitinib y EE con pazopanib. Aunque no disponemos todavía del estudio genético-molecular definitivo, considerando la variante histológica, a la progresión se decidió utilizar everolimus, obteniendo una RC precoz y mantenida durante casi un año. La RC y mantenida es un resultado inusual en este escenario en la práctica clínica habitual. El uso de everolimus en segundas líneas o posteriores de CCR se apoya en el estudio RECORD-1, en el que ningún paciente tratado tuvo RC y la mediana de SLP fue de 4,9 meses, muy inferior a la de nuestra paciente(5). En conclusión, este caso pone de manifiesto la importancia de personalizar el tratamiento del cáncer. Debemos prestar especial atención a las variantes histológicas poco frecuentes como el AML-ER, para los que no existen ensayos clínicos aleatorizados específicos ni un tratamiento estándar establecido. En estos casos, optimizar las terapias dirigidas basándose en las alteraciones moleculares subyacentes puede marcar la diferencia en el pronóstico y suponer un cambio en la historia natural de la enfermedad. Bibliografía 1. Seyam RM, Bissada NK, Kattan SA, et al.. Changing trends in presentation, diagnosis and management of renal angiomyolipoma: comparison of sporadic and tuberous sclerosis complex-associated f. [Internet] Urology. 72:1077, Aydin H, Magi-Galluzzi C, Lane BR, et al. Renal angiomyolipoma: clinicopathologic study of 194 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4
5 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association. [Internet] Am J Surg Pathol. 33:289, Kenerson H, Folpe A, Takayama T, Yeung R.. Activation of the mtor pathway in sporadic angiomyolipomas and other perivascular epithelioid cell neoplasms. [Internet] Hum. Pathol. 38: , Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, d. [Internet] Lancet. 381:817, Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grünwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Kay A, Ravaud A. RECORD?1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. [Internet] Cancer. 15;116(18): , 2010 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5
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