INMUNOONCOLOGÍA: QUÉ HAY DE NUEVO, VIEJO? IO Básica: La respuesta inmune en el cáncer, por qué? José Antonio López Martín HU 12 Octubre. Madrid
Sistema Inmune y Riesgo de Cáncer Virus en cáncer o 15% de los cánceres humanos o HPV, virus Epstein-Barr, hepatitis B, HTLV (virus leucemia T humana) o Inserción / activación de un oncogen transformación maligna Bacteria y cáncer Bacterias gastro-intestinales H Pylori Inmunodeficiencia o Riesgo aumentado de desarrollo de cánceres 1 Abeloff MD AJ, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone, 2008. 2 Damjanov I. Pathology for the Health Professions. 3rd ed. St. Louis: Elsevier Saunders, 2006. 3 Abbas AK LA. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005.
Antígenos asociados a Tumores (TAAs): Baja especificidad
Antígenos específicos de tumores (TSAs): Alta especificidad
Repertorio de neoantígenos en cánceres humanos Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013
Muerte tumoral inmunogénica
Procesamiento y presentación del antígeno
Activación linfocito T: Reconocimiento del antígeno (señal 1) Infected APC MHC with antigen Legend: APC: antigen-presenting cell MHC: major histocompatibility complex TCR: T cell receptor Pathogen T cell TCR MHC APC Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology 5th ed. 2005, Elsevier Saunders
El Receptor del linfocito T Alegre ML et al. Nature Reviews Immunology. 2004.
Activación de la célula T: Co-estimulación (Señal 2) CD28 B7 APC T cell Costimulatory Molecules TCR MHC Legend: APC: antigen-presenting cell MHC: major histocompatibility complex TCR: T cell receptor Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003
Resultados de la co-estimulación Proliferation T cell CD28 Costimulatory Molecules B7 APC Survival T cell Activation TCR MHC Cytokine production Legend: APC: antigen-presenting cell MHC: major histocompatibility complex TCR: T cell receptor Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and Male et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006
La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de tipo celular
El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva La naturaleza ha seleccionado mecanismos de chequeo múltiple antes de estimular la respuesta
La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases potencialmente modulables
Inmuno-edición del tumor
Mecanismos de escape a la inmunovigilancia Pérdida de expresión del antígeno que generó la respuesta inmune Alteraciones en el procesamiento o presentación del Antígeno Supresión de la respuesta inmune por sustancias producidas por el tumor o Moléculas inmunosupresoras como IL-10 or TGF-β pueden inducir una inmunosupresión local o Activación de células T reguladoras (Tregs) puede inhibir la activación y proliferación de la célula T y disminuir la expresión de IL- 2, contribuyendo a una disfunción inmune sistémica. Los antígenos tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica. o Pérdida de expresión de moléculas MHC clase I o Expresión de moléculas en la superficie del tumor, como el ligando de Fas, puede inducir muerte linfocitaria Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. Immunity 2004;21(2):137-48 - Finn OJ. N Engl J Med 2008; 358(25): 2704-2715; - Armstrong AC et al. BMJ 2001; 323: 1289-1293; - Fecci PE et al. Cancer Res 2006; 66(6): 3294-3302; - Waldmann TA. Nat Med 2003; 9(3): 269-7.
Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer Transferencia Celular pasiva Vacunas
CTLA-4 genera una señal negativa que reprime la activación linfocitaria T-cell activation T-cell activation T cell T cell TCR MHC CD28 B7 CTLA4 TCR MHC CD28 B7 CTLA4 CD28 APC APC Adapted from O Day S et al. ASCO 2010 plenary session (#4)
PD-1 es un sistema inducible que limita la respuesta inmune MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015
El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva La naturaleza ha seleccionado mecanismos para asegurar que la respuesta es apropiada en lugar, intensidad y duración
Señal 2: interacciones de co-estímulo positivo y negativo Chen L et al. Nature Reviews Immunology. 2013.
Immunological synapse Biggs MJP et al. Interface. 2011.
Melero Ascierto. Clin Cancer Res 2013
Control de la respuesta inmune y nuevas dianas farmacológicas. DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185 202
La superfamilia TNFR/L Es la famlia más grande de proteínas de co-estímulo: o Al menos 29 receptores y sus ligandos. Algunas parejas de receptor ligando especialmente notables desde el punto de vista de abordaje farmacológico o OX40 (CD134)/OX40L (CD252), o CD40/CD40L(CD154), o 4-1BB (CD137)/4-1BBL, o Light/HVEM, or o CD27/CD70. Cada pareja está especializada en aspectos concretos de la activación del linfocito T, célula NK o activación de la célula presentadora de antígeno
Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Regulación de la respuesta inmune del cáncer
Modulación farmacológica de la respuesta inmune del cáncer
Más de 100 años de inmunoterapia del cáncer
Agradecimientos Grupo Español de Terapias Inmuno-Biológicas del Cáncer Spanish Group for Cancer Immuno-Biotherapy Maite Carpio y familia