Inhibir la cinasa de ciclina, será como el bloqueo de HER2? J.M. López Vega Universidad de Cantabria
Inhibir la cinasa de ciclina, será como el bloqueo de HER2? Con la salvedad de que mi Centro NO tiene experiencia directa Creo que es una idea prematura Por el mecanismo de acción Mirando los subtipos moleculares Bloqueo permanente / uso secuencial Posibles combinaciones Cuestión de efectos secundarios Información en (neo)adyuvancia
1. Inespecificidad del mecanismo Tumores HER2+ en ciernes Tumores donde HER2 es diana : Pertuzumab Pulmón, ovario, próstata Barthélemy P, et al. Bull Cancer 2014 T-DM1 - Mama - Estómago Vejiga: Hayashi T, et al. J Urol 2015 Pulmón: Cretella D, et al. Mol Cancer 2014 Trastuzumab Recto: Sorscher SM. Cancer Invest 2011
1. Inespecificidad del mecanismo E2F Gen activo RB Pl3K/Akt RE/RP MAPK Ciclina D CDK4/6 CDK4 amplificada Sarcoma (18%) Gliomas(18%) M G2 G0 S G1 E2F P P RB P P Inactivo Cyc D amplificada Cabeza/cuello (43%) Esófago (34%) Mama (13%) p16 p16 Delección / Mutación / Metilación Rb* constitutivo SCLC (90%) NSCLC (30%) Glioma (14%) Glioma (70%) Mesotelioma (55%) Páncreas (50%)
2. Soslayo de los subtipos moleculares Trastorno molecular (%) Luminal A Luminal B HER2 Amplificación ciclina D1 29 58 38 Ganancia CDK4 14 25 24 Fan W, et al. Future Med Chem 2015 Nardone A, et al. Breast 2015
3. Qué sabemos del uso secuencial Supervivencia global CLEOPATRA 1ª línea Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013
3. Qué sabemos del uso secuencial 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 78.4% 85.2% EMILIA 2ª línea (pos-trastuzumab) Supervivencia global Diéras V, et al. Lancet Oncol 2017 51.8% 64.7% 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Tiempo (meses)
Proporción supervivientes Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2? 3. Qué sabemos del uso secuencial 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 TH3RESA en 3ª línea Análisis final de SG Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Tiempo (meses) 40
SLP, probabilidad (%) Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2? 3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial 100 90 80 70 60 50 40 30 PALOMA-2: Palbociclib potencia al letrozol en 1ª línea Finn RS, et al. N Engl J Med 2016 HR 0,58 (0,46 0,72) P < 0.001 Palbociclib + letrozol (n=444) Placebo + letrozol (n=222) 20 10 Mediana 14,5 meses(12.9 17.1) Mediana 24,8 meses (22.1 NE) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Meses desde la aleatorización
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial MONALEESA-2: Ribociclib también potencia al letrozol en 1ª línea Hortobagyi G, et al. N Engl J Med 2016
SLP (%) Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2? 3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial 100 80 PALOMA-3: Palbociclib potencia al fulvestrant en 2ª línea Turner NC, et al. SABCS 2016 HR 0,50 (0,40-0,62) P<0.0001 Palbociclib + fulvestrant (n=374) Placebo + fulvestrant (n=174) 60 40 20 0 0 Mediana 4,6 meses (3.5 5.6) Mediana 11,2 meses (9.5 12.9) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Meses
4. Escasez de combinaciones Ensayos comparativos ciclibs frente a placebo Pacientes RE+ / HER2 - PALOMA-2 (n = 666) MONALEESA-2 (n = 668) Población Socios Objetivo primario Sensibles IA Letrozol SLP PALOMA-3 (n = 521) Resistentes a IA Fulvestrant SLP
5. Efectos secundarios palbociclib, 1ª línea Verma S, et al. Oncologist 2016
5. Efectos secundarios ribociclib: frecuencia 20% en pacientes DE NOVO MONALEESA-2. O Shaughnessy J, et al. SABCS 2016
5. Efectos hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años) PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016
5. Efectos NO hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años) PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016
6. Falta de datos en (neo)adyuvancia Adyuvancia con trastuzumab Y con los ciclibs? Nada Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2015 Perez E, et al. J Clin Oncol 2014 Goldhirsch A, et al. Lancet 2013 Slamon D, et al. N Engl J Med 2011 HANNA: Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012 Neoadyuvancia con trastuzumab Untch M, et al. Lancet Oncol 2012 NOAH: Gianni L, et al. 2010 Neoadyuvancia con pertuzumab NeoSphere: Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012 TRYPHAENA: Schneeweiss A, et al. Ann Oncol 2013 Adyuvancia con pertuzumab Von Minckwitz, et al. N Engl J Med 2016
Inhibir la cinasa de ciclina, será como el bloqueo de HER2? HER2 Ciclibs Diana Cáncer de mama Mecanismo ubicuo Subtipos Lo determina y es predictor fuerte Se restringen a RE+HER2- (?) Impacto SG SLP Uso secuencial Sí: hasta 3-4 líneas? Combinaciones Taxanos, letrozol, vinorelbina, platinos, antraciclinas, capecitabina Es posible, pero aún NO está acreditado Letrozol Fulvestrant Toxicidad - Hum (Neo)adyuvancia +++? Competidor NO Everolimus
Disfruten de su fin de semana