Olaparib en cáncer de ovario. Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz

Olaparib en cáncer de ovario Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz

Olaparib en cáncer de ovario Agenda Introducción Olaparib en pacientes con mutación en BRCA Agente único en politratadas Mantenimiento tras respuesta a platino Olaparib en pacientes sin mutación en BRCA Futuro

Carcinoma seroso de alto grado Mutaciones en BRCA TGCA, Nature 2011

Mutaciones en BRCA Influencia en el pronóstico SG 5 años BRCA2 mut 61% BRCA1 mut 44% BRCA wildtype 25% Yang et al. JAMA 2011

Mutaciones en BRCA Predicción de respuesta a quimioterapia Las respuestas a platino se incrementan en pacientes con BRCA mutado Bevacizumab 15 mg/kg 6 Tan et al. J Clin Oncol 2008

Mecanismos de reparación del ADN Déficit de recombinación homóloga (HRD) e inhibidores de PARP BRCA mutation CELL DEATH

Deficiencia de la Recombinación Homóloga Sólo asociada a BRCA? Sporadic Ovarian Cancer Other BRCA1 germline BRCA2 germline BRCA1 somatic BRCA2 somatic Aprox el 50% de los ca serosos de alto grado tienen deficiencia en el sistema HR BRCA1 methylation MMR germline CCNE1 amplification Other HRD PTEN loss EMSY amplification Podrían ser potenciales candidatos a iparp Not HRD HRD TGCA, Nature 2011

Olaparib Primer estudio en cáncer de ovario Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011

Olaparib: Agente único en politratadas Fase II: Study 42 Cáncer de ovario 178 pacientes politratadas (media 4.3 líneas) Respuestas: 31.1% 40% libre de progresión a las 8 semanas Mediana de SLP: 7 meses Mediana de SG: 16.6 meses Kaye et al. J Clin Oncol 2012

Olaparib: Agente único en politratadas December, 2014

Olaparib: Agente único en politratadas Fase III: Ensayo Solo 3 Peritoneal, or fallopian tube cancer with TFIp > 6 months after 2 lines of platinum therapy Serous or endometrioid high-grade histology Measurable disease No prior PARP inhibitor Documented deleterious BRCA mutation Primary endpoint: PFS n=176 Olaparib 300 mg PO bid to progression Treatment Physician s choice: Secondary endpoints: OS, time to earliest progression by RECIST or CA-125 or death, PFS2, best ORR, health-related quality of life by TOI of the FACT-O, TDT, TFST, TSST, and safety and tolerability R 2:1 n=88

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase II: Study 19 Platinum sensitive relapse of high-grade serous ovarian cancer > 2 previous platinum regimens Last chemo was platinumbased, with maintained PR or CR prior enrolment Stable CA 125 R 1:1 n=265 Olaparib 400 mg PO bid to progression Placebo bid to progression Primary endpoint: PFS Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according to BRCA status

Probability of progression-free survival Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase II: Study 19 Supervivencia libre de progresión en el grupo global 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 4.8 mos Randomized treatment Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy Hazard ratio 0.35, (95% CI, 0.25 0.49); P<0.00001 8.4 mos 3 6 9 12 15 18 Time from randomization (months) Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001) Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63 1.39; P=0.75 (29.7 m vs 29.9 m) Ledermann J et al. N Engl J Med 2012

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase II: Study 19 Supervivencia libre de progresión en el subgrupo de BRCA mutado Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Aprobación EMA Lynparza is indicated as monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated (germline and/or somatic) high grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in response (complete response or partial response) to platinum-based chemotherapy. Posología cápsulas: 8 cada 12 horas December, 2014

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase III: Ensayo Solo 2 (población BRCA mutado) Diseño Patients BRCA1/2 mutation Platinum-sensitive relapsed ovarian cancer At least 2 prior lines of platinum therapy CR or PR to most recent platinum therapy Randomized 2:1 Olaparib 300 mg bid n=196 Placebo n=99 Primary endpoint Investigatorassessed PFS 2 comp de 150 mg 2 veces al día (4 comp) en lugar de 8 caps de 50 mg 2 veces al día (16 caps) Pujade-Lauraine et al. Lancet Oncol 2017

Progression-free survival (%) Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase III: Estudio Solo 2 (población BRCA mutado) No. at risk Supervivencia libre de progresión 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5.5 19.1 Months since randomization Olaparib Placebo Olaparib (n=196) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Placebo (n=99) Events (%) 107 (54.6) 80 (80.8) Median PFS, months 19.1 5.5 HR 0.30 95% CI 0.22 to 0.41 P<0.0001 Olaparib Placebo 196 99 182 70 156 37 134 22 118 18 104 17 89 14 82 12 32 7 29 6 3 0 2 0 0 0 Median follow-up was 22.1 months in the olaparib group and 22.2 months for placebo Pujade-Lauraine et al. Lancet Oncol 2017

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase III: Estudio Solo 2 (población BRCA mutado) Endpoints secundarios: beneficio a largo plazo Time to first subsequent therapy, or death (TFST) 7.1 27.9 HR 0.28 95% CI 0.21 to 0.38 P<0.0001 PFS2 18.4 Median not reached HR 0.50 95% CI 0.34 to 0.72 P=0.0002 Time to second subsequent therapy, or death (TSST) Not reached Median not reached 18.2 HR 0.37 95% CI 0.26 to 0.53 P<0.0001 Overall survival Data immature Olaparib Placebo 0 10 20 30 Median (months) Pujade-Lauraine et al. Lancet Oncol 2017

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase III: Estudio Solo 2 (población BRCA mutado) Toxicidad hematológica Event, n (%) Olaparib (n=195) Placebo (n=99) All grades Grade 3 All grades Grade 3 Anemia* 85 (43.6) 38 (19.5) 8 (8.1) 2 (2.0) Neutropenia* 38 (19.5) 10 (5.1) 6 (6.1) 4 (4.0) Thrombocytopenia* 27 (13.8) 2 (1.0) 3 (3.0) 1 (1.0) MDS/AML: 4 cases in olaparib group (2.1%), including one case of CMML 4 cases in placebo group (4.0%) Pujade-Lauraine et al. Lancet Oncol 2017

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase III: Estudio Solo 2 (población BRCA mutado) Toxicidad no-hematológica Olaparib Placebo Nausea 75.9 2.6 33.3 Fatigue/asthenia 65.6 4.1 2.0 39.4 Vomiting 37.4 2.6 1.0 19.2 Diarrhea 32.8 1.0 20.2 All grades (frequency 20%) Grade 3 (frequency 2.5%) Dysgeusia 26.7 7.1 Headache 25.1 0.5 13.1 Abdominal pain 24.1 2.6 3.0 31.3 Decreased appetite 22.1 11.1 Constipation 20.5 3.0 23.2 100 75 50 25 0 0 25 50 75 100 Adverse events (%) Other AEs of interest Elevated ALT: 10 patients in olaparib group (5.1%) vs 4 patients in placebo group (4.0%) Elevated AST: 4 patients in olaparib group (2.1%) vs 4 patients in placebo group (4.0%) Pujade-Lauraine et al. Lancet Oncol 2017

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase III: Estudio Solo 2 (población BRCA mutado) Calidad de vida

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase II: Study 19 Supervivencia libre de progresión Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Fase II: Study 19 Time to Second Subsequent Therapy (TSST) Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014

Inhib. PARP: Mantenimiento en recaída platino sensible Fases III con pacientes BRCA no mutado Supervivencia libre de progresión gbrca no mutado - HR - Aumento mediana Con HRD - HR - Aumento mediana Sin HRD - HR - Aumento mediana Niraparib 0.45 5-4 meses 0.38 5.6 meses 0.58 3.1 meses Rucaparib -- -- 0.44 4.3 meses 0.58 1.3 meses

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Study 19: Long-term responders Gourley et al. ASCO 2017

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Study 19: Long-term responders In patients receiving olaparib for > 6 years, at least 1/3 had BRCAwt tumors and some of them, HRD negative score Gourley et al. ASCO 2017

Olaparib: Mantenimiento en recaída platino sensible Opinión positiva del CHMP de la EMA Lynparza is indicated as monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum-sensitive relapsed highgrade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in response (complete or partial) to platinumbased chemotherapy. Se amplía indicación para pacientes sin mutación en BRCA Posología comprimidos: 2 cada 12 horas Februrary 2018

Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible Carcinoma ovario seroso o endometrioide de alto grado o con mutación en BRCA Recaída platino sensible Olaparib 400 mg bid Olaparib 200 mg bid + Cediranib 30 mg/d Hasta progresión

Mantenimiento tras recaída platino-s: cediranib +/- olaparib Ensayo ICON 9 Relapsed platinum sensitive ovarian, fallopian tube, primary peritoneal cancer Arm 1 Chemotherapy + cediranib daily x6 cycles Treatment phase Arm 2: Chemotherapy + cediranib (5:2) x6 cycles Cediranib + olaparib Maintenance phase Cediranib + placebo Cediranib: 20 mg OD (daily vs 5 days on/ 2 days off-5:2) Olaparib: 300 mg BD Stratified by 6-12 vs >12 month progression free interval; BRCA status; surgery vs no surgery at relapse prior to chemotherapy; prior bevacizumab

Mantenimiento tras la 1ª línea BRCA mutado Ensayo Solo 1 Seroso o endometrioide de alto grado RP o RC tras carboplatino y paclitaxel BRCA germinal mutado 2 años

Mantenimiento tras la 1ª línea: Beva +/- olaparib Ensayo PAOLA 1 Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter Olaparib tablets administered at 600 mg daily for up to 2 years. Stratification factors: First-line treatment outcome (complete resection after initial surgery and NED at screening, complete resection at interval debulking surgery and NED at screening, incomplete resection at initial or interval debulking surgery and in CR at screening, PR at screening) & gbrca status (yes, no, unknown)

Mantenimiento tras la 1ª línea: Pembro y/o olaparib Ensayo ENGOT OV 43

Mantenimiento tras la 1ª línea: Beva + Durva +/- Olaparib Ensayo DUO-O Newly diagnosed advanced high grade epithelial OvC stage III-IV Primary surgery or interval debulking surgery (IDS) All comers N = 927 1:1:1 Stratification: 1) No residual vs. residual or IDS 2) tbrcawt vs. tbrcamut 3) Region: US; EU, RoW Arm 1 (SOC) CTX 6 cycles q3wk Bevacizumab q3wk Arm 2 (Tx intensification) CTX 6 cycles Bevacizumab q3wk q3wk Durvalumab q3wk Arm 3 (Tx intensification with olaparib maintenance) CTX 6 cycles q3wk Bevacizumab q3wk Durvalumab q3wk Olaparib 300mg BD (24 months) 5 months 15 months 30 months Primary: PFS by Inv (BICR sensitivity) Formal Secondary (tested): OS Other secondary: PFS, ORR, HRQOL, TFST, TSST, TDT Maintenance for all pts without PD on CTX (CR, PR, SD) Olaparib till PD for pts with evidence of disease at 24 mo

Con los datos disponibles en la actualidad, a qué perfil de paciente con recaída de cáncer de ovario pautarías Olaparib si no hubiera restricción regulatoria? 1. Como agente único, en una paciente con mutación en BRCA que haya recibido 3 o más líneas de quimioterapia previas 2. Como mantenimiento, en una paciente con mutación en BRCA, tras respuesta parcial o completa a un régimen de platino 3. Como mantenimiento, en una paciente sin mutación en BRCA, tras respuesta parcial o completa a un régimen de platino 4. A todas las anteriores

Conclusiones La mutación de BRCA en pacientes con cáncer de ovario se asocia a un mejor pronóstico y mejor respuesta a platino e inhibidores de PARP Olaparib como mantenimiento de la recaída platino sensible prolonga la SLP de manera muy significativa en pacientes con BRCA mutado (ya aprobado), y en menor medida en pacientes sin BRCA mutado (con visto bueno CHMP) Olaparib en monoterapia consigue respuestas prolongadas en pacientes politratadas y BRCA mutado Estudios en marcha indicarán el posible posicionamiento de Olaparib como mantenimiento tras primera línea, con qué fármacos acompañantes y en qué población de pacientes

Gracias