The American Society of Hematology

Conclusiones de The American Society of Hematology X Edición Madrid, 25-26 de enero de 2013 LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA Dra. Salut Brunet Servei d Hematologia Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Objetivos Sesión educacional y HW Lecture: Que hemos aprendido? Leucemia promielocítica Es posible curar la LPA sin quimioterapia? Impacto de la mortalidad precoz Leucemia mieloide aguda Tratamiento dirigido Nuevas terapias/fármacos Quimioterapia Estudios clínicos

Educacional y conferencia HW: Treatment of AML: are we making progress? Dosis altas DNR: <60 a: Tasas RC superiores. Infusión continua mejores resultados >60 a: Tasas RC mas altas, pero SG solo superior 60-65 a Beneficio superior: Citogenética pronóstico intermedio NPM1 mutado o DNMT3A o translocación MLL: SG 44% vs 25%, 3a (Patel, Educacional) Anti CD33 ( el renacer?): 3 mg/m2 efectivo y seguro (MRC, ALFA) Riesgo favorable: LMA CBF mutación c-kit, RR inferior si GO en inducción Riesgo intermedio Muy efectivo en la LPA en recaída Análogos nucleósido PALG: Cladribina, mejores tasas RC y SG (Blood 2012) MRC AML15: no diferencias con FLAG/IDA MRC AML16: no diferencias con clofarabina (Burnett, Abstract#892) Pacientes edad>60 años: Pick a winner

ERM en diferentes grupos de riesgo Risk-Stratification Treatment Directed by Minimal Residual Disease Improves the Outcome of Acute Myeloid Leukemia with t(8;21) in First Complete Remission: Results of the AML05 Multicentre Trial LMA t(8;21); ERM post consolidación, n=137 Terapia según riesgo: alo-tph vs ADAC La estratificación del tratamiento según ERM mejora los resultados de LMA con t(8;21) en 1ª RC Zhu, abstract #139

ERM en diferentes grupos de riesgo Minimal Residual Disease Assessed by WT1 Expression and NPM1 Mutations Specific RQ-PCR Assays Identifies Patients with Distinct Outcomes in the ALFA 0701 Trial and Is Decreased by Treatment with Gemtuzumab Ozogamicin NPM1 mut (n=77), expresión WT1 (n=178), n=278, 50-70 años ERM post inducción y en cada consolidación Randomizados a +GO x 5 dosis en inducción y consolidación ERM post inducción NPM1+/WT1+ N=16 NPM1+/WT1- N=24 NPM1-/WT1+ N=13 RR a 18m 69% 40% 25% P=0,008 Valor predictivo de la ERM en mutaciones NPM1 y expresión WT1 en los pacientes tratados en este estudio randomizado En AM niveles de ERM en NPM1 y WT1 fueron factores independientes de RR El tratamiento con GO mejora significativamente la respuesta de la ERM Lambert, abstract #659

Tratamiento dirigido (sesión plenaria) ATRA and Arsenic Trioxide (ATO) Versus ATRA and Idarubicin (AIDA) for Newly Diagnosed, Non High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Results of the Phase III, Prospective, Randomized, Intergroup APL0406 Study by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG Fase III randomizado, 2007-2010 LPA de novo, riesgo bajo/intermedio, 18-70a Tratamiento ATO+ATRA (n=79) hasta RC; luego ATO, 4 semanas si, 4 no, x 4 ciclos y ATRA x 7 ciclos vs AIDA (n=80) Mediana seguimiento 34m (1-56) P=0,02 91,1% 98,7% Resultados ATRA+ATO (n=75) AIDA (n=79) P RC, (%) 75 (100)% 75 (95%) 0,12 Muerte en inducción 0 4 (AVC, s. diferenciación (n=2), neumonía) Resistencia 0 0 Sd diferenciación severo, % 7 6 Ns Post inducción Recaída Muerte en RC 2 1 5 3 85,6% 97,1% Alargamiento QTc, % 13 (suspensión en 2) 0 0,0005 ATO+ATRA es al menos no Tox. Hematológica, grado 3-4, % 45 inferior a AIDA 69 en LPA <0,0001 de riesgo bajo/intermedio Se asocia a menos toxicidad hematológica P=0,02 Emerge como nuevo estándar en la LPA de riesgo bajo/intermedio Lo-Coco, abstract #6

Tratamiento dirigido LPA Oral Realgar-Indigo Naturalis Formula Achieved Comparably High Rate of Remission and Survival to Intravenous Arsenic Trioxide As a Front-Line Treatment in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia: A Multi-Center Randomized Trial APL07 APL07 Fase III randomizado, 1ª línea LPA de novo, <50x10e9/l, 15-60 a, ATO oral (Realgar-Indigo naturalis formula, RIF) vs ATO iv +ATRA +QT Mediana seguimiento 32 m (1-56) Resultados RIF (n=114) ATO (n=117) P RC, (%) 113 (99,1)% 114 (97,4%) 0,62 Muerte en inducción 1 3 Resistencia, % 1 3 (2,6) 0,62 Niveles arsénico plasma, orina, superiores en ATO y a los 12 meses normales Arsénico oral (RIF) tiene similar eficacia y seguridad, comparado con ATO iv. La combinación RIF+ATRA y QT, alternativa al tratamiento de la LPA en 1ª línea Zhu-Hong Zhu, abstract #140

Tratamiento y pronóstico Early Deaths (ED) in Acute Promyelocytic Leukemia (APL) in France: A Retrospective Multicenter Study in 355 Patients (pts) Mortalidad precoz (hasta 30 d ingreso): 12-29% Estudio retrospectivo 2006-2011 65% incluidos LPA 2006; 34% no RC 89,8% (97% EC vs 77% no, p<0,0001) Muerte precoz n=35, 9,9% (3% EC vs 23% no, p<0,0001); 2,2% pre ATRA No dif entre ingreso e inicio ATRA y AMO e inicio ATRA La mayoría de pacientes Ingresan rápido Inicio precoz ATRA 30% no incluidos en protocolos, mortalidad precoz superior y tasa RC inferior La mortalidad precoz es inferior a la publicada Thomas, abstract #890

Tratamiento dirigido Mobilization and Elimination of FLT3-ITD+ Acute Myelogenous Leukemia (AML) Stem/Progenitor Cells by Plerixafor/G-CSF/Sorafenib : Results From a Phase I Trial in Relapsed/Refractory AML Patients FLT3/ITD mal pronóstico y se asocia con sobrexpresión de CXCR4 Sorafenib: inhibidor potente FLT3/ITD Plerixafor: inhibidor de CXCR4 Fase I, LMA FLT3/ITD refractarios/recaída, no candidatos a QT >18 años 15 pacientes G-CSF 10 mcg/ sc d1-13, Plerixafor 240 mcg/sc/d 1-13, Sorafenib 400-600-800 mg d1 (+12h)-28 Resultados: Respuesta 73% Respuesta global 11/15 (73%) Mutaciones D835 ninguna RC Respuesta inhibidores previos 2/11 G-CSF +Plerixafor incrementa la cifra de blastos circulantes comparado FLT3/ITD+835 TKD 6/6 RP, ninguna RC con plerixafor Moviliza preferentemente c. leucémicas Efectos secundarios: hiperleucocitosis, sd mano pie, HTA, dolores musculares Alteración de las interacciones estroma-leucemia que permitiría aumentar C. movilizadas: INCREMENTO BLASTOS 41 VECES, leucocitos 28 veces y la eficacia de tratamientos dirigidos granulocitos 77, Expresión CXRC4 incrementado Andreeff, abstract #142; abstract #360

Tratamiento dirigido Sorafenib Versus Placebo in Addition to Standard Therapy in Adult Patients <60 Years with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Results From the Randomized-Controlled Soraml Trial Sorafenib inhibidor multi cinasa Estudio randomizado doble ciego 1:1 Sorafenib n=132, placebo n=132 LMA de novo candidatos a tto, 18-60 años Sorafenib vs placebo +QT, en consolidación y mantenimiento 1 año Características clínicas similares (16% FLT3+) Resultados: mediana 18 meses Tasas RC similares SG a los 2 años 76% vs 66%, p=ns Toxicidad: hepática y hemorrágica superior en brazo sorafenib (p=0,016) 64% En pacientes jóvenes la adición de sorafenib a la QT es factible, pero se asocia a toxicidad hepática y a hemorragia Superior SLE Rölling, abstract #144 50%

Tratamiento dirigido Sirolimus Plus MEC Chemotherapy Has Significant Activity in High Risk AML Patients Especially Those Who Exhibit in Vivo Inhibition of the mtor Pathway Inhibidores de mtor aumentan la actividad citotóxica de c. leucémicas mtor se activa frecuentemente pero no uniformemente en LMA LMA refractarias o en recaída o LMA de novo de pronóstico adverso 2 ensayos consecutivos con farmacodinamia de ps6 por citometría Sirolimus oral 12 mg d1 y 4 mg d 2-9 + MEC 52 pac; toxicidad similar MEC; MRT 3 (6%); 24/52 (46%) respuesta, 17 (35%) RC, 2 RCp, RP; 20 (36%) alo-tph Mediana SG 243 d. Resultados Constitutivo ps6 basal No Constitutivo ps6 Sirolimus ORR, + MEC % tolerable y activo 52 frente LMA alto riesgo 40 y ofrece un puente al TPH Reducción >50% <50% Eficacia en blastos pac ps6 con + vías Sensibles de activación Resistentes y sensibilidad in vivo a la (mediana 72%) (mediana 43%) rapamicina Valida mtor ORR,% como diana terapéutica 67 en un 33 subgrupo de pacientes ORR,% 36 Kasner, abstract #143

Nuevas terapias/fármacos Resultados finales de eficacia y seguridad del tratamiento con Quizartinib (AC220) en LMA, FLT3/ITD o FLT3 negativa AC220: Inhibidor tirosin cinasa oral activo en FLT/ITD y FLT3 no mutado Estudio Fase II (n=333) Objetivo primario: tasa RC (RCc=RC+RPi+Rci); secundario: RC, duración de la respuesta, puente al TPH y SG Dosis: AC220: 90 mg/d (mujeres) y 135 mg/d (hombres) continuo en ciclos de 28 días Cohorte 1, n=134: Edad >60 a, recaída <1a o refractario 1ª línea FLT3/ITD+ n=92, FLT3/ITD-n=41 Cohorte RCc Alta tasa RC FLT3/ITD+ en recaída refractarios FLT3+ (54%) Pocos C1: > 60 pacientes a 54% a TPH 13% 1ª Recaída sobreviven 1 (50/92) >1año y 8% vivos C2: 18 al a último FU 44% Toxicidad 2ª recaída 2 reversible (44/99) y manejable Total 49% Emergencia de (94/191) mutaciones resistentes Mediana duración RCC 1 Cortes, abstract #48; 2 Levis, abstract #673; Smith, abstract#674 Cohorte 2, n=137: Edad >18 a, recaída o refractaria a 2ª línea, rescate o pos TPH FLT3/ITD+ n=99, FLT3/ITD- n=38 Supervivencia mediana 12,7 semanas 25,3 semanas Transición al TPH Alta tasa RC en recaída y refractarios FLT3+ (44%) Alto porcentaje a TPH (37%) 24% sobreviven >1año y 12 FLT3+ vivos al último FU Toxicidad reversible y manejable 11,3 semanas 23,1 semanas 34%

Nuevas terapias/fármacos Clofarabine, Idarubicin, and Cytarabine (CIA) As Frontline Therapy for Patients <= 60 Years with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML). Estudio fase II, LMA de novo, <60 años, abril 2010-feb 2012; n=59 Induccion; Clofarabina : 22,5 mg/m2, iv d1-5; IDR (I), 6 mg/m2 d 1-3 y Arac (A) 0,75 mg/m2 d1-5: A partir del pac 31, C, 20 mg/m2, I 10 mg/m2 y A, 1 gr/m2; Consolidación: Hasta 6 ciclos: C 22,5 mg/m2 x 3, I 6 mg/m2 x2, A 0,75 mg/m2 x 3, luego modificado C 15 mg/m2 x 3, I 8 mg/m2 x2, A 0,75 mg/m2 x 3 Resultados: RC 74%, CRp 5%; Global 79%; 24 (42%) alo TPH, Mediana SLE 13,5 m, OS y RR no alcanzada, MRT 2% Comparado con IA (histórico), SG, SLE significativamente superior <40 años SG y SLE superior CIA es activo frente a LMA de novo <40 años SG y SLE significativamente superior Nazha, Abstract #43

Quimioterapia Phase I/II Study of Volasertib (BI 6727), an Intravenous Polo-Like Kinase (Plk) Inhibitor, in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From the Randomized Phase II Part for Volasertib in Combination with Low-Dose Cytarabine (LDAC) Versus LDAC Monotherapy in Patients with Previously Untreated AML Ineligible for Intensive Treatment LMA de novo, fase 2 > 60 años no candidatos para QT intensiva Inhibidor cinasa polo-like Volasertib + LDAC (n=42) vs LDAC (n=45) 2,3 m (69d) 5,6 m (170d) HR=056 (95% IC: 0,34-0,93) p= 0,0237 n= 45 n= 42 Tasa de RC/RCi superiores SLE superior Efectos adversos más graves con tasas de MRT similares Maertens, Abstract #411

Quimioterapia Azacitidine-Containing Induction Regimens Followed by Azacitidine Maintenance Therapy in High Risk Acute Myeloid Leukemia: First Results of the Randomized Phase-II AMLSG 12-09 Study (ClinicalTrials.gov No. NCT01180322) Pacientes no candidatos a tratamiento adaptado a genotipo ICE vs IE+AZA (pre, post QT o intercurrente), 4 brazos, seguido de + AZA mantenimiento x 2 años 1er estadio (n=104); 2 brazos (AZA/IE y I-AZA-E), cerrados por tasas RC inferiores 2º estadio ICE (n=100) vs IE-AZA (n=100) 1er estadio: Tasas RC inferiores con IE con AZA pre o concurrente 2º estadio: AZA vs QT intensiva (IE-AZA) no superior a ICE No diferencias en SG con mediana seguimiento 10 meses No diferencias en efectos adversos Schlenk, Abstract #412

Estudios clínicos Factors Influencing Complete Remission (CR) Rate in Patients 60 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML): Report From the German AML Intergroup Study (n=957) Edad Mediana CSA Ind: Arac 100 mg/m2 IC d1-7 DNR 60 mg/m2 d3-5 2º ind si blastos >5% d15 Cons: arac 1 gr/m2 bid d,1,3,5 x 2 ArmA (OSHO) Ind. Arac 1 gr/m2 iv bid d 1,3,5 MTX 10 mg/m2 d 1-3 Cons: Arac 0,5 gr/m2 bid, d 1,3,4, MTX 10 mg/m2, d1-2 ArmB (AMLCG) TAD-HAM vs HAM-HAM+G- CSF (>5% blasts) Cons: TAD y mantenimiento 67 68 70 ns AMLt 37 43 28 <0.0001 Citogenética Favorable NPM1mut/ FLT3 wt - 15 7 0.01 36 29 16 0.04 RC 71 68 68 Ns Refrac 9 6 6 Ns 90 días (n=743) RC exitus leucemia 21% 16% RC a los 90 días Mejor: LMA de novo Citogenética favorable, edad <68 a, leucocitos <20x10 9 /l, LDH <530 U/L Multivariado: RC: LMA de novo, citogenética, Leucocitos Altas tasas de RC SG y SLE no diferencias 50 56 56 La tasa de RC es dependiente de características de la enfermedad 22% 21% 21% No diferencias en tasa de RC en función del tratamiento 16% p Niederwieser, Abstract #128

Estudios clínicos LMA secundaria: factores pronóstico y score a partir de datos de registros (Sueco y MDACC) LMAs (Hemop. previa o LMAt) N= 3372 (98%) de todas las LMA (28%) LMAs Hemop 19% > hombres LMAt 8,7% > mujeres 8% <40 años vs 36% 70-79 años QT: 45% H, 57% LMAt, 68% novo RC: 40% H, 57% LMAt, 72% novo Mediana SG m: 4 H y LMAt y 9 de novo < 65 a: 7 H, 9 LMAt y 38 de novo 3 grupos riesgo: (0-1), (2-4), (5-8) puntos 1 punto: tto tumor primario (no cirugía), >60 a, plaq <50, Hb <10, leuc >10, blastos 20% y cariotipo intermedio 2 puntos: cariotipo adverso LMAs menos frecuente en jóvenes Aumenta hasta un 36% >70 años Pronóstico desfavorable independiente del cariotipo o PS LMAs mal pronóstico Identificado Mediana 58,7 un m score Cariotipo adverso asociado a Mediana 13,9 m peor pronóstico Mediana 4,8 m Lehmann, Abstract #130 Tambaro, Abstract #131