Manejo actual del paciente con CPNM y EGFRmut

Manejo actual del paciente con CPNM y EGFRmut Jorge García González Oncología Médica y Grupo de Oncología Médica Traslacional Complejo Hospitalario Universitario e Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria

Oncología de precisión en NSCLC Click to edit Master subtitle style Jordan EJ, et al. Cancer Discov, 2017;7(6):596-609

Oncología de precisión en NSCLC Click to edit Master subtitle style Jordan EJ, et al. Cancer Discov, 2017;7(6):596-609 Barlesi, et al. Lancet 2016 387(10026): 1415 26

Oncología de precisión en NSCLC Jordan EJ, et al. Cancer Discov, 2017;7(6):596-609 Barlesi, et al. Lancet 2016 387(10026): 1415 26

Algoritmo terapéutico NSCLC avanzado Doroshow DB and Herbst RS. JAMA Oncol. 2018;4(4):569-570

Localización y frecuencia de las mutaciones en EGFR Kobayashi Y, et al. Cancer Science 2016

Eficacia de los ITK-EGFR en NSCLC EGFR mut Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012; Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011; Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2011; Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013; Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014.

Son similares los ITK-EGFR de primera y segunda generación? OS Del19 OS Leu858Arg Yang et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2):141-51.

Son similares los ITK-EGFR de primera y segunda generación?

Son similares los ITK-EGFR de primera y segunda generación? 61% 48% 51% *28% 40% *20% Paz-Ares L, et al. Ann Oncol. 2017; *Corral J, et al. ELCC 2017; #93PD

Mecanismos de resistencia a ITK de primera y segunda generación Yu, et al. Clin Cancer Res 2013

Patrones clínicos de progresión Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer 2104

Patrones clínicos de respuesta Clinical patterns might help to identify patients with better prognosis according to the pattern of progression and presence of symptoms, as well as the duration of response during treatment. Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer 2104; Arrieta et al. JTO 2017; P3.02b-125

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido Positiva Osimertinib 80 mg/día

AURA 3: Osimertinib revierte la resistencia mediada por la mutación T790M

Test de T790M, biopsia líquida o biopsia de tejido? 47 T790M+ in tumor, not plasma T790M+ in tumor: 62% RR, 10m PFS 111 T790M+ in tumor and plasma 18 T790M+ in plasma, not tumor T790M+ in plasma: 63% RR, 10m PFS 40 patients T790M- tumor and plasma Plasma from AURA trial sent for BEAMing Paired tumor and plasma available for 216 patients Oxnard et al, J Clin Oncol, 2016

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido Negativa Descartar otros mecanismos de resistencia Positiva Osimertinib 80 mg/día

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido Negativa Descartar otros mecanismos de resistencia Si Ensayo clínico Positiva Osimertinib 80 mg/día

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido Negativa Descartar otros mecanismos de resistencia Si Ensayo clínico Positiva No Progresión indolente y asintomática Continuar TKI Osimertinib 80 mg/día

Progresión indolente y asintomática, continuar TKI?

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido Negativa Descartar otros mecanismos de resistencia Si Ensayo clínico Positiva No Progresión indolente y asintomática Considerar continuar TKI Osimertinib 80 mg/día Progresión local Considerar tratamiento local y continuar TKI

Análisis retrospectivo. 25 pacientes progresan a un TKI: 15 traslocación ALK-EML 10 mutaciones EGFR Tratamiento local: 24 radioterapia 1 cirugía Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol. 2012;7(12):1807-14

Análisis retrospectivo de 81 pacientes con CPNM estadio IV, EGFR mutado, que tras oligoprogresión extra-snc a un EGFR-TKI reciben tratamiento radical local (cirugía o RDT o radiofrecuencia) Yu HA,et al. J Thorac Oncol. 2013 Mar;8:346-51

Algoritmo para manejar pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª /2ª generación en la primera línea Testar la mutación EGFR T790M en biopsia líquida y/o tejido Negativa Descartar otros mecanismos de resistencia Si Ensayo clínico Positiva No Progresión indolente y asintomática Continuar TKI Osimertinib 80 mg/día Progresión local Considerar tratamiento local y Continuar TKI Progresión sintomática Quimioterapia basada en platino

Estudio IMPRESS: Mantener Gefitinib asociado a quimioterapia tras progresión a Gefitinib Soria JC, et al. J Clin Oncol 2017

Estudio IMPRESS: Mantener Gefitinib asociado a quimioterapia tras progresión a Gefitinib Mok T, et al. J Clin Oncol 2017

Podemos mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer de pulmón y mutaciones en EGFR?

ARCHER 1050: Dacomitinib vs Gefitinib Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Dacomitinib prolonga la supervivencia libre de progresión Wu L, et al. Lancet Oncol 2017

Dacomitinib prolonga la supervivencia global Prespecified final OS analysis with at least 201 deaths; Data cut-off on February 17, 2017, whith 220 deaths observed Median duration of follow-up for OS was 31.3 months Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Dacomitinib prolonga la supervivencia global Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Análisis de supervivencia global según la mutación en EGFR Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Efectos adversos: Dacomitinib vs Gefitinib Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Bloqueo las vías de señalización de EGFR y VEGFR * Línea celular CPNM que alberga mutaciones de EGFR Naumov et al, Clin Cancer Res 2009

Bevacizumab más Erlotinib frente a Erlotinib: estudio JO29424 Stage IIIB/IV or recurrent NSCLC Non-squamous histology EGFR Mut+ exon 19 deletion / L858R* No prior treatment ECOG PS 0 1 (n=152) R 1:1 Bevacizumab15mg/kg i.v. q3w + erlotinib 150mg/day Stratified by: gender, stage, smoking status, EGFR Mut type Erlotinib 150mg/day PD PD JO29424 noninterventional follow-up study investigating OS Seto et al. Lancet Oncol, 2014

Bevacizumab más Erlotinib frente a Erlotinib: prolonga la SLP Seto et al. Lancet Oncol, 2014

Bevacizumab más Erlotinib frente a Erlotinib: SLP según el tipo de mutación en EGFR Seto et al. Lancet Oncol, 2014

Bevacizumab más Erlotinib frente a Erlotinib: prolonga la duración de la respuesta Seto et al. Lancet Oncol, 2014

Bevacizumab más Erlotinib frente a Erlotinib: Supervivencia global Yamamoto et al. ASCO Annual Meeting, 2018

Bevacizumab más Erlotinib: efectos adversos predecibles y manejables Seto et al. Lancet Oncol, 2014

FLAURA: Osimertinib vs ITK de primera generación Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

FLAURA: Osimertinib prolonga la supervivencia libre de progresión Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

Osimertinib mejora la SLP en todos los subgrupos Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

Tasa y duración de la respuesta Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

Supervivencia global (análisis interino) Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

Efectos adversos: Osimertinib vs Gefitinib / Erlotinib Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

Cuál es la mejor estrategia en la primera línea del CPCNP EGFRmut?

Secuencia de tratamiento en el CPCNP EGFR mutado SLPm: 4.4 meses EGFR-TKI 1ª/2ª generación SLPm: 8.5 14.7 meses QT Osimertinib SLPm: 10.1 meses QT SLPm: 4.4 meses Erlotinib + Bevacizumab Mecanismos de resistencia? SLPm: 13.8 16.0 meses Osimertinib SLPm: 18.9 meses Impacto en SG? Mecanismos de resistencia?

Mecanismos de resistencia adquiridos a Osimertinib BRAF V600E BRAF inhibitor unknown driver no treatment option Investigational compounds Small cell transformation (6,8,10) Her2 amplification (7) Met amplification (7,10) FGFR amplification (6,10) L781Q no treatment option BRAF (4) L781Q (5) Loss of T790M w/o other mutation (1,6,10) Gained C797S (1,9,10) Retained T790M (1) C797S/T790M cis (most frequent) 3 : no treatment option C797S/T790M trans 2 : combination of TKIs C797S/T790M wt: Retained sensitivity to 1 st and 2 nd -gen TKIs 11 Unknown driver Rechallenge with 3 rd gen TKI might be beneficial Unknown driver no treatment option 1.Thress KS, et al. Nat Med. 2015;21:560-56; 2.Niederst MJ, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:3924-3933; 3.Hidaka N et al., Lung Cancer, 2017 ; 4. Ho, C-C et al., JTO. 12 (3): 567-572, 2017; 5. Bersanelli M et al. J Thorac Oncol. 2016;11:e121-123; 6. Kim TM, et al. J Thorac Oncol. 2015;10:1736-1744; 7. Planchard D et al. Annals of Onc 2015;26:2073-2078; 8. Li L et al. Oncotarget. 2017; 9. Ou S-HI et al. Lung Cancer 2017: 228-231; 10.Piotrowska Z et al., ASCO 2017; 11. Ercan D. et al., Can Res 2015, 21:3913-3923

Estrategias potenciales para revertir la resistencia a Osimertinib Adapted form Niederst et al. CCR 2015. Preclinical data Courtesy N. Reguart

T790M before treatment may be detected by ultrasensitive methods both in solid or liquid biopsy: Probably this would be the population with more benefit to osimertinib from the first line.- Competition between sensitive and resistant strains. The fitness landscape of drug-resistant strains, as well as the timing of drug resistance mutations, can determine the outcome of therapy. Sometimes the two subclones have equal fitness in the absence of drug OR sometimes the resistant subclone pays a fitness cost and is less fit than the sensitive clone.- C: The drug resistance mutation occurs early, allowing the resistant clone to grow to a large size by the time therapy begins. As a result, the slight decrease in tumor size caused by therapy may go undetected, and the tumor may be deemed intrinsically resistant to therapy. D: The drug resistance mutation occurs late, and the resistant clone is small at the time of treatment. Substantial time may pass before the tumor regrows. The tumor is deemed to acquire resistance during therapy,.- E Drug resistance mutations occur multiple times before therapy, but cannot grow substantially due to the fitness cost. If a resistance mutation occurs near the time that treatment begins, elimination of drug-sensitive cells releases the resistant subclone from competition, allowing it to grow. Rosenbloom et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1867 (2017) 69 83

Es útil la inmunoterapia en el tratamiento del CPCNP EGFRmut?

Eficacia de la monoinmunoterapia en CPCNP y EGFRmut Fehrenbacher, et al. J Thorac Oncol 2018; Borghaei, et al. N Engl J Med 2015

ImPower 150: Atezolizumab asociado a Bevacizumab+Carbo+Paclitaxel a Patients with a sensitizing EGFR mutation or ALK translocation must have disease progression or intolerance of treatment with one or more approved targeted therapies. b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w. c Carboplatin: AUC 6 IV q3w. d Paclitaxel: 200 mg/m 2 IV q3w. e Bevacizumab: 15 mg/kg IV q3w. Socinski MA, et al. N Engl J Med 2018

ImPower 150: Atezolizumab asociado a Bevacizumab+Carbo+Paclitaxel The T-effector (Teff) gene signature is defined by expression of PD-L1, CXCL9 and IFNγ and is a surrogate of both PD-L1 IHC expression and pre-existing immunity (Kowanetz M, et al. WCLC 2017). Socinski MA, et al. N Engl J Med 2018

a Patients with a sensitizing EGFR mutation or ALK translocation must have disease progression or intolerance of treatment with one or more approved targeted therapies. b One patient had EGFR exon 19 deletion and also tested ALK positive per central lab. c Unstratified HR. Data cutoff: January 22, 2018 Socinski MA, et al. N Engl J Med 2018

Conclusiones

1. Osimertinib es el tratamiento estándar en pacientes que progresan a un EGFR-TKI de 1ª o 2ª generación y el tumor es positivo para la mutación T790M - A la progresión a un EGFR-TKI de 1ª o 2ª generación debemos testar la mutación T790M en sangre y/o en tejido 1. En primera línea, Osimertinib es mejor que los EGFR-TKI de primera generación en PFS y perfíl de seguridad - Pendiente el análisis de supervivencia global 3. En primera línea, Dacomitinib es mejor que Gefitinib en OS y PFS, pese a una mayor tasa de efectos adversos 4. La monoinmunoterapia en el CPNM EGFRmut parece menos eficaz que el tratamiento con Docetaxel